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『每日资讯』基因组专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1UnjFYex4awLRG2M4S5IkWA 提取码:dw1f 1.陆地棉和海岛棉基因组改进 From Nature Genetics,Reference ge...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1UnjFYex4awLRG2M4S5IkWA 

提取码:dw1f 


1.陆地棉和海岛棉基因组改进

 

From Nature GeneticsReference genome sequences of two cultivated allotetraploid cottons, Gossypium hirsutum and Gossypium barbadense.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0282-x

 

同源四倍体棉种(陆地棉和海岛棉)长期以来一直在全球范围内种植,它能产生出天然可再生纺织纤维。两种物种的基因组草图序列已经被公布了,但它们高度分散且不完整。张献龙课题组通过整合单分子实时测序,BioNano光学作图和Hi-C报告参考级基因组装配和注释G. hirsutum accession Texas Marker-1TM-1)和G. barbadense accession 379 。与先前组装的草图基因组相比,这些基因组序列在具有高重复含量的区域(例如着丝粒)的连续性和完整性方面显示出相当大的改善。比较基因组学分析确定了多倍体化后可能发生的广泛结构变异,14个染色体中的大型中心/中心倒位突出显示。另外,本研究还构建了一个渐渗系群体,以引入从海岛棉到陆地棉的有利染色体片段,使研究者能够鉴定出与优质纤维品质相关的13个数量性状基因座。这些资源将加速棉花的进化和功能基因组研究,并为未来的纤维改良育种计划提供信息。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Summary of genome assembly and annotation for cotton.

 

2.巨龟基因组揭示长寿相关基因

 

From Nature Ecology & EvolutioGiant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0733-x

 

巨龟是生存时间最长的脊椎动物之一,因此,它为研究长寿和与年龄有关的疾病等特性提供了一个很好的模型。 然而,关于巨龟的基因组学和分子进化信息很少。 本研究描述了Lonesome George的基因组的全局分析 - 这是Chelonoidis abingdonii的标志性最后成员 - Aldabra巨龟(Aldabrachelys gigantea)。 使用无监督和监督分析将这些基因组与相关物种的基因组进行比较,检测出影响DNA修复基因,炎症介质和与癌症发展相关的基因的谱系特异性变体。 本研究还暗示了与延长寿命相关的特定进化策略,并扩展了我们对衰老基因组决定因素的理解。 这些新的基因组序列也提供了重要的资源,用来帮助恢复巨龟的种群数量。[2]

 

图2.jpg

Figure 2 | Genomic basis of longevity and cancer in giant tortoises.

 

3.月亮水母基因组

 

From Nature Ecology & EvolutionThe genome of the jellyfish Aurelia and the evolution of animal complexity.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41559-018-0719-8

 

本研究完成了月亮水母Aurelia的基因组组装。分析表明,Aurelia中的基因获得和丢失与其形态上更简单的亲戚 - 蚁珊珊瑚和海葵中的发现相当。 RNA测序分析不支持分类限制(孤儿)基因在medusa阶段的发展中发挥超大作用的假设。相反,在动物和真核生物中广泛保守的基因在整个生命周期中起着相当的作用。 Aurelia的所有生命阶段都显著富集了基因的表达,这些基因被假设为在双翅目动物中发现的蛋白质网络中相互作用。总的来说,本研究结果表明,Aurelia生命周期复杂性的增加与基因数量的增加无关。这导致了两种可能的进化情景:要么是medusozoans进化出复杂的水母生命阶段(同时转变为新的生态位),主要是通过重新研究已经存在于刺胞动物的最后共同祖先中的遗传途径,或者最早的刺胞动物具有水母生命阶段,随后在珊烘类中丢失。虽然作者赞成早期的假设,但后者与越来越多的证据相一致,即许多最早的动物比先前假设的更复杂。[3]

 

图3.jpg

Figure 3 Cnidarian relationships, life cycles and sensory structures.

 

4.Annual综述:基因组组装新方法总结

 

From Annual Review of Animal BiosciencesHost and viral determinants of influenza A virus species specificity.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

 

经济实惠的高通量DNA测序在过去十年中加快了基因组组装的步伐。 然而,来自高通量,短读序列的基因组组装通常不像第一代基因组组装那样连续。 尽管早期基因组组装项目通常由克隆图或其他绘图数据辅助,但许多当前的组装项目放弃了这些scaffolding数据并且仅将基因组组装成更小的区段。 最近,已经发明了新技术,其允许以比传统方法更低的成本和更快的速度进行染色体组装。 本综述概述了染色体水平的组装问题和解决这个问题的传统方法。 然后,回顾了用于染色体水平组装的新技术和使用这些技术以低成本创建高度连续的基因组组装的近期基因组计划。[4]

 

图4.jpg

Figure 4  Commonly used assembly software.

 

参考文献

1.Wang, M., et al., Reference genome sequences of two cultivated allotetraploid cottons, Gossypium hirsutum and Gossypium barbadense. Nature Genetics, 2018.

2.Quesada, V., et al., Giant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease. Nature Ecology & Evolution, 2018.

3.Gold, D.A., et al., The genome of the jellyfish Aurelia and the evolution of animal complexity. Nature Ecology & Evolution, 2018.

4.Rice, E.S. and R.E. Green, New Approaches for Genome Assembly and Scaffolding. Annual Review of Animal Biosciences, 2019. 7(1): p. null.

 


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『每日资讯』膝关节骨性关节炎疗法;前列腺癌特异性标志物;巨噬细胞在非酒精性脂肪肝病中的作用;甲型
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1AfunoIEidbY5af40kdv7Gg 提取码:6vip 1.膝关节骨性关节炎疗法 From Nature Reviews Rheumatology,In...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1AfunoIEidbY5af40kdv7Gg 

提取码:6vip 


1.膝关节骨性关节炎疗法


 

From Nature Reviews RheumatologyIntra-articular treatment options for knee osteoarthritis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41584-018-0123-4

 

关节内药物递送相对于全身给药具有许多优点;然而,在过去的20年中,用于治疗膝关节骨性关节炎(OA)的关节内治疗选择仅限于镇痛药,糖皮质激素,透明质酸(HA)和少数未经证实的替代疗法。尽管HA和糖皮质激素可以为相当数量的患者提供临床上有意义的益处,但是新出现的证据表明这些治疗的明显有效性主要是由于其他因素,包括安慰剂效应。针对炎症过程的生物药物用于治疗类风湿性关节炎,但尚未很好地用于OA。缺乏高水平证据和方法学限制阻碍了我们对所谓的“干细胞”疗法的理解,尽管关节内细胞疗法(如富含血小板的血浆和骨髓抽吸浓缩物)的标签外给药是在推荐这些治疗之前,需要常见的高质量临床数据。许多有希望的关节内治疗目前正在美国进行临床开发,包括小分子和生物疗法,装置和基因疗法。尽管对OA进行新的非手术治疗的前景令人兴奋,但必须仔细权衡新治疗的成本和潜在风险。[1]

 

图1.jpg

Figure 1 Intra-articular treatments for osteoarthritis.

 

2.前列腺癌特异性标志物

 

From Nature Reviews UrologyProstate-specific markers to identify rare prostate cancer cells in liquid biopsies.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41585-018-0119-5

 

尽管早期检测和治疗进展有所改善,前列腺癌患者仍继续死于疾病。原发性确定性治疗后的微小残留病可导致复发和远处转移,并且越来越多的证据表明循环肿瘤细胞(CTC)和骨髓衍生的播散性肿瘤细胞(BM-DTC)可以为前列腺癌的传播提供临床相关的生物学见解。使用上皮标志物来准确检测CTCBM-DTC有相当困难相关,并且使用稀有细胞测定法检测这些细胞需要前列腺特异性标志物。已经鉴定了推定的前列腺特异性标志物,并且需要使用这些标志物从液体活组织检查染色罕见癌细胞的优化策略。理想的前列腺特异性标记物将在整个疾病进展中在每个CTCBM-DTC上表达(给予高灵敏度),并且不会在样品中的非前列腺癌细胞上表达(给出高特异性)。一些标记物可能不足以使前列腺特异性地用作前列腺癌细胞的个体标记物,而其他标记物可能是真正的前列腺特异性的并且将成为用于稀有细胞测定的理想标记物。未来研究的目标是使用敏感和特异性前列腺标记物来持续可靠地识别罕见的癌细胞。[2]

 

图2.jpg

Figure 2 Timing of tumour dissemination during prostate cancer progression.

 

3.巨噬细胞在非酒精性脂肪肝病中的作用

 

From Nature Reviews Gastroenterology & HepatologyThe role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41575-018-0082-x

 

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其炎症性和常发性亚型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正成为全球肝脏相关发病率和死亡率的主要原因,也是肝移植的主要指征。 NASH的病理生理学是多因素的,尚未完全理解;然而,先天免疫是肝脏驻留巨噬细胞(库普弗细胞)和募集巨噬细胞在疾病进展中起重要作用的主要因素。在本综述中,作者评估了巨噬细胞参与NASH脂肪变性,炎症和纤维化发展的证据。在该过程中,不仅肝巨噬细胞朝向促炎表型的极化是重要的,而且脂肪组织巨噬细胞,尤其是内脏区中的脂肪组织巨噬细胞也有助于疾病严重性和胰岛素抗性。由于肠道通透性增加,从受损或脂肪细胞凋亡的肝细胞释放的因子,以及肠道微生物群和确定的营养成分(包括某些游离脂肪酸,胆固醇及其代谢物)的改变,巨噬细胞活化由诸如内毒素和易位细菌的因子介导。为了反映巨噬细胞在NASH中的重要作用,作者还回顾了研究针对巨噬细胞募集肝脏的药物,巨噬细胞极化及其炎症效应作为NASH患者潜在治疗选择的研究。[3]


图3.jpg 

Figure 3 Macrophage polarization and phenotype in liver inflammation and fibrosis.


4.甲型流感病毒综述

 

From Nature Reviews MicrobiologyHost and viral determinants of influenza A virus species specificity.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

 

甲型流感病毒在物种之间交叉时引起大流行,并且抗原新型病毒获得在这些新宿主之间感染和传播的能力。大流行的时间目前无法预测,但取决于生态和病毒学因素。甲型流感病毒的宿主范围由病毒和宿主细胞因子之间的物种特异性相互作用决定。这些包括结合和进入细胞,在宿主细胞核内复制病毒RNA基因组,逃避宿主限制因子和先天免疫应答以及在个体之间传递的能力。在本综述中,研究了动物甲型流感病毒(特别是鸟类)必须克服的宿主障碍才能引发人类大流行,并描述在跨越物种屏障时病毒是如何突变以与人类宿主建立新的相互作用。这些知识用于为未来的大流行病进行风险评估,并确定可能被新型干预策略作为目标的病毒 - 宿主相互作用。[4]

 

图4.jpg

Figure 4  Ecology of influenza viruses.

 

参考文献

1.Jones, I.A., et al., Intra-articular treatment options for knee osteoarthritis. Nature Reviews Rheumatology, 2018.

2.van der Toom, E.E., et al., Prostate-specific markers to identify rare prostate cancer cells in liquid biopsies. Nature Reviews Urology, 2018.

3.Kazankov, K., et al., The role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2018.

4.Long, J.S., et al., Host and viral determinants of influenza A virus species specificity. Nature Reviews Microbiology, 2018.

 


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参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1MMQwG1w-IalS7rJ1cjlvgQ 提取码:wioz 1.人类最早在3-4万年前定居青藏高原 From Science,The earliest human occupa...

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1.人类最早在3-4万年前定居青藏高原

 

From ScienceThe earliest human occupation of the high-altitude Tibetan Plateau 40 thousand to 30 thousand years ago.

 

DOI: 10.1126/science.aat8824

 

3万年前,人类已经在亚洲没有被冰覆盖的任何地区居住,甚至可能已经定居在北冰洋海岸。亚洲最后一个被定居的地方之一是青藏高原,这是北半球最具挑战性和最恶劣的环境之一。平均海拔高度约为4000米,年平均温度接近水的冰点,只有海平面氧气浓度的一半,不难看出为什么会出现这样的挑战。许多研究人员坚持认为它只是在全新世(当前时代,大约12000年前开始)通过农业大麦和牦牛的驯化进行了殖民化。其他人认为它可能最初在大约15000年前的最后一个冰河时代结束时被殖民化,当时猎人觅食者在夏季开始在更高的高度捕猎,并逐渐学会如何适应这种恶劣的环境。来自现代藏人的一些遗传证据表明,高原可能在最后一次冰川最大值之前3万年前被殖民,但缺乏考古证据。在本期的Science,张等人报道说,青藏高原不仅最早占领的“世界屋脊”,而且是世界上人类居住在高海拔地区的最早记录。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 The location of the ND site and excavation unit.

 

2.果蝇交配行为中的“文化传统”

 

From ScienceCultural flies: Conformist social learning in fruitflies predicts long-lasting mate-choice traditions.

 

DOI: 10.1126/science.aat1590

 

文化遍及人类生活的方方面面,其成就为人种对地球的统治提供了令人信服的解释。被定义为由前几代人建立并由社会学习继承的传统矩阵,文化长期以来被认为是独特的人类。然而,近几十年来,以这种方式定义的文化的越来越多的证据已经积累了许多脊椎动物物种和不断扩大的行为多样性。例子包括大角羊的迁徙知识;座头鲸,大山雀和大黄蜂的觅食技术;和工具在猿中的使用。这些发现表明,虽然人类文化已经发展出前所未有的复杂性,但它是从与其他物种共享的更基本的形式演变而来的。在本期的ScienceDanchin等人提供证据证明可能会使许多人感到惊讶的物种应该添加到这个不断增长的动物“文化俱乐部”中:不起眼的果蝇。他们表明,雌性果蝇的交配偏好受其在其他雌性中观察到的现有偏好的强烈影响,产生的传统反复传递给其他人并在人群中传播。动物文化可能是一种比迄今为止所承认的更广泛的现象。[3, 4]

 

图2.jpg

Figure 2 Criterion 1 of social learning.

 

3.跳跃蜘蛛的“乳汁”供应行为学

 

From ScienceProlonged milk provisioning in a jumping spider.

 

DOI10.1126/science.aat3692

 

哺乳期是哺乳动物的属性,少数已知的非哺乳动物具有明显不同的形态。 本研究记录了跳跃蜘蛛中的“乳汁”供应,其在功能和行为上与哺乳动物的泌乳进行比较。 蜘蛛捕获从母亲的上腹沟中分泌的营养乳滴,直到亚成体阶段。 在早期阶段,乳汁对于后代的生存是必不可少的,并且是后期觅食的补充。 对于一些长寿的脊椎动物,母亲的照顾在后代成熟后继续存在。 此外,只有在母亲在场时才会获得女性偏见的成年性别比例。 这些研究结果表明,对于性成熟后代的哺乳动物奶供应和父母照顾也在无脊椎动物中进化,鼓励重新评估它们在动物界的发生,特别是在无脊椎动物中。[5]

 

 图3.jpg

Figure 3 Spider milk and its secretion site in T. magnus.

 

4.单细胞多组学测序分析人结直肠癌

 

From ScienceSingle-cell multiomics sequencing and analyses of human colorectal cancer.

 

DOI: 10.1126/science.aao3791

 

为了更好地设计癌症治疗方法,了解肿瘤的异质性,对帮助癌症转移是非常重要的。为了研究这个过程,汤富酬等课题组使用单细胞三联组学测序(scTrio-seq)技术检查来自10个个体患者的结肠直肠癌肿瘤和转移瘤中的突变,转录组和甲基化组。该分析提供了肿瘤进化的见解,将DNA甲基化与遗传谱系联系起来,并且显示DNA甲基化水平在谱系内是一致的,但在克隆中可以显着不同。

 

虽然基因组不稳定性,表观遗传异常和基因表达失调是结肠直肠癌的标志,但这些特征尚未在单细胞分辨率下同时进行分析。使用优化的单细胞多组学测序以及原发肿瘤和淋巴和远处转移的多区域采样,研究者开发了超出肿瘤内异质性的见解。全基因组DNA甲基化水平在单个遗传亚系内相对一致。在测序的DNA的所有10名患者中,癌细胞的全基因组DNA去甲基化模式是一致的。癌细胞的DNA去甲基化程度明显与正常组织的异染色质相关组蛋白修饰H3K9me3的密度和重复元素长散在的核元件1的密度相关。本工作证明了使用单细胞多组学重建遗传谱系和追踪其表观基因组和转录组学动态的可行性。[6]

 图4.jpg

Figure 4  Reconstruction of genetic lineages with scTrio-seq2.

 

参考文献

1.Zhang, J.-F. and R. Dennell, The last of Asia conquered by Homo sapiens. Science, 2018. 362(6418): p. 992-993.

2.Zhang, X.L., et al., The earliest human occupation of the high-altitude Tibetan Plateau 40 thousand to 30 thousand years ago. Science, 2018. 362(6418): p. 1049-1051.

3.Danchin, E., et al., Cultural flies: Conformist social learning in fruitflies predicts long-lasting mate-choice traditions. Science, 2018. 362(6418): p. 1025-1030.

4.Whiten, A., Culture and conformity shape fruitfly mating. Science, 2018. 362(6418): p. 998-999.

5.Chen, Z., et al., Prolonged milk provisioning in a jumping spider. Science, 2018. 362(6418): p. 1052-1055.

6.Bian, S., et al., Single-cell multiomics sequencing and analyses of human colorectal cancer. Science, 2018. 362(6418): p. 1060-1063.

 


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参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1wOuM5iwxrdIKRGc5NpOGHQ 提取码:o7rk 1.CDK12通过抑制内含子多腺苷酸化来调节DNA修复基因 From Nature,CDK12 ...

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提取码:o7rk 

1.CDK12通过抑制内含子多腺苷酸化来调节DNA修复基因

 

From NatureCDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0758-y

 

减弱同源重组(HR)介导的修复的突变促进肿瘤发生并使细胞对导致复制叉塌陷的化学治疗剂敏感,这种表型被称为“BRCAness”。 BRCAness肿瘤起因于22个基因的功能丧失突变。在这些基因中,除了一个(CDK12)之外的所有基因都直接在HR修复途径中起作用。 CDK12磷酸化RNA聚合酶II C-末端结构域七肽重复的丝氨酸,这是一种调节转录延伸,剪接和切割以及多腺苷酸化的修饰。全基因组表达研究表明,CDK12的缺失相对特异地消除了几种HR基因的表达,从而使HR修复变得困难。该观察结果表明,CDK12的突变状态可以预测针对BRCA的靶向治疗的敏感性,例如PARP1抑制剂,并且CDK12抑制剂可以诱导HR-感受态肿瘤对这些治疗的敏感。尽管临床兴趣日益增加,但CDK12调节HR基因的机制仍然未知。本文研究显示CDK12全面抑制小鼠胚胎干细胞中的内含多聚腺苷酸化事件,从而能够产生全长基因产物。许多HR基因比其他表达的基因具有更多的内含子多腺苷酸化位点,并且这些位点对CDK12的丧失特别敏感。这些位点的累积效应解释了HR基因表达对CDK12缺失的增强的敏感性,并且发现该机制在包含功能丧失的CDK12突变的人肿瘤中是保守的。这项工作阐明了CDK12的功能,并强调了其作为化学治疗靶标和肿瘤生物标志物的潜力。[1]

 

图1.jpg

Figure 1 CDK12 depletion causes attenuated DNA damage repair in mES cells.

 

2.FBXO38介导PD-1泛素化并调节T细胞的抗肿瘤免疫力

 

From NatureFBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0756-0

 

肿瘤微环境中功能失调的T细胞具有异常高的PD-1表达,抗PD-1或其配体(PD-L1)的抗体抑制剂已成为治疗各种类型癌症的常用药物。这些抑制剂的临床成功突出了研究PD-1受调控机制的必要性。本研究报告了PD-1降解的机制以及该机制在临床前模型中抗肿瘤免疫中的重要性。研究显示表面PD-1在活化的T细胞中经历内化,随后泛素化和蛋白酶体降解。 FBXO38PD-1E3连接酶,其介导Lys48-连接的多泛素化和随后的蛋白酶体降解。 T细胞中Fbxo38的条件性敲除不影响T细胞受体和CD28信号传导,但由于肿瘤浸润性T细胞中PD-1水平较高,导致小鼠肿瘤进展更快。抗PD-1治疗使FBXO38缺乏对小鼠肿瘤生长的影响正常化,这表明PD-1T细胞中FBXO38的主要靶标。在人肿瘤组织和小鼠癌症模型中,FBXO38Fbxo38的转录水平分别在肿瘤浸润性T细胞中下调。然而,IL-2疗法挽救了Fbxo38转录,因此下调了小鼠PD-1 + T细胞中的PD-1水平。这些数据表明FBXO38调节PD-1表达并突出显示阻断PD-1途径的替代方法。[2]

 

图2.jpg

Figure 2 Analysis of surface PD-1 dynamics.

 

3.整合素信号传导胰腺祖细胞的命运决定

 

From NatureMechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0762-2

 

胰腺起源于前肠的两个上皮外翻,其由多能上皮祖细胞组成,其组织成复杂的肾小管上皮网络。每个上皮分支的主干结构域由双能胰腺祖细胞(bi-PPs)组成,其产生导管和内分泌谱系,而尖端产生腺泡细胞。在这里,本研究确定了外在和内在的信号机制,协调这些谱系命运决定的转录事件。来自人类胚胎干细胞的胰腺双能胰腺祖细胞的单细胞分析显示,细胞限制是内分泌规范的先决条件,而扩散驱使祖细胞朝向导管命运。机制研究确定细胞外基质(ECM)与整合素α5的相互作用作为细胞外线索,细胞自主地通过F-肌动蛋白-YAP1-Notch机械信号转导轴控制双能胰腺祖细胞的命运。尽管ECM-整联蛋白α5信号传导促进向导管谱系的分化,但当该信号级联被破坏时刺激内分泌发生。该级联可以在药理学上或遗传上被破坏,以将源自人胚胎干细胞的双能胰腺祖细胞转化为产生激素的胰岛细胞。本研究结果确定了细胞 - 外在和内在的机械转导途径,它在发育中的胰腺的双能胰腺祖细胞的命运决定中充当了守门人。 [3]

 

 图3.jpg

Figure 3 Cell spreading determines cell specification and gene expression in pancreatic progenitors.

 

4.Stella通过阻止DNMT1介导的从头甲基化来保护卵母细胞甲基化组

 

From NatureStella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0751-5

 

哺乳动物卵母细胞的出生后生长伴随着DNA甲基化的逐渐增加,其主要由DNMT3A介导,DNMT3A是从头DNA甲基转移酶。与精子和大多数体细胞的基因组不同,卵母细胞基因组在转录惰性区域中被低甲基化。然而,如何确定卵母细胞甲基化组的这种独特特征,并且其对早期胚胎发育能力的贡献很大程度上仍然未知。本研究证明了Stella的重要性,Stella是女性生育所必需的因素,用于塑造小鼠卵母细胞甲基化组。缺乏Stella的卵母细胞在全基因组水平上获得过多的DNA甲基化,包括在无活性基因的启动子中。这种异常的高甲基化部分地由双细胞期胚胎遗传并损害合子基因组活化。从机制上讲,Stella的丢失导致DNA甲基化调节因子UHRF1的异位核积累,这导致维持DNA甲基转移酶DNMT1在细胞核中的错误定位。遗传分析证实了UHRF1DNMT1Stella缺陷卵母细胞中产生异常DNA甲基化组的主要作用。因此,Stella通过阻止由DNMT1UHRF1介导的异常DNA从头甲基化来保护独特的卵母细胞表观基因组。[4]

 

图4.jpg

Figure 4  Stella disrupts the nuclear localization of UHRF1 through nuclear export.

 

参考文献

 

1.Dubbury, S.J., P.L. Boutz, and P.A. Sharp, CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation. Nature, 2018.

2.Meng, X., et al., FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature, 2018.

3.Mamidi, A., et al., Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors. Nature, 2018.

4.Li, Y., et al., Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』基因组编辑婴儿事件引起国际社会的强烈抗议;尼安德特人与现代人之间的多次杂交
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1.基因组编辑婴儿事件引起国际社会的强烈抗议


From Nature,Genome-edited baby claim provokes international outcry. DOI: 10.1038/d41586-018-07545-0 一位中国科学家声称帮助制造了世界上第一个基因组编辑的婴儿 - 这个月出生的双胞胎女孩。 这一消息引起了世界各地科学家们的震惊和愤怒。 中国南方科技大学的一位基因组编辑研究员贺建奎表示,他为一名妇女提供了一个胚胎,这些胚胎经过编辑,禁用了HIV用来感染细胞的遗传途径。 在发布到YouTube的视频中 ,他说这些女孩是健康的,现在和父母在一起。他说,对婴儿DNA进行测序表明,编辑有效,只改变了目标基因。 你应该编辑孩子的基因吗? 该科学家的说法尚未通过独立的基因组测试得到验证,也未在同行评审期刊上发表。 但是,如果这是真的,那么双胞胎的出生将代表着使用基因组编辑的一个重大且有争议的飞跃。 到目前为止,这些工具在胚胎中的使用仅限于研究,通常用于研究使用该技术消除人类种系中引起疾病的突变。 但一些研究报告了脱靶效应,引发了重大的安全问题。 艾滋病毒的切入点 在中国临床试验登记处发布的文件显示,他使用流行的CRISPR-Cas9基因组编辑工具来禁用一种名为CCR5的基因,该基因编码一种允许HIV进入细胞的蛋白质。 基因组编辑科学家Fyodor Urnov要求审查描述在CCR5基因座编辑的人类胚胎和胎儿的DNA序列分析的文件,以获取麻省理工学院技术评论中的一篇文章。 “我审查的数据与编辑实际上已经发生的事实是一致的,”位于华盛顿州西雅图的Altius生物医学科学研究所的Urnov说。 但他补充说,判断儿童基因组是否已被编辑的唯一方法是独立测试他们的DNA。 Urnov对编辑胚胎基因组以防止HIV感染的决定提出异议。 他还使用基因组编辑工具来靶向CCR5基因,但他的研究是针对HIV患者,而不是胚胎。 他说,有一种“安全有效的方法”可以利用遗传学来保护人们免受艾滋病毒的侵害,而这些方法不涉及编辑胚胎的基因。 “目前,胚胎编辑还没有未满足的医学需求,”他说。 在南加州大学研究HIV的Paula Cannon也质疑他决定在胚胎中靶向CCR5基因。她说,一些艾滋病毒株甚至不使用这种蛋白质进入细胞,他们使用另一种称为CXCR4的蛋白质。 Cannon说,即使是天然CCR5阴性的人也不能完全抵抗HIV,因为它们可能被CXCR4株感染。 不要编辑人类种系 英国牛津大学Oxford Uehiro实践伦理中心主任Julian Savulescu说:“这项实验使健康的正常儿童面临基因编辑的风险,而没有真正的必要利益。” 伦敦大学学院的女性和生殖健康研究人员乔伊斯哈珀说,需要多年的研究才能证明干预胚胎的基因组并不会造成伤害。 在用于植入的胚胎中使用基因组编辑之前,也应该进行立法和公众讨论。 “今天关于人类胚胎基因组编辑抗艾滋病病毒的报告是不成熟的,危险的和不负责任的,”哈珀说。 大学“不知道” 南方科技大学在11月26日的一份声明中说,它没有意识到他的实验,这项工作没有在大学进行,而且他从2月开始休假。 声明说:“南方科技大学要求科学研究遵守国家法律法规,尊重和遵守国际学术道德和学术标准。” 该大学表示将成立一个独立委员会来调查此事。 超过100名中国生物医学研究人员在网上发表了一份措辞强硬的声明,谴责了他的说法。 声明说:“直接跳入人体实验只能被描述为疯狂。” 科学家呼吁中国当局调查此案,并对此程序实行严格的规定。 声明说:“这对国际声誉和中国科学的发展,特别是在生物医学研究领域的发展,是一个巨大的打击。” “对于那些正在追求研究和创新,同时严格遵守道德限制的大多数勤奋和尽职尽责的科学家来说,这是极不公平的。” Nature杂志已与贺联系,但尚未得到对他实验的担忧的回应。 制作基因编辑的婴儿违反了中国卫生和科学部在2003年发布的规定,但目前尚不清楚违反规定的人是否会受到处罚。 在YouTube视频中,他说这对双胞胎的父母接受了体外精 (IVF)。 当胚胎只是一个细胞时,他说他的研究小组插入了一种编辑蛋白,在胚胎植入母体之前就禁用了CCR5 。 不可避免的进步? 11月27日至29日将在香港举行一次关于基因组编辑的重要国际会议。 峰会的一个关键目标是就如何进行基因组编辑修改卵子,精子或胚胎(称为种系编辑)达成国际共识。 甚至在他的工作出现之前,该领域的许多人都认为,有人会使用基因组编辑工具来改变人类胚胎以便植入女性,并且一直在推动制定道德准则。 他支持仅在与疾病相关的病例中使用胚胎中的基因组编辑,并表示应禁止基因调整以增强智力或选择头发和眼睛颜色等特征。 “我知道我的工作会引起争议,但我相信家庭需要这种技术,我愿意接受批评,”他说。 日本札幌北海道大学的生物伦理学家石井哲也不认为在胚胎中应用基因组编辑来减少HIV感染是合理的。 他说,艾滋病毒感染妇女的婴儿可以通过剖腹产分娩,以避免在分娩过程中传染。 在双胞胎的情况下,父亲是艾滋病毒阳性,但母亲不是,他在YouTube视频中说。 但坎农说,招募艾滋病毒阳性父亲的家庭是没有意义的,因为没有真正的传染给孩子的风险。 “我真的很生气,”坎农说。 她希望,由于这一宣布,科学家和政策制定者将讨论如何规范这种做法。 在接受美联社采访时 ,贺说,这项工作的目的不是为了防止父母的传染,而是为受艾滋病影响的夫妇提供一个可能保护儿童免受类似命运的机会。 最近的调查显示,如果公众能够解决导致疾病的突变,公众就会支持胚胎中的基因组编辑。 2017年12月,位于伦敦的独立咨询委员会纳菲尔德生物伦理委员会发布了一项对319人的调查 。 如果允许不育夫妇生育孩子,或者如果它允许一对夫妇改变胚胎中引起疾病的突变,那么将近70%的人支持基因编辑。 上个月发布的一项针对4,196名中国公民的大型调查显示,如果目标是避免疾病,对修改基因的支持水平相似。 但受访者反对使用它来提高智商或运动能力,或改变肤色。 图1.jpgFigure 1 A Chinese scientist claims that twin girls have been born whose genomes were edited at the embryo stage.Credit: Pascal Goetgheluck/Science Photo Library.


2.尼安德特人与现代人之间的多次杂交


From Nature Ecology & Evolution,Multiple episodes of interbreeding between Neanderthal and modern humans. DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0735-8 在人类迁出非洲之后,尼安德特人和解剖学上的现代人在地理上重叠了3万多年。在此期间,尼安德特人与人类杂交。现在已经通过非非洲人携带尼安德特人基因组的部分证明了这一点。一个关键的观察结果是,与东欧人相比,东亚人的尼安德特人血统比例高出约12-20%。本研究探索可以解释这一观察的各种人口统计模型。这些包括区分单一混合事件和对任一种群的多种尼安德特人贡献,以及现代欧洲人减少尼安德特人血统的假设是由于最近与缺乏尼安德特人血统成分的幽灵种群的混合(“稀释”假设)。为了总结尼安德特人等位基因频率的不对称模式,研究者编制了欧洲和东亚尼安德特人片段的联合片段频谱,并将其与分析理论和在各种混合模型下模拟的数据进行了比较。使用最大似然和机器学习,他们发现单个混合物的简单模型不符合经验数据,而是支持多个基因流入欧洲和东亚人群的模型。这些发现表明人类与尼安德特人之间的长期,更复杂的相互作用比以前所认识的更为复杂。[1, 2]

图2.jpgFigure 2 Map of the encounters between different archaic hominins and ancient modern humans (AMH).


3.YETI:解释由大量公共数据指导的个体功能基因组学实验


From Nature Methods,Interpretation of an individual functional genomics experiment guided by massive public data. DOI:https://doi.org/10.1038/s41592-018-0218-5 解释组学实验的一个关键的未满足的挑战是在公共功能基因组学数据的背景下推断生物学意义。 本文开发了一个计算框架,即Evidence Tailored Integration(YETI; http://yeti.princeton.edu/),它可以从与单个组学实验相关的大型公共数据集中创建专门的功能交互图。 使用这种定制的整合,研究者可以预测并实验证实在季节性或大流行性人流感病毒感染后病毒复制出现意外的差异。[3]   图3.jpg

Figure 3 Overview of YETI.


4.FIT:用于小鼠到人类推断的机器学习模型


From Nature Methods,Found In Translation: a machine learning model for mouse-to-human inference. DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0214-9 跨物种差异构成了转化研究的障碍,最终阻碍了临床试验的成功,但物种差异的知识尚未系统地纳入动物模型的解释中。 本文介绍了Found In Translation(FIT; http://www.mouse2man.org),这是一种统计方法,利用公共基因表达数据推断新的小鼠实验的结果,以在等效的人类条件下表达变化。 研究者将FIT应用于来自28种不同人类疾病的小鼠模型的数据,并鉴定了实验条件,其中FIT预测优于小鼠结果的直接跨物种外推,使差异表达基因的重叠增加20-50%。 FIT预测了新的疾病相关基因,他们通过实验验证了其中的一个例子。 FIT突出显示可能会错过的信号并减少错误的线索,而无需实验成本。[4]

图4.jpgFigure 4  Disease versus control gene expression datasets are markedly dissimilar across species. 参考文献 1.Villanea, F.A. and J.G. Schraiber, Multiple episodes of interbreeding between Neanderthal and modern humans. Nature Ecology & Evolution, 2018. 2.Mafessoni, F., Encounters with archaic hominins. Nature Ecology & Evolution, 2018. 3.Lee, Y.-s., et al., Interpretation of an individual functional genomics experiment guided by massive public data. Nature Methods, 2018. 4.Normand, R., et al., Found In Translation: a machine learning model for mouse-to-human inference. Nature Methods, 2018.

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『每日资讯』玉米多组学揭示了蛋白质组重塑和脂质周转中自噬回收的作用;DNMT3A突变导致小脑侏儒
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1NyCA1Zyk_9w0dyqWrebhKw 提取码:xwuh 1.玉米多组学揭示了蛋白质组重塑和脂质周转中自噬回收的作用 From Nature Plants...

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1.玉米多组学揭示了蛋白质组重塑和脂质周转中自噬回收的作用


 

From Nature PlantsMaize multi-omics reveal roles for autophagic recycling in proteome remodelling and lipid turnover.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0299-2

 

通过自噬包封和向液泡递送的细胞质材料的周转对于回收细胞成分是必不可少的,尤其是在营养限制条件下。为了确定细胞/组织如何依赖自噬,研究者应用深入的多组学分析来研究在充氮和饥饿条件下生长的玉米(Zea mays)自噬突变体。叶片代谢组的广泛变化在缺失核心自噬组分ATG12的植物中是明显的,即使在没有胁迫的情况下,尤其影响脂质周转和次级代谢物的产物,其由转录组和/或蛋白质组的实质变化支撑。信使RNA和蛋白质丰度的交叉比较允许鉴定靶向选择性自噬清除的细胞器,蛋白质复合物和单个蛋白质,并揭示了由该分解代谢控制的几个过程。总之,本研究描述了一种简单的多组学策略来调查自噬基质,并表明自噬在营养应激之前和期间对真核蛋白质组和膜的雕刻具有显着影响。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Maize atg12 mutants are hypersensitive to nitrogen stress and have elevated protein content.

 

2.功能获得性DNMT3A突变导致小脑侏儒症和Polycomb调节区域的高甲基化

 

From Nature GeneticsGain-of-function DNMT3A mutations cause microcephalic dwarfism and hypermethylation of Polycomb-regulated regions.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0274-x

 

DNA甲基化和Polycomb是建立脊椎动物细胞特性和命运的关键因素。在这里,研究者报告了DNMT3A中的从头错义突变,其编码DNA甲基转移酶DNMT3A。这些突变导致小头畸形侏儒症,这是一种极端全局性生长失败的细胞紊乱。 PWWP结构域中的取代消除了与组蛋白修饰H3K36me2H3K36me3的结合,并改变了患者细胞中的DNA甲基化。多梳相关的DNA甲基化谷,包含发育基因的低甲基化结构域变为甲基化,伴随着H3K27me3H3K4me3二价标记的消耗。这种从头DNA甲基化在体外分化Dnmt3aW326R多能细胞期间发生,并且在Dnmt3aW326R / +矮化小鼠中也是明显的。因此,研究者提出DNMT3A PWWP结构域与H3K36me2H3K36me3的相互作用通常限制多梳标记区域的DNA甲基化。本研究结果暗示了DNA甲基化和Polycomb在关键发育调节因子之间的相互作用,这是哺乳动物体内大小的决定因素。[2]

 图2.jpg

Figure 2 De novo mutations in DNMT3A cause microcephalic dwarfism.

 

3.开放染色质区域之间因果互作的高分辨率遗传图谱

 

From Nature GeneticsHigh-resolution genetic mapping of putative causal interactions between regions of open chromatin.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0278-6

 

三维空间中调节元件的物理相互作用对疾病研究提出了挑战,因为非编码风险变体可能与它们调节的基因距离很远。捕获这些相互作用的实验方法,例如染色体构象捕获,通常不能指定调节元件之间的因果方向,这是精细定位研究的重要组成部分。本研究开发了一种贝叶斯分层方法,该方法使用两阶段最小二乘法并将其应用于来自100个个体的ATAC-seq(使用测序的转座酶可接近的染色质测定)数据集,以鉴定超过15,000个高可信度的因果相互作用。大多数(60%)相互作用发生在<20 kb,其中基于染色体构象捕获的方法表现不佳。对于一小部分基因座,他们确定了一种改变跨多个区域的可及性的单一变体,并使用CRISPR基因组编辑通过实验验证了与多种自身免疫疾病相关的BLK基因座。本研究强调了染色质状态的关联遗传学是识别调节元件之间相互作用的有力方法。[3]

  

 图3.jpg

Figure 3 | Overview of the PHM and summary statistics.

 

4.注意力缺陷/多动障碍的GWAS研究

 

From Nature GeneticsDiscovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-018-0083-7

 

注意力缺陷/多动障碍(ADHD)是一种高度遗传性的儿童行为障碍,影响5%的儿童和2.5%的成年人。常见的遗传变异实质上对ADHD易感性有贡献,但没有变体与ADHD强烈相关。本研究报告了20,183名被诊断患有ADHD的个体的全基因组关联荟萃分析和35,191名对照,这些对照在12个独立基因座中鉴定超过全基因组显著性的变体,发现了关于ADHD潜在生物学的重要新信息。在进化上受限的基因组区域和功能丧失的不耐受基因以及脑表达的调节标记周围丰富了关联。三项复制研究的分析:一组被诊断患有ADHD的个体,自我报告的ADHD样本和人群中ADHD症状的定量测量的荟萃分析,支持这些发现,同时强调研究特定的遗传重叠与教育程度的差异。与ADAS症状的定量人群测量的GWAS强烈一致支持ADHD的临床诊断是持续遗传性状的极端表达。[4]

 图4.jpg

Figure 4  Manhattan plot of the results from the GWAS meta-analysis of ADHD.

 

参考文献

1.McLoughlin, F., et al., Maize multi-omics reveal roles for autophagic recycling in proteome remodelling and lipid turnover. Nature Plants, 2018.

2.Heyn, P., et al., Gain-of-function DNMT3A mutations cause microcephalic dwarfism and hypermethylation of Polycomb-regulated regions. Nature Genetics, 2018.

3.Kumasaka, N., A.J. Knights, and D.J. Gaffney, High-resolution genetic mapping of putative causal interactions between regions of open chromatin. Nature Genetics, 2018.

4.Demontis, D., et al., Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nature Genetics, 2018.

 


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『每日资讯』核糖体的装配;非组蛋白乙酰化的功能和机制;新生儿戒断综合征;癌细胞之间的合作:将博弈
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1.核糖体的装配

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyRibosome assembly coming into focus.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0078-y

 

在过去的25年中,酵母中核糖体装配的遗传和生物化学分析已经确定了参与这种复杂途径的大多数因子,并且已经产生了驱动装配的机制的模型。最近,酵母核糖体装配中间体的许多低温电子显微镜结构的出版提供了核糖体前体颗粒的近原子分辨率快照。令人满意的是,这些结构数据支持遗传和生物化学模型,并为核糖体组装提供额外的机制洞察力。在本综述中,作者讨论了在核仁,细胞核和细胞质中组装酵母小核糖体亚基和大核糖体亚基的机制。特别强调的概念包括RNA压缩机制,分子开关和分子模拟的功能,装配检查点的不可逆性以及核糖体前颗粒的结构和功能校对的作用。[1]

 核糖体的装配.jpg

Figure 1 Pre-rRNA processing in yeast.

 

2.非组蛋白乙酰化的功能和机制

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyFunctions and mechanisms of non-histone protein acetylation.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0081-3

 

Nε-赖氨酸乙酰化在半个多世纪以前被发现作为组蛋白的翻译后修饰,并且已经在转录调节的背景下进行了广泛研究。在过去十年中,蛋白质组学分析显示非组蛋白经常被乙酰化并构成哺乳动物细胞中乙酰基的主要部分。实际上,非组蛋白乙酰化涉及与生理学和疾病相关的关键细胞过程,例如基因转录,DNA损伤修复,细胞分裂,信号转导,蛋白质折叠,自噬和代谢。乙酰化通过多种机制影响蛋白质功能,包括通过调节蛋白质稳定性,酶活性,亚细胞定位和与其他翻译后修饰的串扰以及通过控制蛋白质 - 蛋白质和蛋白质-DNA相互作用。在本综述中,作者讨论了目前对非组蛋白乙酰化的范围,功能多样性和机制的理解的最新进展。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Regulation of reversible lysine acetylation.

 

3.新生儿戒断综合征

 

From Nature Reviews Disease PrimersNeonatal abstinence syndrome.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41572-018-0045-0

 

新生儿戒断综合症是指产前暴露(通过胎盘转移)停止对各种物质的症状和体征。本入门综述重点介绍妊娠期阿片类药物使用引起的新生儿戒断症状 - 新生儿阿片类药物戒断综合征(NOWS)。随着全球阿片类药物使用率的惊人增加,NOWS的发病率也在增加。由于未知原因,NOWS可以表现出不同的严重程度或根本不表现,但可能与多种因素有关,包括母体(例如,吸烟和其他物质暴露)和新生儿(孕龄,性别和遗传)。 NOWS对婴儿的护理始于解决阿片类药物使用障碍的孕妇所遇到的问题。在这些妇女中,共同发生的精神疾病,经济困难,亲密伴侣暴力,传染病和获得护理的机会有限,可能导致孕产妇和新生儿结果不佳。虽然没有就最佳NOWS管理达成共识,但非药物干预(如母乳喂养和母乳喂养)已成为优先事项,因为它们可以改善症状,而无需进一步接触阿片类药物。未经治疗的NOWS可能与婴儿早期的发病率有关,并且胎儿阿片类药物暴露的长期后果才刚刚开始被理解。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Mechanisms and manifestations of NOWS.

 

4.癌细胞之间的合作:将博弈论应用于癌症

 

From Nature Reviews CancerCooperation among cancer cells: applying game theory to cancer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-018-0083-7

 

细胞合作通过分泌可影响癌细胞或肿瘤微环境中的基质细胞的可扩散因子来促进癌症的许多标志。 这种合作不能简单地解释为细胞对肿瘤有益的集体行动,因为非合作亚克隆可以不断地侵入和搭乘合作细胞产生的可扩散因子。 充分理解肿瘤细胞之间的合作需要来自进化博弈论的方法和概念,这种方法和概念已经成功地用于生物学的其他领域以理解类似的问题,但在癌症研究中未被充分利用。 博弈论可以提供对肿瘤细胞间合作稳定性的见解,以及破坏这种合作的潜在进化证据疗法的设计。[4]

 图4.jpg

Figure 4  Cooperative interactions within the tumour and with the stroma.

 

参考文献

1.Klinge, S. and J.L. Woolford, Ribosome assembly coming into focus. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

2.Narita, T., B.T. Weinert, and C. Choudhary, Functions and mechanisms of non-histone protein acetylation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

3.Coyle, M.G., et al., Neonatal abstinence syndrome. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 47.

4.Archetti, M. and K.J. Pienta, Cooperation among cancer cells: applying game theory to cancer. Nature Reviews Cancer, 2018.

 


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『每日资讯』Science专题
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1.N6,2'-O-二甲基腺苷(m6Am)发生和功能研究

 

From ScienceCap-specific terminal N6-methylation of RNA by an RNA polymerase IIassociated methyltransferase.

 

DOI: 10.1126/science.aav0080

 

N6-甲基腺苷(m6A)是mRNA的主要修饰,在RNA代谢和功能中起关键作用。 除内部m6A外,N6,2'-O-二甲基腺苷(m6Am)存在于脊椎动物的加帽mRNA的转录起始核苷酸中。 然而,它的生物发生和功能作用仍然难以捉摸。 使用反向遗传学方法,本研究鉴定了PCIF1,一种与RNA聚合酶IISer5-磷酸化C-末端结构域相互作用的因子,作为负责m6AmN6-甲基化的帽特异性腺苷甲基转移酶(CAPAM)。 CAPAM与底物复合物的晶体结构揭示了帽特异性m6A形成的分子基础。 转录组范围的分析显示m6AmN6-甲基化促进了加帽的mRNA的翻译。 因此,帽特异性m6A编写者从m6Am开始促进mRNA的翻译。[1]

 

图1.jpg

Figure 1 Comprehensive analysis of mRNA 5-terminal modification.

 

2.社交网络的可塑性降低了社会性昆虫的疾病传播

 

From ScienceSocial network plasticity decreases disease transmission in a eusocial insect.

 

DOI: 10.1126/science.aat4793

 

动物社交网络受到多种选择压力的影响,包括确保有效通信和功能同时限制疾病传播的需要。 社交动物可能通过在存在病原体的情况下改变其社交网络来进一步降低流行风险,但目前没有证据表明这种病原体引发的反应。 本研究使用自动跟踪,受控病原体暴露,透射量化和时间显式模拟的组合在蚂蚁Lasius niger中实验性地测试了该假设。 病原体暴露引起暴露的蚂蚁及其巢穴的行为变化,这有助于通过增强菌落接触网络的关键传播抑制特性来控制疾病。 这表明社交网络对病原体的可塑性是减轻社会群体疾病影响的有效策略。[2]

 

图2.jpg

Figure 2 Pathogeninduced changes in social networks.

 

3.C4草原的扩张可以解释巨型生物多样性的丧失

 

From SciencePlio-Pleistocene decline of African megaherbivores: No evidence for ancient hominin impacts.

 

DOI10.1126/science.aau2728

 

人们早就提出,前现代人类的影响推动了灭绝,并塑造了非洲异常多样化的大型哺乳动物群落的进化历史,但这一假设尚未得到严格的检验。 本研究分析了过去700万年来的东非草食动物群落 - 包括整个人类进化史 - 以检验这样一个假设,即携带工具,吃肉的人类的自上而下的影响导致了巨型动物的出现之前的消亡。研究者记录了大约460万年前开始的巨型动物的稳定,长期下降,远早于出现能够对大型哺乳动物群落进行自上而下控制的人类物种,以及人类与巨型动物猎物相互作用的证据。 C4草原的扩张可以解释巨型生物多样性的丧失。[3]

 

图3.jpg

Figure 3 Megaherbivore richness in modern and fossil communities.

 

4.体细胞突变体克隆在人类食管中的定殖研究

 

From ScienceSomatic mutant clones colonize the human esophagus with age.

 

DOI: 10.1126/science.aau3879

 

编辑:

随着人们年龄的增长,他们在健康细胞中积累了体细胞突变。正常情况下,阳光暴露的皮肤中大约25%的细胞具有癌症驱动突变。那些没有暴露在紫外线等强力诱变剂中的组织呢? Martincorena等对来自9个不同年龄的人类供体的正常食管上皮进行了靶向基因测序(参见ChanockPerspective)。食道突变率低于皮肤,但14个癌症相关基因中存在突变的克隆强烈阳性选择。到中年时,超过一半的食管上皮被突变体克隆定植。有趣的是,癌症驱动基因NOTCH1的突变在正常食管上皮中比在食道癌中更常见。

 

摘要:

正常组织中的细胞在整个生命过程中累积突变的程度尚不清楚。一些突变细胞扩展成可通过基因组测序检测的克隆。本研究将突变克隆定位于来自9个供体(年龄范围,2075岁)的正常食管上皮中。随着年龄的增长积累的体细胞突变主要由内在的突变过程引起。研究者发现在14个癌症基因中携带突变的克隆的强阳性选择,每平方厘米有数十到数百个克隆。在中年和老年供体中,具有癌症相关突变的克隆覆盖了大部分上皮细胞,NOTCH1TP53突变分别影响12%至80%和2%至37%的细胞。出乎意料的是,正常食管中NOTCH1突变的患病率是食管癌的几倍。这些发现对对癌症和衰老的理解有影响。[4]

 

图4.jpg

Figure 4 Phylogenetic and mutational patterns in normal esophagus.

 

参考文献

1.Akichika, S., et al., Cap-specific terminal <em>N</em><sup>6</sup>-methylation of RNA by an RNA polymerase II–associated methyltransferase. Science, 2018.

2.Stroeymeyt, N., et al., Social network plasticity decreases disease transmission in a eusocial insect. Science, 2018. 362(6417): p. 941-945.

3.Faith, J.T., et al., Plio-Pleistocene decline of African megaherbivores: No evidence for ancient hominin impacts. Science, 2018. 362(6417): p. 938-941.

4.Martincorena, I., et al., Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Science, 2018. 362(6417): p. 911-917.

 


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1.文昌鱼功能基因组学及基因调控进化From Nature,Amphioxus functional genomics and the origins of vertebrate gene regulation. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0734-6 脊椎动物极大地阐述了基本的脊索动物躯体,并进化出了两次全基因组复制的高度独特的基因组。本研究对地中海文昌鱼(Branchiostoma lanceolatum)的基因组进行测序,并在多个发育阶段和成人组织中表征DNA甲基化,染色质可及性,组蛋白修饰和转录组,以研究脊索动物基因组调节的进化。与脊椎动物的比较确定了差异甲基化增强子进化的中间阶段,以及文昌鱼和脊椎动物之间基因表达的高保守性及其顺式调节逻辑,其最早发生在胚胎早期胚胎期。研究者分析了全基因组重复后的调节进化,发现在脊椎动物中 - 超过80%的广泛表达的基因家族具有来自全基因组重复的多个旁系同源物,其成员限制了它们的祖先表达,并且经历了专门化而不是亚功能化。与直觉相反,限制其表达的旁系同源物增加了其监管环境的复杂性。这些数据为更好地理解脊椎动物关键创新的监管原则铺平了道路。[1]

图1.jpgFigure 1 Functional genome annotation of amphioxus.2.甘露糖损害肿瘤生长并增强化疗From Nature,Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0729-3 现在已经确定肿瘤经历细胞代谢的变化。由于这可以揭示肿瘤细胞的脆弱性,并且因为许多肿瘤表现出增强的葡萄糖摄取,科研人员一直对肿瘤细胞如何对不同形式的糖产生反应感兴趣。在这里,研究者报告单糖甘露糖在体外引起几种肿瘤类型的生长迟缓,并且响应于主要形式的化学疗法而增强细胞死亡。然后,他们显示这些效果也在口服甘露糖后在小鼠体内发生,而不显著影响动物的体重和健康。从机制上讲,甘露糖被与葡萄糖相同的转运蛋白吸收,但在细胞中作为甘露糖-6-磷酸累积,这损害了糖酵解,三羧酸循环,戊糖磷酸途径和聚糖合成中葡萄糖的进一步代谢。结果,甘露糖与常规化疗联合给药影响Bcl-2家族的抗凋亡蛋白水平,导致对细胞死亡的敏感性。最后,研究表明对甘露糖的敏感性取决于磷酸甘露糖异构酶(PMI)的水平。具有低水平PMI的细胞对甘露糖敏感,而具有高水平的细胞具有抗性,但可通过RNA干扰介导的酶消耗而变得敏感。此外,研究者使用组织微阵列显示不同患者和不同肿瘤类型之间PMI水平也有很大差异,表明PMI水平可用作指导甘露糖成功给药的生物标志物。研究者认为甘露糖的给药可以是治疗癌症的简单,安全和选择性疗法,并且可以适用于多种肿瘤类型。[2]

图2.jpgFigure 2 Mannose impairs tumour growth and induces tumour regression in combination with chemotherapy.3.Helios是外毛细胞成熟的关键转录调节因子From Nature,Helios is a key transcriptional regulator of outer hair cell maturation. DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-018-0728-4 负责听力的感觉细胞包括耳蜗内毛细胞(IHCs)和外毛细胞(OHCs),OHCs是声音灵敏度和调节所必需的。两种细胞类型都被认为是由共同的祖细胞引起的;然而,我们对控制IHC和OHCs命运的因素的理解仍然有限。在这里,研究者将Ikzf2(编码Helios)识别为小鼠中必需的转录因子,这是OHC功能成熟和听觉所必需的。 Helios在出生后小鼠OHCs中表达,并且在大提琴小鼠模型中,Ikzf2中的点突变导致早发性感觉神经性听力丧失。 Ikzf2cello / cello OHCs大大降低了prestin依赖的电动活动,这是OHC功能成熟的标志,并且显示出关键的OHC表达基因水平降低,例如Slc26a5(编码prestin)和Ocm。此外,研究显示Ikz中Ikzf2的异位表达:诱导OHC特异性基因的表达;降低经典IHC基因的表达;并且赋予IHC电流,证明Ikzf2可以部分地将IHC转录组转变为类似OHC的身份。[3] 图3.jpgFigure 3 RiboTag immunoprecipitation enriches for known OHC-expressed transcripts.4.阿尔兹海默症和正常神经元中的体细胞APP基因重组From Nature,Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6 人类大脑的多样性和复杂性被广泛认为是在恒定的基因组内编码的。体细胞基因重组,改变种系DNA序列,以增加分子多样性,从理论上可以改变这个代码,但据我们所知,大脑中没有记录。在这里,研究者描述了阿尔茨海默氏病相关基因APP的重组,其编码人类神经元中的淀粉样蛋白前体蛋白,以数千种变体'基因组cDNA'(gencDNAs)的形式出现。 gencDNAs缺乏内含子,范围从表达的脑特异性RNA剪接变体的全长cDNA拷贝到包含内外显子连接,插入,缺失和/或单核苷酸变异的无数较小形式。 DNA原位杂交鉴定了单个神经元内的gencDNA,其不同于野生型基因座并且不存在于非神经元细胞中。机制研究支持神经元“逆向插入”RNA以产生gencDNA;这个过程涉及转录,DNA断裂,逆转录酶活性和年龄。来自患有散发性阿尔茨海默病的个体的神经元显示出增加的gencDNA多样性,包括已知与健康神经元中不存在的家族性阿尔茨海默氏病相关的11种突变。神经元基因重组可以允许“记录”神经活动,以选择性地“回放”其表达绕过剪接的优选基因变体;这对细胞多样性,学习和记忆,可塑性以及人脑疾病都有影响。[4]

图4.jpgFigure 4  Identification of novel APP RNA variants from small populations of neurons. 参考文献 1.Marlétaz, F., et al., Amphioxus functional genomics and the origins of vertebrate gene regulation. Nature, 2018. 2.Gonzalez, P.S., et al., Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. Nature, 2018. 3.Chessum, L., et al., Helios is a key transcriptional regulator of outer hair cell maturation. Nature, 2018. 4.Lee, M.-H., et al., Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. Nature, 2018.

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『每日资讯』高通量测序分析染色质结构对顺式调节活性的影响;胎盘sFLT1的RNAi调节用于治疗先
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1vZDtkeNdsrtP_NQeJ6KgTw 提取码:7rz4 1.高通量测序分析染色质结构对顺式调节活性的影响 From Nature Biotechnolo...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1vZDtkeNdsrtP_NQeJ6KgTw 

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1.高通量测序分析染色质结构对顺式调节活性的影响

 

From Nature BiotechnologyA massively parallel reporter assay dissects the influence of chromatin structure on cis-regulatory activity.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4285

 

基因在基因组中的位置可以极大地影响其表达,因为染色质的区域差异调节局部作用的顺式调节序列(CRS)的活性。本文研究CRS和区域染色质如何在全基因组范围内协同作用。研究者提出了一种大规模平行的报告基因测定,可以测量数百种不同CRS的活性,每种CRS都集成在许多特定的基因组位置。虽然基因组位置强烈影响CRS活性,但CRS的相对强度保持在所有染色体位置。 CRS的内在活性也与它们在基于质粒的测定中的活性相关。研究者用定量模型解释其数据,其中表达水平由来自局部CRS和区域染色质环境的独立贡献设定,而不是通过这两个因子之间更复杂的序列或蛋白质特异性相互作用来设定。本研究提出的方法将帮助研究人员确定何时以模块化方式整合监管信息,以及何时监管序列以更复杂的方式相互作用。[1]

 图1.jpg

Figure 1 patchMPRA experimental design.

 

2.胎盘sFLT1RNAi调节用于治疗先兆子痫

 

From Nature BiotechnologyRNAi modulation of placental sFLT1 for the treatment of preeclampsia.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4297

 

先兆子痫是一种胎盘诱导的妊娠期高血压疾病,与母亲和胎儿的大量发病率和死亡率相关。早产儿先兆子痫的临床表现是由胎盘来源的过量循环可溶性血管内皮生长因子受体FLT1sFLT1sVEGFR1)引起的。在这里,研究者确定短干扰RNAsiRNAs),选择性沉默三个sFLT1 mRNA同种型主要负责胎盘过度表达sFLT1而不降低全长FLT1 mRNA的水平。在疏水性修饰的情况下完全化学稳定化使得胎盘中的有效siRNA积累(注射剂量的高达7%)和怀孕小鼠中的循环sFLT1减少(高达50%)。在狒狒先兆子痫模型中,单剂量的siRNA抑制sFLT1过度表达和先兆子痫的临床症状。本研究结果表明,在非人类灵长类动物中,非特异性siRNAs可以对基因表达进行基于RNAi的肝外调节,并为早产儿先兆子痫患者建立新的治疗范式。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Full chemical stabilization of cholesterol-conjugated hsiRNAs enables systemic delivery to placental labyrinth.

 

3.TCR指纹表征控制肽-MHC复合物识别的相互作用

 

From Nature BiotechnologyT cell receptor fingerprinting enables in-depth characterization of the interactions governing recognition of peptideMHC complexes.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/nbt.4303

 

T细胞受体(TCRs)的混杂性使得T细胞能够识别多种病原体,但却难以理解和控制T细胞识别。现有技术提供有关T细胞识别关键要求的有限信息以及TCR交叉识别结构相关元素的能力。本研究提出了一个“一锅”策略,用于确定控制肽 - 主要组织相容性复合物(pMHC)的TCR识别的相互作用。研究者测量了TCR对条形码肽-MHC变体文库的相对亲和力,并应用该知识来理解识别基序,这里称为TCR指纹。鉴定了16种不同TCRTCR指纹,并用于预测和验证来自人蛋白质组的交叉识别的肽。在识别相同表位的TCR之间鉴定的指纹不同,证明了该策略在理解T细胞相互作用和评估潜在交叉识别之前用于临床开发的TCR的价值。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Using DNA barcode-labeled MHC multimers to generate TCR fingerprints.

 

4.单个神经元的细胞类型特异性和投射特异性全脑重建

 

From Nature MethodsCell-type-specific and projection-specific brain-wide reconstruction of single neurons.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0184-y

 

本文开发了一种双腺相关病毒表达系统,可以对细胞类型和投射特异性的单个神经元进行强大而稀疏的标记。 研究者证明了其用于中脑多巴胺神经元和纹状体突出的皮质神经元的全脑重建的效用。 研究者进一步扩展了标记方法,用于清除厚脑切片的快速重建和同时双色标记。 该标记系统可以促进产生哺乳动物脑的中尺度单神经元投射组的过程。[4]

 图4.jpg

Figure 4 A dual-AAV sparse labeling system for tunable labeling of genetically defined neurons and whole-brain single-neuron reconstruction.

 

参考文献

1.Maricque, B.B., H.G. Chaudhari, and B.A. Cohen, A massively parallel reporter assay dissects the influence of chromatin structure on cis-regulatory activity. Nature Biotechnology, 2018.

2.Turanov, A.A., et al., RNAi modulation of placental sFLT1 for the treatment of preeclampsia. Nature Biotechnology, 2018.

3.Bentzen, A.K., et al., T cell receptor fingerprinting enables in-depth characterization of the interactions governing recognition of peptide–MHC complexes. Nature Biotechnology, 2018.

4.Lin, R., et al., Cell-type-specific and projection-specific brain-wide reconstruction of single neurons. Nature Methods, 2018.

 


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『每日资讯』基因组学专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1JWsDfYu64yy7QEyafmjVyQ 提取码:d4px 1.非洲人后裔泛基因组From Nature Genetics,Assembly of a pan-gen...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1JWsDfYu64yy7QEyafmjVyQ 

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1.非洲人后裔泛基因组


From Nature GeneticsAssembly of a pan-genome from deep sequencing of 910 humans of African descent.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0273-y

 

本研究使用了一个深度测序的910个个体的数据集,这些个体都是非洲人后裔,构建了一组DNA序列,但缺少参考人类基因组。 研究者将来自910个体的1.19万亿个reads片段与参考基因组(GRCh38)进行比对,收集所有未能比对的reads,并将这些reads组装成contig(重叠群)。 然后,将所有contig相互比较,以鉴定一组代表参考基因组缺失的非洲泛基因组区域的独特序列。 本分析揭示了非洲人后裔中125,715个不同contig中的296,485,284 bp,表明非洲泛基因组含有比目前人类参考基因组多约10%的DNA 虽然几乎所有这些序列的功能意义尚不清楚,但387个新的contig包含315个不同的蛋白质编码基因,其余的似乎是基因间区。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Overview of methods.

 

2.基因组揭示了猩猩物种之间适应性进化的显著差异

 

From Genome BiologyGenomes reveal marked differences in the adaptive evolution between orangutan species.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1562-6

 

整合群体统计学和适应性进化是了解大猩猩的进化历史和保护的关键。然而,对于我们最亲近的亲属的适应性进化知之甚少,特别是在环境差异的适应发生的程度和程度。在这里,研究者使用来自北苏门答腊(Pongo abelii)和婆罗洲(P. pygmaeus)的极度濒危猩猩的全基因组测序数据来研究每个物种对更新世期间环境差异的适应性反应。

 

考虑到每个物种在分裂~1 Ma之前明显不同的群体动态历史,研究者表明每个岛屿的持续环境差异对Pongo属的适应性进化产生了强烈的影响。在一系列正面选择测试中,他们发现了岛屿间和物种间差异的一致模式。在更具生产力的苏门答腊环境中,最值得注意的阳性选择信号涉及与大脑和神经元发育,学习和葡萄糖代谢相关的基因。然而,在婆罗洲,正选择包括参与脂质代谢的基因,以及心脏和肌肉活动。

 

研究者发现在每个物种的强阳性选择下,出现了显著不同的基因组。在苏门答腊猩猩中,选择模式与物种之间记录良好的认知和行为差异是一致的,例如更大和更复杂的文化库和更高的社会程度。然而,在婆罗洲的猩猩中,对波动的环境条件的选择性反应似乎已经产生了对通常较低和暂时更不可预测的食物供应的生理适应性。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Distribution and population structure of the genus Pongo.

 

3.丽鱼科物种重测序揭示其多次基因交流

 

From Nature Ecology & EvolutionWhole-genome sequences of Malawi cichlids reveal multiple radiations interconnected by gene flow.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41559-018-0717-x

 

马拉维湖的数百种慈鲷鱼类是最近最广泛的脊椎动物适应性辐射的产物。在这里,研究者通过对涵盖所有主要谱系的73种物种的134个个体进行测序来表征其基因组多样性。物种对之间的平均序列差异仅为0.1-0.25%。这些分歧值重叠物种内的多样性,82%的杂合性在物种之间共享。系统发育分析表明,多样化最初是通过连续分支来自通用的类Astototilapia-ancestor进行的。然而,没有一种物种树能够充分代表所有物种的关系,并且有多次基因流动的证据。由远缘相关的深水物种共享的视觉和氧运输基因选择的共同特征指向适应性渐渗和独立选择。这些发现增强了我们对快速物种多样化的基因组过程的理解,并为未来马拉维辐射的遗传分析提供了平台。[3]

 图3.jpg

Figure 3 The Lake Malawi haplochromine cichlid radiation.

 

4.GWAS研究结果的遗传风险评估

 

From Genome BiologyGenetic disease risks can be misestimated across global populations.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1561-7

 

准确评估健康差异需要对不同人群的遗传风险有无偏见的认知。不幸的是,大多数全基因组关联研究使用基因分型阵列和欧洲样本。在这里,研究者整合了来自全球种群的全基因组序列数据,来自数千个全基因组关联研究(GWAS)的结果,以及广泛的计算机模拟,以确定遗传疾病风险如何被错误估计。

 

与无效期望相反,研究者发现与其他大陆相比,非洲人群在已知疾病基因座上的风险等位基因频率显著不同。引人注目的是,非洲发现祖先的风险等位基因频率高出9.51%,非洲的风险等位基因频率低于5.40%。通过模拟具有不同研究群体的GWAS,研究者发现非非洲群体产生具有偏向等位基因频率的疾病关联,并且非洲群组产生相对无偏倚的疾病关联。他们还发现经验证据表明基因分型阵列和SNP确定偏差有助于风险等位基因频率的大陆差异。由于这些原因,非洲人后裔的多基因风险评分可能会被严重误估。重要的是,如果GWAS使用全基因组序列和数十万个病例和对照,则风险等位基因频率的大陆差异仅适度减少。最后,未校正和校正的遗传风险评分之间的比较揭示了考虑风险等位基因是祖先还是衍生的好处。

 

本研究结果表明,在推断一个人群的GWAS结果来预测另一个人群的疾病风险时,必须谨慎行事。[4]

 图4.jpg

Figure 4 GWAS in bottlenecked European populations catch different types of disease loci than GWAS in non-bottlenecked African populations.

 

参考文献

1.Sherman, R.M., et al., Assembly of a pan-genome from deep sequencing of 910 humans of African descent. Nature Genetics, 2018.

2.Mattle-Greminger, M.P., et al., Genomes reveal marked differences in the adaptive evolution between orangutan species. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 193.

3.Malinsky, M., et al., Whole-genome sequences of Malawi cichlids reveal multiple radiations interconnected by gene flow. Nature Ecology & Evolution, 2018.

4.Kim, M.S., et al., Genetic disease risks can be misestimated across global populations. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 179.

 


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『每日资讯』疾病认知:支气管扩张症;真菌的高通量测序与鉴定;piRNAs的重要功能综述;单细胞实
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1if2C4I1x44eR933Btf2KOw 提取码:qow4 1.疾病认知:支气管扩张症 From Nature Reviews Disease Primer...

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1.疾病认知:支气管扩张症

 

From Nature Reviews Disease PrimersBronchiectasis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0042-3

 

支气管扩张症是指支气管的异常扩张。气道扩张可导致粘液清除失败并增加感染风险。支气管扩张的病理生理机制包括持续的细菌感染,失调的免疫反应,粘膜纤毛清除受损和气道阻塞。这些机制可以相互作用并自我延续,随着时间推移导致肺功能受损。患者通常出现有效咳嗽和复发性胸部感染,支气管扩张的诊断基于临床症状和放射学检查结果。支气管扩张可能是几种不同潜在疾病的结果,确定病因对于指导管理至关重要。治疗旨在减少恶化的频率,改善生活质量和预防疾病进展。尽管监管机构尚未批准支气管扩张治疗,但有证据证明某些患者的气道清除技术,抗生素和粘液溶解剂(如吸入等渗或高渗盐水)的有效性。支气管扩张症是一种致残疾病,患病率增加,可影响任何年龄的个体。一项重大挑战是应用新兴的表型分型和内分型技术来确定最能从特定治疗中获益的患者群体,目标是更好地针对现有和新兴治疗方法并取得更好的结果。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Morphology of healthy and dilatated bronchi.

 

2.真菌的高通量测序与鉴定

 

From Nature Reviews MicrobiologyMycobiome diversity: high-throughput sequencing and identification of fungi.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0116-y

 

真菌是陆地和水生环境中的主要生态参与者,它们通过循环有机物质引导营养物质。真菌群落的高通量测序(HTS)研究正在重新绘制真菌王国的地图,暗示其巨大的 - 并且在很大程度上未知 - 的分类和功能多样性。然而,HTS方法存在一系列陷阱和潜在的偏见,警告不要对HTS技术和结果进行粗心的应用和解释。在本综述中,作者提供了HTS研究方面的概述和实用建议,从采样和实验室实践到数据处理和分析。作者还讨论了该领域即将出现的趋势和技术,并总结了针对真菌群落和HTS研究的最新和值得注意的结果。本综述强调了真菌群落研究中对可重复性和公共数据可用性的需求。如果克服了相关的挑战和概念障碍,HTS在真菌学和其他地方提供了巨大的可能性。[2]

 图2.jpg

Figure 2 The main steps in a fungal metabarcoding project.

 

3.piRNAs的重要功能综述

 

From Nature Reviews GeneticsPIWI-interacting RNAs: small RNAs with big functions.

 

DOI10.1126/science.aat6907

 

在动物中,长度为21-35个核苷酸的PIWI相互作用RNApiRNA)沉默转座因子,调节基因表达并对抗病毒感染。 piRNA指导PIWI蛋白切割靶RNA,促进异染色质组装并甲基化DNA piRNA途径的结构允许它为快速进化的病毒和转座子提供适应性的,基于序列的免疫,并调节保守的宿主基因。 piRNA使大多数动物的种系中的转座子沉默,而体细胞piRNA功能在进化过程中丢失,获得并再次丢失。 此外,大多数piRNA途径蛋白是非常保守的,但是不同的动物采用显著不同的策略来产生piRNA前体转录物。 本综述讨论了一个常见的piRNA途径如何让动物识别不同的目标,从自私的遗传元素到配子发生必需的基因。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Genomic sources of piRNAs.

 

4.单细胞实验设计指南

 

From Nature ProtocolsTutorial: guidelines for the experimental design of single-cell RNA sequencing studies.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41596-018-0073-y

 

单细胞RNA测序处于高分辨率的、复杂样品的表型分析实验的最前沿。虽然这种方法需要专门的设备和专业知识,但现在它已广泛应用于研究。然而,创建广泛适用的实验设计具有挑战性,因为每个实验都要求用户做出关于样品制备,RNA测序和数据分析的明智决策。为了促进这一决策过程,在本教程中,作者总结了当前的方法和分析选项,并讨论了它们对一系列研究方案的适用性。具体而言,作者提供有关分离单个细胞的最佳实践的信息,并提供不同细胞分辨率和规模下当前单细胞捕获方法的概述。制备RNA测序文库的方法在不同应用中有很大差异,作者讨论了对知情选择过程很重要的特征。错误或有偏见的分析可能导致误解或模糊生物重要信息。作者提供主要数据处理步骤和有意义数据解释选项的指南。这些指南将作为参考,支持用户构建单细胞实验框架 - 从样品制备到数据解释 - 根据基础研究背景量身定制。[4]

 图4.jpg

Figure 4 The single-cell RNA sequencing process.

 

参考文献

1.Chalmers, J.D., et al., Bronchiectasis. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 45.

2.Nilsson, R.H., et al., Mycobiome diversity: high-throughput sequencing and identification of fungi. Nature Reviews Microbiology, 2018.

3.Ozata, D.M., et al., PIWI-interacting RNAs: small RNAs with big functions. Nature Reviews Genetics, 2018.

4.Lafzi, A., et al., Tutorial: guidelines for the experimental design of single-cell RNA sequencing studies. Nature Protocols, 2018.

 


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『每日资讯』本周CNS精选
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1v4VelwsYqz7WWtQ7NI8PhA 提取码:071q 1.全基因组CRISPR筛选揭示了免疫功能的关键调节因子 From Cell,Genome-wi...

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1.全基因组CRISPR筛选揭示了免疫功能的关键调节因子


 

From CellGenome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.024

 

T细胞是免疫和癌症免疫疗法的中心效应物。基于CRISPRT细胞功能研究可以优先考虑用于药物开发的新靶标并改进基因重编程细胞疗法的设计。然而,大规模CRISPR筛选在原代人类细胞中具有挑战性。本文开发了一种新的方法,单指导RNAsgRNA)慢病毒感染Cas9蛋白电穿孔(SLICE),以确定原代人类T细胞刺激反应的调节剂。全基因组功能丧失筛选鉴定了必需的T细胞受体信号组分和在刺激后负调节增殖的基因。针对个体候选基因的靶向消融表征了编辑命中并鉴定了增强癌细胞杀伤的扰动。 SLICE结合单细胞RNA测序(RNA-seq)揭示了由关键遗传扰动改变的特征刺激 - 应答基因程序。 SLICE全基因组筛选也适用于鉴定免疫抑制介质,揭示控制腺苷信号反应的基因。 SLICE平台可实现原代细胞中功能基因靶标的无偏发现和表征。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Graphical Abstract.

 

2.遗传多态性对人免疫细胞基因表达的影响

 

From CellImpact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.022

 

虽然许多遗传变异与人类疾病的风险相关,但这些变异如何影响各种细胞类型中的基因表达仍然是未知的。为了解决这一差距,建立了DICE(免疫细胞表达数据库,表达数量性状基因座[eQTL]和表观基因组学)项目。考虑到所研究的所有人类免疫细胞类型和条件,研究者鉴定了总共12,254个独特基因的顺式eQTL,其代表在这些细胞类型中表达的所有蛋白质编码基因的61%。引人注目的是,这些基因中的大部分(41%)仅在单细胞类型中显示出与基因型的强顺式关联。他们还发现,生物性别与高度细胞特异性的免疫细胞基因表达的主要差异有关。这些数据集将有助于揭示疾病风险相关基因多态性对特定免疫细胞类型的影响,提供机制见解它们如何影响发病机制(https://dice-database.org)。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Graphical Abstract.

 

3.人体神经元动力学和唐氏综合症的体内建模

 

From ScienceIn vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome.

 

DOI10.1126/science.aau1810

 

人类大脑发育的最早阶段很难监测,但使用诱导多能干细胞(iPSCs)可以帮助阐明这一过程。 Real等人将源自人iPSC的神经祖细胞移植到成年小鼠的大脑中。 他们使用活体成像来观察所产生的神经元如何生长和连接。 人体细胞产生的神经元整合并发展出具有振荡活动的突触网络。 观察到树突状修剪并且涉及分支回缩而非退化的过程。 来自患有唐氏综合症的个体的细胞在移植到小鼠脑中时产生正常生长但显示树突棘移位减少且网络活性降低的神经元。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Single-cell-resolution in vivo imaging of human cortical tissue grafts reveals mechanisms of pruning.

 

4.OGG1的小分子抑制剂抑制促炎基因表达和炎症

 

From ScienceSmall-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation.

 

DOI: 10.1126/science.aar8048

 

炎症的发生与活性氧物质和DNA中的7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤(8-氧代G)等大分子的氧化损伤有关。 因为8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1OGG1)结合8-oxoG并且因为Ogg1缺陷小鼠对急性和全身性炎症具有抗性,作者假设OGG1抑制可能代表预防和治疗炎症的策略。 他们开发了TH5487,一种OGG1的选择性活性位点抑制剂,它阻碍OGG18-oxoG的结合和修复,并且小鼠耐受良好。 TH5487可阻止肿瘤坏死因子-α诱导的OGG1-DNA相互作用,富含鸟嘌呤的促炎基因启动子。 这反过来又降低了核因子κBDNA占有率和促炎基因表达,导致免疫细胞向小鼠肺的募集减少。 因此,作者提出了一个概念证明,即靶向氧化性DNA修复可以减轻体内炎症。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Development and validation of OGG1 inhibitors.

 

参考文献

1.Shifrut, E., et al., Genome-wide CRISPR Screens in Primary Human T Cells Reveal Key Regulators of Immune Function. Cell.

2.Schmiedel, B.J., et al., Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression. Cell.

3.Real, R., et al., In vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome. Science, 2018. 362(6416).

4.Visnes, T., et al., Small-molecule inhibitor of OGG1 suppresses proinflammatory gene expression and inflammation. Science, 2018. 362(6416): p. 834-839.

 


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『每日资讯』Nature专题
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1yEg0VZS9o1KKrWmvaT41aA 提取码:f2ya 1.妊娠早期胎盘的单细胞转录组 From Nature,Single-cell reconstruc...

参考文献:

链接:https://pan.baidu.com/s/1yEg0VZS9o1KKrWmvaT41aA 

提取码:f2ya 



1.妊娠早期胎盘的单细胞转录组

 

From NatureSingle-cell reconstruction of the early maternalfetal interface in humans.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0698-6

 

在人类怀孕早期,子宫粘膜转变为蜕膜,胎儿胎盘植入蜕膜,胎盘滋养层细胞混合并与母体细胞相通。滋养层 - 蜕膜相互作用是妊娠常见疾病的基础,包括先兆子痫和死胎。本研究分析了来自妊娠早期胎盘的约70,000个单细胞的转录组,其具有匹配的母体血液和蜕膜细胞。人蜕膜的细胞组成揭示了位于不同蜕膜层的血管周围和基质细胞的亚群。蜕膜自然杀伤细胞有三个主要子集,具有独特的免疫调节和趋化因子谱。研究者开发了配体 - 受体复合物库和统计工具,通过这些分子相互作用来预测细胞 - 细胞通讯的细胞类型特异性。本数据识别许多调节相互作用,以防止在这种环境中有害的先天或适应性免疫反应我们的母胎界面单细胞图谱揭示了蜕膜和胎盘的细胞组织,以及对胎盘和繁殖成功至关重要的相互作用。[1]

 图1.jpg

Figure 1 An atlas of cells at the maternal–fetal interface.

 

2.单细胞转录组学揭示Hemimastigophora的进化地位

 

From NatureHemimastigophora is a novel supra-kingdom-level lineage of eukaryotes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0708-8

 

现在几乎所有的真核生物形式都使用分子系统发育学归类到在五到八个超群中。 ''Hemimastigophora可能是最独特的形态定义的谱系,仍然等待这样的归类。在十九世纪首次发现,hemimastigotes是自由生活的掠食性原生生物,有两排鞭毛和独特的细胞结构;据作者所知,目前没有分子序列数据或培养方法可用于该组。在本文,研究者报告了基于高覆盖率,不依赖于培养的转录组学的系统发育学分析,其将Hemimastigophora置于所有已建立的真核生物超群之外。相反,他们包含一个独立的超界级别的血统,最有可能成为真核生物多样性的'Diaphoretickes'一半的姐妹分支(即'stramenopilesalveolatesRhizaria'超群(Sar),ArchaeplastidaCryptista,以及作为其他主要群体)。之前对Hemimastigophora作为门的排名低估了该群体的进化独特性,这对于研究真核生命的深层进化历史具有相当重要的意义 - 从了解基础细胞系统的起源到放置树根。研究者还建立了第一个hemimastigoteHemimastix kukwesjijk sp.nov。)的培养物,它将促进未来对真核生物进化和最后一个真核共同祖先的基因组学和细胞生物学研究。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Summary of phylogenomic analyses and distribution of select genes across eukaryotes.

 

3.埃及伊蚊基因组

 

From NatureImproved reference genome of Aedes aegypti informs arbovirus vector control.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0692-z

雌性埃及伊蚊是每年感染超过4亿人的危险病毒病原体,包括登革热,黄热病,寨卡和基孔肯雅病毒。由于缺乏高质量的基因组装配,在理解蚊子生物学和开发抗击蚊子的工具方面的进展已经放缓。本周的Nature文章结合各种技术,产生显著改进的,完全重新注释的AaegL5基因组组装,并展示它如何加速蚊子科学。研究者将物理和细胞遗传学图谱联系起来,将已知化学感应离子型受体的数量增加一倍,将蚊子引导到人类寄主和产卵部位,进一步了解性别决定M基因座的大小和组成,并揭示了拷贝数变异。谷胱甘肽S-转移酶基因对杀虫剂抗性很重要。利用高分辨率数量性状基因座和群体基因组分析,研究者绘制了登革热载体能力和杀虫剂抗性的新候选物。 AaegL5将催化新的生物学见解和干预策略,以对抗这种致命的疾病载体。[3]

 图3.jpg

Figure 3 AaegL5 assembly statistics and annotation.

 

4.使用Cell-free DNA甲基化组进行敏感的肿瘤检测和分类

 

From NatureSensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0703-0

 

液体活检用于癌症检测和管理的使用正在迅速获得突出。目前用于检测循环肿瘤DNA的方法涉及使用无细胞DNA测序体细胞突变,但鉴于复发突变数量有限,这些方法对早期癌症患者的敏感性可能较低。相比之下,大规模的表观遗传改变 - 组织和癌症类型特异性 - 没有类似的约束,因此可能具有更大的能力来检测和分类早期疾病患者的癌症。本文研究者开发了一种灵敏的,基于免疫沉淀的方案,用于分析少量无循环细胞DNA的甲基化组,并证明能够检测富含肿瘤特异性模式的大规模DNA甲基化变化。研究者还展示了来自多种肿瘤类型的大量血浆样本的癌症检测和分类的强大性能。这项工作为基于无浆细胞DNA甲基化模式的早期癌症的微创检测,截获和分类建立生物标志物奠定了基础。[4]

 图4.jpg

Figure 4 The cfDNA methylome as a sensitive approach to detect ctDNA in low levels of input DNA.

 

参考文献

1.Vento-Tormo, R., et al., Single-cell reconstruction of the early maternal–fetal interface in humans. Nature, 2018. 563(7731): p. 347-353.

2.Lax, G., et al., Hemimastigophora is a novel supra-kingdom-level lineage of eukaryotes. Nature, 2018.

3.Matthews, B.J., et al., Improved reference genome of Aedes aegypti informs arbovirus vector control. Nature, 2018.

4.Shen, S.Y., et al., Sensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』方法学专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1x5NRxPy-GJwT4Ab4mWQ8sw 提取码:ejkg 1.clampFISH:高特异性荧光检测核酸 From Nature Biotechnology...

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1.clampFISH:高特异性荧光检测核酸


 

From Nature BiotechnologyClampFISH detects individual nucleic acid molecules using click chemistrybased amplification.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4286

 

用于检测细胞和组织中的单个核酸的方法,例如荧光原位杂交(FISH),受到相对低的信号强度和非特异性探针结合的限制。本研究提出点击放大FISHclampFISH),一种荧光检测核酸的方法,实现高特异性和高增益(> 400倍)信号放大。 ClampFISH探针以双螺旋方式与目标序列杂交时形成“C”构型。使用生物正交点击化学将探针的末端连接在一起,有效地将探针锁定在靶周围。迭代杂交并点击放大荧光强度。结果表明,clampFISH能够用低放大倍数显微镜和基于RNA的流式细胞仪检测RNA种类。此外,研究显示clampFISH探针的模块化设计允许RNADNA检测的多路复用,锁定机制防止扩增显微镜中的探针脱离,并且clampFISH可以应用于组织样品中。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Design and validation of clampFISH technology.

 

2.TetTCR-seq:高通量测定单细胞中T细胞受体的抗原特异性

 

From Nature BiotechnologyHigh-throughput determination of the antigen specificities of T cell receptors in single cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4282

 

本文提出四聚体相关的T细胞受体测序(TetTCR-seq)以高通量将T细胞受体(TCR)序列与单细胞中的同源抗原连接。 使用通过体外转录和翻译快速产生的DNA条形码化抗原四聚体文库确定结合。 文章中还应用TetTCR-seq鉴定TCR与癌症新抗原的交叉反应性模式,并快速分离新抗原特异性TCR,与野生型抗原无交叉反应。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Workflow for generation of DNA-BC pMHC tetramer library and proof of concept for using TetTCR-seq for high-throughput linking of antigen binding to TCR sequences for single T cells.

 

3.VIPER:单细胞基因表达量imputation

 

From Genome BiologyVIPER: variability-preserving imputation for accurate gene expression recovery in single-cell RNA sequencing studies.

 

DOIhttps://doi.org/10.1186/s13059-018-1575-1

 

本文开发了一种方法VIPER,用于在单细胞RNA测序研究中插补表达量的零值,以促进单细胞水平的准确转录组定量。 VIPER基于非负稀疏回归模型,并且能够逐步推断出一组稀疏的局部邻域细胞,其最能预测用于插补的感兴趣细胞的表达水平。 本方法的一个关键特征是它能够在插补后保持细胞间基因表达的变异性。 最后通过几个精心设计的基于实际数据的分析实验说明了改方法的优势。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Estimated imputation weights inferred in the two steps of the VIPER method in four data sets.

 

4.DEMIC:量化和比较多个宏基因组样本中的细菌生长动态

 

From Nature MethodsQuantifying and comparing bacterial growth dynamics in multiple metagenomic samples.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0182-0

 

没有完整基因组序列的微生物,其生长动态的准确量化在生物学上是重要的,但在宏基因组学中具有计算上的挑战性。 本研究提出微生物群落的动态估计(DEMIC; https://sourceforge.net/projects/demic/),一个基于重叠群和覆盖值的多样本算法,以推断重叠群与复制起点的相对距离,并准确地比较样品之间的细菌生长率。 研究者使用多个合成和真实数据集展示了DEMIC的强大性能。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Computational pipeline of DEMIC.

 

参考文献

1.Rouhanifard, S.H., et al., ClampFISH detects individual nucleic acid molecules using click chemistry–based amplification. Nature Biotechnology, 2018.

2.Zhang, S.-Q., et al., High-throughput determination of the antigen specificities of T cell receptors in single cells. Nature Biotechnology, 2018.

3.Chen, M. and X. Zhou, VIPER: variability-preserving imputation for accurate gene expression recovery in single-cell RNA sequencing studies. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 196.

4.Gao, Y. and H. Li, Quantifying and comparing bacterial growth dynamics in multiple metagenomic samples. Nature Methods, 2018.

 


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『每日资讯』大麦上万份种质资源GBS;外生菌根松露基因组学研究;单个染色体区域引发植物生物多样性;
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链接:https://pan.baidu.com/s/1PysekuiGdnext03F5JJMGg 

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1.大麦上万份种质资源GBS


 

From Nature GeneticsGenebank genomics highlights the diversity of a global barley collection.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0266-x

 

基因库拥有大部分主要粮食作物的品种,地方品种和作物野生近缘种的种质资源,但迄今为止它们的详细表征仅限于有限的核心集。本研究对德国非原生境种质库几乎所有大麦种质的全基因组GBS数据进行分析,可以深入了解驯化大麦的全球种群结构,并指出世界主要基因库之一的冗余和覆盖缺口。本研究的大样本量和密集标记数据为全基因组关联扫描提供了强大的动力。研究者检测了区分大麦基因库的形态性状的已知和新型基因座,找到了大麦和水稻中无倒锥芒的趋同选择的证据,并且表明传统农民喜欢赋予抗病毒感染抗性的主效抗性基因座。本研究概述了基因组学辅助基因库管理的未来发展方向,以及利用种质收集将自然变异与作物进化过程中的人类选择联系起来。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Genetic structure of barley ex situ accessions.

 

2.外生菌根松露基因组学研究

 

From Nature Ecology & EvolutionPezizomycetes genomes reveal the molecular basis of ectomycorrhizal truffle lifestyle.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0710-4

 

Tuberaceae是共生松露形成真菌中最多样化的谱系之一。为了解外生菌根松露生活方式的分子基础,本研究比较了皮埃蒙特白松露(Tuber magnatum),Périgord黑松露(Tuber melanosporum),勃艮第松露(Tuber aestivum),猪松露(Choiromyces venosus)和沙漠松露(Terfezia)等的基因组。利用子囊菌的经时间校准的系统发育重建基因复制/丢失历史揭示了Tuberaceae特异性状可能与更高的基因多样化率相关。 Tuber物种的基因组特征似乎非常相似,具有高转座子含量,很少编码木质纤维素降解酶的基因,大量谱系特异性子实体上调基因和参与挥发性有机化合物代谢的基因的高表达。在T. magnatumT. melanosporum的外生菌根和子实体中表达的发育和代谢途径出乎意料地非常相似,即使它们在~100 Ma发现分歧。来自辛辣松露气味的挥发性有机化合物不是Tuber特异性基因创新的产物,而是依赖于现有基因库的差异表达。这些基因组资源将有助于解决松露生活方式和真菌生态学的基本问题。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Reconstructed gene duplication/loss histories along a time-calibrated phylogeny of 16 fungal species of Ascomycetes.

 

3.单个染色体区域引发植物生物多样性效应

 

From Nature Ecology & EvolutionA plant biodiversity effect resolved to a single chromosomal region.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41559-018-0708-y

 

尽管有大量证据表明生物多样性促进了植物群落的生产力,但在理解这种效应的机理基础方面的进展仍然缓慢,阻碍了预测生态学理论和农业应用的发展。在这里,本研究分析了实验植物群落中遗传上不同的拟南芥种质之间的非加性相互作用。通过结合生态学和定量遗传学的方法,研究者确定了一个主要的影响基因座,个体之间的等位基因差异增加了社区的地上生产力。在近等基因系的实验中,研究显示这种多样性效应独立于其他基因组区域起作用,并且可以解析为代表小于基因组的0.3%的单个区域。使用植物 - 土壤反馈实验,研究者还证明等位基因多样性在连续生长期内导致基因型特异性土壤遗传反应,即使在原始群落消失之后。因此,本工作表明,积极的多样性效应可能与单一的孟德尔因素有关,并且一系列复杂的社区属性可能有一个简单的原因。这可能为新的育种策略铺平道路,重点关注表现出超越孤立个体的表型特征;也就是说,在更高层次的生物组织中。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Combining ecological concepts and genetic methods.

 

4.细胞器DNA降解机制

 

From Nature PlantsOrganelle DNA degradation contributes to the efficient use of phosphate in seed plants.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0291-x

 

线粒体和叶绿体(质体)都含有源自祖先内共生细菌的核外DNA。这些细胞器DNAorgDNA)编码有限的遗传信息,但是非常丰富,在营养组织中具有多个拷贝,例如成熟叶。丰富的orgDNA构成了大量的有机磷酸盐以及叶绿体中的RNA,当它被降解和重新定位时,可能有助于磷酸盐的回收利用。然而,orgDNA是否在叶片中成核降解仍然不清楚。在这项研究中,揭示了细胞器外切核酸酶DPD1在叶子衰老过程中降解丰富的orgDNA的主要机制。 DPD1降解系统在种子植物中是保守的,更值得注意的是,研究者发现当植物暴露于营养缺乏的条件下时,它与磷酸盐的有效利用相关。 DPD1的损失损害了磷向上组织的重新定位和对磷酸盐饥饿的反应,导致植物适应性降低。本研究结果强调,DNA也是一种内部富含磷酸盐的储库,自其内共生源以来一直保留在细胞器中。[4]

 图4.jpg

Figure 4 CpDNA copy number decline and upregulation of DPD1 during leaf fall in a deciduous tree, P. alba.

 

参考文献

1.Milner, S.G., et al., Genebank genomics highlights the diversity of a global barley collection. Nature Genetics, 2018.

2.Murat, C., et al., Pezizomycetes genomes reveal the molecular basis of ectomycorrhizal truffle lifestyle. Nature Ecology & Evolution, 2018.

3.Wuest, S.E. and P.A. Niklaus, A plant biodiversity effect resolved to a single chromosomal region. Nature Ecology & Evolution, 2018.

4.Takami, T., et al., Organelle DNA degradation contributes to the efficient use of phosphate in seed plants. Nature Plants, 2018.

 


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『每日资讯』本周综述合集
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1uOv6etLMsVVBy3C5KJU22w 提取码:8n2r 1.多发性硬化症 From Nature Reviews Disease Primers,Mul...

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提取码:8n2r 

1.多发性硬化症


 

From Nature Reviews Disease PrimersMultiple sclerosis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0041-4

 

多发性硬化症(MS)是年轻成人中枢神经系统中最常见的慢性炎症,脱髓鞘和神经退行性疾病。这种疾病是一种异质的,多因素的,免疫介导的疾病,受遗传和环境因素的影响。在大多数患者中,持续数天或数周的神经功能障碍的可逆发作是疾病初始阶段的特征(即临床孤立综合征和复发缓解型MS)。随着时间的推移,不可逆转的临床和认知缺陷得以发展。少数患者从一开始就有进展性疾病病程。 MS的病理标志是脑和脊髓中脱髓鞘病变的形成,这可能与神经轴突损伤有关。认为局灶性病变是由免疫细胞(包括T细胞,B细胞和骨髓细胞)浸润到中枢神经系统实质中引起的,伴有相关损伤。由于可用治疗的高成本和较差的就业前景以及患者及其护理人员的工作保留,MS的社会负担沉重。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Immune system dysregulation within the central nervous system in early and late MS.

 

2.睡眠时间短与心血管代谢风险

 

From Nature Reviews CardiologyShort sleep duration and cardiometabolic risk: from pathophysiology to clinical evidence.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-018-0109-6

 

短睡眠持续时间对个体的整体健康具有实质性影响。 睡眠时间短可能是生活习惯,环境因素或睡眠障碍的结果,如失眠或睡眠呼吸紊乱。 睡眠时间短与发病率和死亡率增加有关,主要来自心血管疾病(包括冠状动脉疾病,心律失常和高血压)。 已经提出了几种生物学机制作为短睡眠持续时间与这些疾病之间的可能联系,例如自主神经系统的参与,内皮功能,代谢调节,炎症和凝血系统。 在本综述中,概述了短睡眠持续时间对心血管健康和疾病的影响,并讨论了所涉及的主要病理生理机制,同时考虑了实验数据和临床证据。[2]

 图2.jpg

Figure 2 General effects of short sleep duration on different organs and systems.

 

3.饮食代谢,肠道菌群,和心力衰竭

 

From Nature Reviews CardiologyDietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41569-018-0108-7

 

对肠道微生物群如何促进人类健康和疾病的理解,扩大了我们对微生物组成和功能如何影响人类宿主的洞察力。心力衰竭与内脏循环充血相关,导致肠壁水肿和肠屏障功能受损。这种情况被认为通过增加细菌移位和全身血液循环中细菌产物的存在来提高整体炎症状态。由饮食代谢产生的肠道微生物产生的几种代谢物与诸如动脉粥样硬化,高血压,心力衰竭,慢性肾病,肥胖和2型糖尿病等病症有关。这些发现表明肠道微生物组通过产生可直接或间接影响宿主生理的生物活性代谢物而起到内分泌器官的作用。在本综述中,作者讨论了几种新发现的肠道微生物代谢途径,包括三甲胺和三甲胺N-氧化物,短链脂肪酸和二级胆汁酸的产生,它们似乎参与了心血管疾病的发展和进展,包括心脏衰竭。作者还讨论了肠道微生物组作为治疗心血管疾病的新治疗靶点,以及针对肠道微生物过程的潜在策略。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Microbial–host meta-organismal pathway linking dietary metabolism, the gut microbiota, and cardiorenal disease progression.

 

4.液体活检的当下和未来

 

From Nature Reviews GeneticsCurrent and future perspectives of liquid biopsies in genomics-driven oncology.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0071-5

 

精准肿瘤学寻求利用有关癌症的分子信息来改善患者的治疗效果。 组织活检样本广泛用于表征肿瘤,但受到采样频率的限制及其对整个肿瘤体积的不完整性的限制。 现在,人们的注意力转向微创液体活检,可以分析血液等体液中的肿瘤成分(包括循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA)。 研究表明,它们可以追踪肿瘤的进化动力学和异质性,并且可以早期发现治疗抵抗,残留疾病和复发,从而突出了液体活检的潜力。 然而,在实现这种潜力之前,必须严格证明液体活检的分析有效性和临床效用。

精准肿瘤学的关键目标是改善癌症的诊断和治疗。为此,可以将多种基因组和其他分子分析应用于肿瘤材料,以帮助鉴定已知的预测标记,以指导治疗的选择,推导出可以估计预后的分子亚型分类,表征肿瘤中涉及的体细胞改变,进展,检测破坏的途径,并确定转移性疾病的分子判别。尽管已经使用一系列基于NGS的方法来详细描述肿瘤基因组,但通过全面的多参数分析可以实现更准确的肿瘤类型分类。例如,癌症基因组图谱(TCGA)研究网络在DNARNA,蛋白质和表观遗传水平上产生了数百个肿瘤的综合分子谱。这些多参数分析可以更好地了解分子畸变及其在肿瘤类型中的功能作用,并确定新的肿瘤亚型。重要的是,这些努力导致了新药物目标的确定,这是实现精准医学承诺的先决条件。然而,获得用于分子谱分析的肿瘤材料通常取决于侵入性程序,这种程序并不总是可行的,并且不适合于对肿瘤基因型的连续监测。

 

因此,精确肿瘤学的重点越来越多地转向液体活检,因为它们是非侵入性的并且可以在多个时间点重复,这有利于疾病过程的监测。实际上,现在正在尝试使用它们来早期发现癌症。术语液体活组织检查首先用于描述可以从血液样本中获得相同诊断信息的方法,该血液样本通常来自组织活检样本。在肿瘤学中,该术语广泛用于指各种生物液体(主要是血液)以及其他相当容易获得的液体(如尿液,腹水或胸腔积液)的分析物的取样和分析。外周血中的分析物包括循环肿瘤细胞(CTC;循环无细胞DNAcfDNA),其在癌症患者中含有循环肿瘤DNActDNA;循环无细胞RNAcfRNA),主要含有小RNA,但也含有mRNA;循环细胞外囊泡(EVs),如外泌体;肿瘤学教育的血小板(TEPs;蛋白质;和代谢物。总之,这些分析物有可能提供通常由病理学家获得的原发性肿瘤或转移灶特征的信息。除了通常从CTCctDNA获得的基因组突变和拷贝数改变的信息之外,液体活组织检查越来越多地用于产生关于转录组,表观基因组,蛋白质组和代谢组的信息。此外,基于人工智能的新型生物信息学工具开始将液体活检领域转向真正的多参数分析。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Factors influencing the sensitivity of a plasma cell-free DNA test .

 

 图5.jpg

Figure 5 Combination strategies for early detection of cancer from liquid biopsy samples.

 

参考文献

1.Filippi, M., et al., Multiple sclerosis. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 43.

2.Tobaldini, E., et al., Short sleep duration and cardiometabolic risk: from pathophysiology to clinical evidence. Nature Reviews Cardiology, 2018.

3.Tang, W.H.W., D.Y. Li, and S.L. Hazen, Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nature Reviews Cardiology, 2018.

4.Heitzer, E., et al., Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics-driven oncology. Nature Reviews Genetics, 2018.

 


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『每日资讯』本周CNS文章精选
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1KqzLBuaCdvdy4__ZoRdSVg 提取码:l01x 1.重构中美和南美洲人群体历史 From Cell,Reconstructing the Deep ...

参考文献:

链接:https://pan.baidu.com/s/1KqzLBuaCdvdy4__ZoRdSVg 

提取码:l01x 


1.重构中美和南美洲人群体历史

 

From CellReconstructing the Deep Population History of Central and South America.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.027

 

本研究报告了来自49个个体的全基因组古代DNA,它们形成了伯利兹,巴西,中部安第斯山脉和南锥体的四个平行时间横断面,每个横断面至少可以追溯到9000年前。 共同的祖先群体从今天为美国原住民做出贡献的两个早期分支中的一个迅速辐射出来。 研究者记录了北美和南美之间两种以前未被认可的基因流动。 一个基因流在大约4200年前影响了中央安第斯山脉,而另一个则解释了与克洛维斯文化相关的最古老的北美基因组与来自智利,巴西和伯利兹的最古老的中美洲和南美洲人之间的亲密关系。 然而,这不是后来南美洲人的主要来源,因为其他古代个体来源于与克洛维斯相关基因组没有特定亲和力的谱系,这表明至少在9000年前开始群体替代,随后是大量的群体在多个地区延续。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Geographic Locations and Time Ranges.

 

2.美洲人古基因组测序揭示其种群动态

 

From ScienceEarly human dispersals within the Americas.

 

DOI: 10.1126/science.aav2621

 

对美洲人口的研究主要集中在初始迁移的时间和数量上。 人们对美洲人随后的传播关注较少。 本周的Science文章,对从阿拉斯加到巴塔哥尼亚的15个古代人类基因组进行了测序; 六个年龄≥10,000岁(覆盖率达到约18倍)。 所有这些都与美洲原住民最密切相关,包括一个古老的Beringian个体,以及两个形态上截然不同的“Paleoamericans”。当人们向南移动时,研究者发现了快速传播和早期多样化的证据,包括以前未知的群体。 这导致了多个独立的,地理上不均匀的迁移,包括提供晚更新世澳大拉西亚遗传信号的线索,以及后来与中美洲相关的扩张。 这些导致了从北美到南美的复杂和动态的人口历史。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Ancient genome overview and their broad genetic affinities.

 

3.单细胞转录组学表征真皮成纤维细胞老化

 

From CellIdentity Noise and Adipogenic Traits Characterize Dermal Fibroblast Aging.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.012

 

在衰老期间,基质功能被认为是受损的,但很少知道这是否源于成纤维细胞的变化。使用群体和单细胞转录组学,以及长期谱系追踪,本文研究了在影响寿命的不同饮食方案下,小鼠皮肤成纤维细胞是否在生理衰老期间被改变。结果表明,旧的成纤维细胞的身份变得不确定,年轻皮肤中存在的成纤维细胞状态不再明确划分。此外,旧的成纤维细胞不仅降低参与细胞外基质形成的基因的表达,而且还获得脂肪形成性状,反而变得更加类似于新生儿促脂肪形成的成纤维细胞。这些改变对全身代谢变化敏感:长期热量限制可逆地阻止它们,而高脂肪饮食加强它们。因此,本研究结果突出了细胞特性的丧失和脂肪形成特征的获得,作为细胞衰老的机制,其受到全身代谢的影响。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Graphical Abstract.

 

4.芽殖酵母进化模式

 

From CellTempo and Mode of Genome Evolution in the Budding Yeast Subphylum.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.023

 

在每个生物群系中都发现了芽殖酵母(亚门酵母(Saccharomycotina)),并且与植物或动物一样具有遗传多样性。 为了解芽殖酵母的进化,研究者分析了332种酵母物种的基因组,包括220种新测序的酵母物种,几乎占所有已知芽殖酵母多样性的三分之一。 在这里,研究者建立了一个强大的属级系统发育,包括12个主要分支,推断从泥盆纪时期到现在的多样化时间尺度,量化水平基因转移(HGT),并重建45个代谢特征和代谢的演变及芽殖酵母共同祖先(BYCA)。 他们推断BYCA代谢复杂并且记录了亚门的基因组和表型进化的节奏和模式,其特征在于非常低的HGT水平和广泛损失以及控制它们的基因。 更一般地说,本研究结果认为,还原进化是进化多样化的主要模式。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Graphical Abstract.

 

参考文献

1.Posth, C., et al., Reconstructing the Deep Population History of Central and South America. Cell.

2.Moreno-Mayar, J.V., et al., Early human dispersals within the Americas. Science, 2018.

3.Salzer, M.C., et al., Identity Noise and Adipogenic Traits Characterize Dermal Fibroblast Aging. Cell.

4.Shen, X.-X., et al., Tempo and Mode of Genome Evolution in the Budding Yeast Subphylum. Cell.

 


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『每日资讯』哺乳动物精子发生单细胞;单细胞RNA-Seq识别与肿瘤特征相关的细胞间通讯;全外显子
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/18yv9cXaQh4NOvYuDMpSCjg 提取码:vlh9 1.哺乳动物精子发生单细胞From Cell Reports,The Mammalian Spermato...

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提取码:vlh9 


1.哺乳动物精子发生单细胞

From Cell ReportsThe Mammalian Spermatogenesis Single-Cell Transcriptome, from Spermatogonial Stem Cells to Spermatids.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.026

 

精子发生是一种复杂且动态的细胞分化过程,对雄性生殖至关重要,并由精原干细胞(SSCs)维持。尽管已经描述了某些生精细胞类型的聚集体的基因表达模式,但是稳定状态下正在进行的精子发生的基因表达模式的完整连续性以前是不清楚的。在这里,研究者为未成熟(出生后第6天)和成年雄性小鼠和成年男性的62,000个个体生精细胞编制单细胞转录组。这使他们能够解决SSC和祖细胞精原细胞,阐明雄性减数分裂和精子发生过程中基因表达的全部变化,并为多种小鼠和人类生精细胞类型和/或亚型获得独特的基因表达特征。这些转录组数据集为研究SSC,男性减数分裂,睾丸癌,男性不育或避孕发育提供了信息丰富的资源,以及在体外实现精子发生的努力中所模仿的基因表达路线图。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Graphical Abstract.

 

2.单细胞RNA-Seq识别与肿瘤特征相关的细胞间通讯

 

From Cell ReportsAnalysis of Single-Cell RNA-Seq Identifies Cell-Cell Communication Associated with Tumor Characteristics.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.047

 

肿瘤生态系统由多种细胞类型组成,通过配体 - 受体相互作用进行交流。靶向配体 - 受体相互作用(例如,与免疫检查点抑制剂相关)可为患者提供显著益处。然而,研究者对肿瘤中发生哪些相互作用以及这些相互作用如何影响结果的知识仍然有限。本文提出了一种方法,通过使用单细胞RNA测序,在微环境中通过所有细胞类型的配体 - 受体相互作用来表征通信。研究者应用这种方法来鉴定和比较六种同系小鼠肿瘤模型中存在的配体 - 受体相互作用。为了识别可能与结果相关的相互作用,他们回归与肿瘤生长速率的表型测量的相互作用。此外,研究者使用公众可获得的人黑素瘤数据集来量化T细胞亚群之间的配体 - 受体相互作用及其与免疫浸润的关系。总的来说,这种方法提供了一种工具,用于研究细胞间相互作用,它们在肿瘤中的变异性以及它们与结果的关系。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Graphical Abstract.

 

3.全外显子组测序评估肿瘤内遗传异质性的可靠性

 

From Cell ReportsReliability of Whole-Exome Sequencing for Assessing Intratumor Genetic Heterogeneity.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.046

 

多区域测序用于检测肿瘤中的肿瘤内遗传异质性(ITGH)。为了评估真正的ITGH是否可以与测序工件区分开来,研究者对同一肿瘤的三个解剖学上不同的区域进行全外显子组测序(WES),并进行技术重复以估计技术噪声。用三种不同的WES流程检测体细胞变异,随后通过高深度扩增子测序验证。仅有癌症的流程是不可靠的,约69%的已确定的体细胞变异体是假阳性。即使使用匹配的正常DNA,其中82%的体细胞变异被可靠地检测到,但在技术复制对中仅发现36-78%。总体而言,34-80%的不一致体细胞变体(可被解释为ITGH)被发现构成技术噪音。排除影响低可映射区域或在某些突变背景下发生的突变被发现可以减少伪影,但在没有正交验证的情况下通过WES检测亚克隆突变仍然不可靠。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Graphical Abstract.

 

4.果蝇胚胎发育过程中lncRNA的表达,功能及变异

 

From Current BiologyNon-coding RNA Expression, Function, and Variation during Drosophila Embryogenesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.09.026

 

长的非编码RNAlncRNA)通常可以在发育过程中调节基因表达;然而,它们作为发育过程和生物表型的基本调节因子的普遍性仍不清楚。在这里,研究者对果蝇胚胎发生过程中的lncRNA表达和功能进行了定制调查,询问了多个阶段,组织特异性,核定位和遗传背景。结果几乎是在这些胚胎阶段表达的注释lncRNA数量的两倍。 lncRNA水平通常与其邻近基因的水平正相关,几乎没有转录干扰的证据。使用荧光原位杂交,研究者报告了15个新的lncRNA的时空表达,揭示了非常动态的组织特异性模式。尽管如此,在标准和应激条件下,选择的lncRNA基因的缺失没有明显的发育缺陷或对生存力的影响。然而,两个lncRNA缺失导致少数基因的适度表达变化,表明它们微调非必需基因的表达。几种lncRNA具有菌株特异性表达,表明它们不在群体内固定。因此,跨越遗传背景的这种种内变异可以是区分快速进化的lncRNA与非必要角色的有用工具。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Identification of New lncRNAs during Embryonic Development.

 

参考文献

1.Hermann, B.P., et al., The Mammalian Spermatogenesis Single-Cell Transcriptome, from Spermatogonial Stem Cells to Spermatids. Cell Reports, 2018. 25(6): p. 1650-1667.e8.

2.Kumar, M.P., et al., Analysis of Single-Cell RNA-Seq Identifies Cell-Cell Communication Associated with Tumor Characteristics. Cell Reports, 2018. 25(6): p. 1458-1468.e4.

3.Shi, W., et al., Reliability of Whole-Exome Sequencing for Assessing Intratumor Genetic Heterogeneity. Cell Reports, 2018. 25(6): p. 1446-1457.

4.Schor, I.E., et al., Non-coding RNA Expression, Function, and Variation during <em>Drosophila</em> Embryogenesis. Current Biology.

 


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『每日资讯』方法学专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1Zaf9OInnI_hDOJMfK_bLIA 提取码:baqp 1.利用CRISPR文库实现全基因组水平对lncRNA功能的高效筛选 From Nature B...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1Zaf9OInnI_hDOJMfK_bLIA 

提取码:baqp 

1.利用CRISPR文库实现全基因组水平对lncRNA功能的高效筛选

 

From Nature BiotechnologyGenome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4283

 

2018115日,北京大学生命科学学院魏文胜课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为“Genome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites”的研究论文。

作为强大的基因编辑工具,CRISPR/Cas9系统能够在蛋白编码基因的外显子区域产生移码突变而彻底破坏蛋白表达及功能,这一特性被广泛应用于基因的大规模功能性筛选研究。人类基因组中除了蛋白编码基因,绝大多数区域为非编码序列。其中长链非编码RNAlncRNA)已有上万个位点被注释,但是它们绝大多数功能未知,一些已知功能的lncRNA与癌症等很多疾病的发生发展密切相关。

魏文胜课题组与合作者之前率先建立了通过成对gRNApgRNA)在基因组中产生大片段删除的策略来对lncRNA进行高通量功能性筛选(Zhu et al. Nature Biotechnol 2016)。后续又有报道通过CRISPRiLiu et al. Science 2017)以及CRISPRaJoung et al. Nature 2017)等方法来进行lncRNA的高通量功能性筛选。这些方法在效率、质量(假阳性、假阴性)上各有欠缺:比如CRISPRi的方法只能实现基因表达抑制而不是完全敲除,CRISPRa的方法只能上调基因表达,无法对基因不可或缺的作用实施筛选评估。大片段删除的策略由于步骤的繁琐,也限制了其在更大规模上得到应用。

为了突破以上方法上的局限,魏文胜研究组设计了新的筛选策略,构建了特异性靶向基因的剪接位点的新型CRISPR文库,以高通量的方式产生基因的外显子缺失或者内含子滞留。运用这一策略,实现了全基因组水平上对于lncRNA功能的高效筛选。利用靶向10,996 lncRNA的特殊CRISPR文库,在慢性髓性白血病细胞K562中筛选并发现了230 lncRNA与细胞存活或增殖相关。在HeLa细胞以及人B淋巴细胞GM12878中则分别发现了115个及220个影响细胞存活与增殖的lncRNA。进一步分析表明,lncRNA功能在不同细胞种类中具有显著异质性。这一新型高通量技术平台的建立,首次真正实现了从全基因组水平对长链非编码RNA进行基于完全敲除的高通量筛选,该方法学将为系统发现和解析lncRNA功能提供有效的工具。[1]


 图1.jpg

Figure 1 (a) 真核生物(人)剪接位点区域的基因组序列特征和碱基特异性。(b) 靶向剪接位点的长非编码RNA的功能性筛选策略。(c) K562细胞中影响细胞存活与增殖的lncRNA筛选结果。

 

 

2.三款变异calling软件比较评估

 

From bioRxivComparison of three variant callers for human whole genome sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1101/461798

 

遗传相关疾病患者的测试正在从单基因测定转向基因组测序,全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)。由于WGS毫无疑问地成为分子分析的新基础,研究者决定比较三种目前使用的工具,用于人类全基因组测序数据的变异calling。他们测试了DeepVariant,这是一种新的基于TensorFlow机器学习的变异calling工具,并使用NA12878 DNA参考样本的30x15x10x WGS数据将此工具与GATK 4.0SpeedSeq进行了比较。根据本文的比较,SNV calling的性能在30倍数据中几乎相似,所有三个变异caller达到F-分数(即召回和精确度的调和平均值)等于0.98。相比之下,DeepVariantindel调用中比GATKSpeedSeq更精确,F-Scores分别为0.94,0.900.84。最后得出结论,DeepVariant工具在分析医学遗传学中的WGS数据方面具有巨大的潜力和实用性。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Current gold standard workflow for analysis of whole genome sequencing data.

 

3.Destin: scATAC-seq分析工具

 

From bioRxivDestin: toolkit for single-cell analysis of chromatin accessibility.

 

DOIhttps://doi.org/10.1101/461905

 

转座酶可获得的染色质的单细胞测定然后测序(scATAC-seq)是用于研究具有单细胞分辨率的基因调节的新兴技术。 来自scATAC-seq的数据是唯一的 - 稀疏的,二进制的,即使在相同的细胞类型中也是高度可变的。 因此,对于大量ATAC-seq或单细胞RNA-seq数据开发的方法都不合适。 本研究介绍Destin,一个用于全面scATAC-seq数据分析的生物信息和统计框架。 研究者使用来自七个不同实验的纯化样品的下采样大量ATAC-seq数据和scATAC-seq数据来评估Destin的性能。 与现有方法相比,Destin在所有数据集和平台上都表现出色。 为了演示,研究者进一步将Destin应用于2,088个成年小鼠前脑细胞,并鉴定了先前报道的精神分裂症GWAS基因座的细胞类型特异性关联。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Benchmark results against existing methods via downsampling and empirical data analysis.

 

4.ebayGSEA:表观关联分析工具

 

From bioRxivebayGSEA: An improved Gene Set Enrichment Analysis method for Epigenome-Wide-Association Studies.


DOI: https://doi.org/10.1101/454025

 

目的:源自表观基因组 - 广泛关联研究的差异甲基化位点的生物学解释仍然是一项重大挑战。基因集富集分析(GSEA)是帮助生物学解释的一般工具,但由于Illumina Infinium DNA甲基化芯片的差异探针表示,其在EWAS环境中的正确且无偏见的实施是困难的。

结果:本文提出了一种新的GSEA方法,称为ebayGSEA,根据差异甲基化的总体水平对基因而非CpG进行排序,使用映射到给定基因的所有探针进行评估。应用于模拟和真实的EWAS数据,作者展示了ebayGSEA如何表现出比现有技术更高的灵敏度和特异性,同时还避免了差分探针表示偏差。因此,ebayGSEA将是一个有用的附加工具,可以帮助解释EWAS数据。可用性和实施:ebayGSEA可从https://github.com/aet21/ebayGSEA 获得,并已纳入ChAMP Bioconductor包(https://www.bioconductor.org)。[4]

 

 

参考文献

1.Liu, Y., et al., Genome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites. Nature Biotechnology, 2018.

2.Supernat, A., et al., Comparison of three variant callers for human whole genome sequencing. bioRxiv, 2018.

3.Urrutia, E., et al., Destin: toolkit for single-cell analysis of chromatin accessibility. bioRxiv, 2018.

4.Dong, D., et al., ebayGSEA: An improved Gene Set Enrichment Analysis method for Epigenome-Wide-Association Studies. bioRxiv, 2018.

 


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『每日资讯』基因组专题
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1DOLpH4CVSm1CXftydJMZWg 提取码:5ote 1.寄生虫基因组学 From Nature Genetics,Comparative genomic...

参考文献:

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提取码:5ote 


1.寄生虫基因组学

 

From Nature GeneticsComparative genomics of the major parasitic worms.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0262-1

 

寄生线虫(蛔虫)和扁形虫(扁虫)导致人类和动物的衰弱性慢性感染,使作物产量大大减少,并且是社会经济发展的主要障碍。 在这里,本研究报告了81个寄生虫和非寄生虫的基因组的泛基因组比较研究。 研究者已经在系统发育中与寄生有关的关键节点上鉴定了基因家族的出生和数百个扩展的基因家族。 实例包括调节宿主免疫应答的基因家族,使寄生虫通过宿主组织迁移或允许寄生虫进食。 他们揭示了历史上针对药物开发的核心代谢和蛋白质家族中广泛的谱系特异性差异。 利用生信流程,他们已经确定并优先考虑新的潜在药物靶标和化合物用于测试。 这种比较基因组学资源为研究界提供了理解和对抗寄生虫的急需。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Genome-wide phylogeny of 56 nematode, 25 platyhelminth species and 10 outgroup species.

 

2.蒙古人基因组重测序

 

From Nature GeneticsWhole-genome sequencing of 175 Mongolians uncovers population-specific genetic architecture and gene flow throughout North and East Asia.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0250-5

 

北亚人口的遗传变异目前未被充分抽样。 为了解决这个问题,本研究通过175名蒙古族人的全基因组测序产生了一个新的遗传变异参考panel,代表了六个部落。 panel的编目变异显示这些部落之间存在强烈的人口分层,这与该地区不同的人口历史相关。 将本结果与1000个基因组计划小组结合起来,确定了芬兰人和蒙古人/西伯利亚人之间共享的衍生等位基因,这表明过去欧亚大陆人口之间已经发生了大量的基因流动。 此外,作者强调,北亚,东亚和东南亚人口彼此之间的关系比这些群体与南亚和大洋洲人口更加一致。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Sampling, variants, and imputation.

 

3.蒺藜苜蓿多组学landscape

 

From Nature PlantsWhole-genome landscape of Medicago truncatula symbiotic genes.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41477-018-0286-7

 

最近在测序技术方面的突破促进了破译真核基因组功能结构的进展,使基因组序列组装中基因和重复元件的更全面表现,以及基因表达的更敏感和组织特异性分析。本研究显示PacBio测序已经导致蒺藜苜蓿A17的基因组装配得到显著改善,这是一种以内共生菌研究着名的豆科植物模型,并且能够在近碱基对分辨率下鉴定基因型之间的基因组重排。对新的蒺藜苜蓿基因组序列的注释允许对转座因子及其动力学进行全面分析,以及鉴定参与共生结节发育的新参与者,特别是1,037个上调的长非编码RNAlncRNA)。研究者还发现,在结节中上调或在结节分化区中表达的基因的相当大比例(分别约35%和38%)在基因组簇(分别为270211)中共定位,这里称为共生岛。这些岛包含许多表达的lncRNA基因,并且差异地显示DNA甲基化和组蛋白标记。因此,表观遗传调控和lncRNA是蒺藜苜蓿基因组中共生基因表达编排的有吸引力的候选元件。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of the M. truncatula A17 genome.

 

4.利用Nanopore+光学图谱组装高质量植物基因组

 

From Nature PlantsChromosome-scale assemblies of plant genomes using nanopore long reads and optical maps.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0289-4

 

植物基因组通常具有高水平的重复性和多倍体性质。因此,为植物基因组创建基因组装配具有挑战性。 10年前引入短reads技术大大增加了可用植物基因组的数量。通常,这些组装是不完整的和片段化的,并且只有少数是染色体级的组装。最近,PacBioOxford Nanopore已经商业化,可以对长DNA片段(千碱基到兆碱基)进行测序,并使用有效的算法,在重复区域的连续性和完整性方面提供高质量的组装。然而,即使基于长读长的基因组组装表现出高ctg N50> 1Mb),这些方法仍然不足以在染色体水平上破译基因组组装。本研究描述了一种基于长读取(MinIONPromethION测序仪)和光学图谱(Saphyr系统)的策略,它可以产生染色体水平的组装并通过为两种新的双子叶植物形态类型Brassica rapa Z1和一个新的单子叶植物,Musa schizocarpa(香蕉)生成高质量的基因组序列来证明其适用性。所有三个组装均显示ctg N50> 5 Mb并含有代表整个染色体或染色体臂的支架。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Statistics of the genome assemblies.

 

参考文献

1.Coghlan, A., et al., Comparative genomics of the major parasitic worms. Nature Genetics, 2018.

2.Bai, H., et al., Whole-genome sequencing of 175 Mongolians uncovers population-specific genetic architecture and gene flow throughout North and East Asia. Nature Genetics, 2018.

3.Pecrix, Y., et al., Whole-genome landscape of Medicago truncatula symbiotic genes. Nature Plants, 2018.

4.Belser, C., et al., Chromosome-scale assemblies of plant genomes using nanopore long reads and optical maps. Nature Plants, 2018. 4(11): p. 879-887.

 


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『每日资讯』一周综述
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1l-n8n7x7_1aIK3WzAbHX4g 提取码:ys2i 1.疾病认知:胃轻瘫 From Nature Reviews Disease Primers,Gas...

参考文献:

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1.疾病认知:胃轻瘫

 

From Nature Reviews Disease PrimersGastroparesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0038-z

 

胃轻瘫是一种疾病,其特征在于在没有胃的机械性阻塞的情况下胃固体食物的胃排空延迟,导致早期饱腹感,餐后饱胀,恶心,呕吐,嗳气和腹胀的主要症状。胃轻瘫现在被认为是更广泛的胃神经肌肉功能障碍的一部分,包括胃适应障碍。上消化道症状之间的重叠使得胃轻瘫与其他疾病(例如功能性消化不良)之间的区别具有挑战性。因此,确认的胃轻瘫诊断需要通过适当的测试(例如胃闪烁扫描或呼气测试)测量延迟的胃排空。胃轻瘫可具有特发性,糖尿病,医源性,手术后或病毒后病因。胃轻瘫的管理涉及:纠正液体,电解质和营养缺乏;识别和治疗胃排空延迟的原因(例如,糖尿病);用药物作为一线疗法抑制或消除症状。目前正在研究几种新型药物制剂和干预措施,并有望帮助为胃轻瘫患者量身定制个性化治疗方案。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Proposed algorithm for treatment-refractory gastroparesis.

 

2.自闭症谱系障碍认知

 

From Nature Reviews GeneticsAutism spectrum disorder: insights into convergent mechanisms from transcriptomics.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0066-2

 

遗传在自闭症谱系障碍(ASD)中起主要作用,但潜在的因果遗传变异仅在相当小的一部分病例中定义。 ASD相关的巨大遗传异质性强调了识别导致这种疾病的趋同途径和分子机制的重要性。 本综述回顾了最近的转录组学分析如何改变了我们对ASD中途径收敛的理解。 特别是,深度RNA测序结合下游研究表明,大部分自闭症大脑具有不同的转录组学特征。 这些特征部分是神经元活动改变的结果,并且对前mRNA替代剪接模式具有特定影响。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Using transcriptomics to assess molecular changes underlying ASD.

 

3.赖氨酸乙酰转移酶认知

 

From Nature Reviews GeneticsThe many lives of KATs detectors, integrators and modulators of the cellular environment.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41576-018-0072-4

 

过去三十年的研究已经确定赖氨酸乙酰转移酶(KATs)是调节转录的核心参与者。 基因组测序,代谢组学,动物模型和质谱技术的最新进展揭示了KAT在环境和转录调控之间的关系中出乎意料的新角色。 已经在蛋白质组中绘制了数千个可逆的乙酰化位点,这些位点动态响应细胞环境并维持代谢,自噬和应激反应等主要过程。 同时,研究人员不断发现KAT活动的放松管制如何驱动疾病,包括以严重智力残疾为特征的癌症和发育综合症。 这些新发现正在重塑我们对KAT的观点,即仅仅将染色质调节剂转变为细胞环境的检测器,以及具有改变细胞表型能力的多种信号通路的整合者。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Mammalian KAT complexes.

 

4.进化的原因及其演变

 

From Nature Reviews GeneticsThe causes of evolvability and their evolution.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0069-z

 

可进化性是生物系统产生既可遗传又具有适应性的表型变异的能力。 它长期以来一直是轶事观察和理论工作的主题。 然而,近年来,可进化性的分子原因一直是实验工作的重点。 在这里,本综述回顾了最近的实验进展,这些进展与癌细胞中耐药性的演变以及脊椎动物中转录调节通路的重新布线不同。 这项研究揭示了三个主题的重要性:多种遗传和非遗传机制,以产生表型多样性,遗传系统的稳健性和自适应景观地形。 作者还讨论了可演化性可以演变的越来越多的证据,以及它是否能够自适应地演化的问题。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Phenotypic heterogeneity is a cause of evolvability.

 

5.组蛋白脱乙酰酶3生物学功能

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyIntegrative regulation of physiology by histone deacetylase 3.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0076-0

 

细胞类型特异性基因表达通过转录因子与基因组增强子序列的结合进行生理学调节,其中招募染色质修饰剂如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。 抑制HDAC的药物在临床上使用但缺乏特异性。 HDAC3是核受体共阻遏物复合物的化学计量组分,其酶活性取决于这种相互作用。 HDAC3是哺乳动物发育和生理学的许多方面所必需的,例如,用于控制新陈代谢和昼夜节律。 在本综述中,作者讨论了HDAC3调节细胞类型特异性增强子的机制,HDAC3的结构及其作为核受体共抑制因子的一部分的功能,其酶活性及其翻译后修饰。 然后,作者还讨论了HDAC3过多的组织特异性生理功能。[5]

 图5.jpg

Figure 5 HDAC3 is a core component of nuclear receptor co-repressor complexes that modulate nuclear receptor-mediated transcription.

 

参考文献

1.Camilleri, M., et al., Gastroparesis. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 41.

2.Quesnel-Vallières, M., et al., Autism spectrum disorder: insights into convergent mechanisms from transcriptomics. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Sheikh, B.N. and A. Akhtar, The many lives of KATs — detectors, integrators and modulators of the cellular environment. Nature Reviews Genetics, 2018.

4.Payne, J.L. and A. Wagner, The causes of evolvability and their evolution. Nature Reviews Genetics, 2018.

5.Emmett, M.J. and M.A. Lazar, Integrative regulation of physiology by histone deacetylase 3. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』Nature+Cell精选
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1pHo5phRprBC9FzGQvtsBSw 提取码:26c3 1.MERFISH成像+单细胞转录组:特征化下丘脑视前区 From Science,Molecu...

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提取码:26c3 


1.MERFISH成像+单细胞转录组:特征化下丘脑视前区

 

From ScienceMolecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region.

 

DOI: 10.1126/science.aau5324

 

下丘脑控制着重要的社会行为和稳态功能。 然而,下丘脑细胞核的细胞结构,包括分子特性,空间组织和不同细胞类型的功能,却知之甚少。 在这里,庄小威课题组开发了基于成像的原位细胞类型识别和绘图方法,并将其与单细胞RNA测序相结合,以创建小鼠下丘脑视前区域的分子注释和空间分辨的细胞图谱。 他们分析了约100万个细胞,鉴定了约70个神经元群体,其特征在于独特的神经调节特征和空间组织,并定义了在雄性和雌性小鼠的社会行为期间激活的特定神经元群体,为行为回路的机械研究提供了高分辨率框架。 所描述的方法为在不同组织和生物体中构建细胞图谱开辟了新的途径。[1]

 图1.jpg

Figure 1 scRNA-seq of the preoptic region in the mouse hypothalamus.

 

2.人类肿瘤基因组学和斑马鱼模型确定SPRED1缺失是粘膜黑色素瘤的驱动因素

 

From ScienceHuman tumor genomics and zebrafish modeling identify SPRED1 loss as a driver of mucosal melanoma.

 

DOI: 10.1126/science.aau6509

 

源自粘膜表面的黑素瘤具有低突变负荷,基因组不稳定性和不良预后。 为了识别潜在的驱动基因,研究者对43个人类粘膜黑色素瘤中的数百个癌症相关基因进行了测序,编目点突变,扩增和缺失。 编码MAPK信号传导的负调节因子的SPRED1基因在37%的肿瘤中失活。 四种不同的基因型与SPRED1缺失相关。 使用快速,组织特异性CRISPR技术模拟斑马鱼中的这些基因型,他们发现SPRED1作为肿瘤抑制因子发挥作用,特别是在KIT突变的背景下。 SPRED1敲低引起MAPK活化,增加细胞增殖并赋予对抑制KIT酪氨酸激酶活性的药物的抗性。 这些发现为SPRED1缺陷型黑素瘤中MAPK抑制提供了理论基础,并引入了斑马鱼建模方法,可以更普遍地用于解剖癌症中的遗传相互作用。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Genetic alterations in 43 mucosal melanomas.

 

3.恶性胶质瘤DNA层面的6mA特征图谱

 

From CellN6-methyladenine DNA Modification in Glioblastoma.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.006

 

癌症的遗传驱动因素可能通过DNA的表观遗传修饰而失调。尽管DNA 5-甲基胞嘧啶(5mC)在转录调控中的关键作用得到认可,但其他非经典DNA修饰的功能仍然模糊不清。在这里,研究者报告了人类组织中新的N 6 - 甲基腺嘌呤(N 6-mADNA修饰的鉴定,并暗示这种表观遗传标记在人类疾病中,特别是高度恶性的脑癌胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤显著上调N 6-mA水平,其与异染色质组蛋白修饰共定位,主要是H3K9me3 N 6-mA水平由DNA去甲基化酶ALKBH1动态调节,其耗尽通过降低染色质可及性导致致癌途径的转录沉默。靶向N 6-mA调节剂ALKBH1在患者来源的人胶质母细胞瘤模型中抑制肿瘤细胞增殖并延长荷瘤小鼠的存活,支持这种新的DNA修饰作为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶标。总的来说,本研究的结果通过DNA修饰N 6-mA揭示了癌症中一种新的表观遗传节点。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Graphical Abstract.

 

4.调研美国移民肠道微生物组

 

From CellUS Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

 

许多美国移民人口在移民后出现代谢性疾病,但其原因尚不清楚。 虽然微生物组在代谢疾病中起作用,但是没有研究测量美国移民对肠道微生物组的影响。 本研究收集了来自泰国和美国的514HmongKaren个体的粪便,饮食回忆和人体测量学,包括移民前后的第一代和第二代移民以及19Karen人,以及36名美国出生的欧洲人,美国人。 使用16S和宏基因组DNA测序,研究者发现从非西方国家到美国的迁移与肠道微生物组多样性和功能的立即丧失有关,其中美国相关的菌株和功能取代了天然菌株和功能。 这些影响随着美国居住时间的延长而增加,并且随着肥胖和跨代而复杂化。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Graphical Abstract.

 

参考文献

1.Moffitt, J.R., et al., Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region. Science, 2018.

2.Ablain, J., et al., Human tumor genomics and zebrafish modeling identify <em>SPRED1</em> loss as a driver of mucosal melanoma. Science, 2018.

3.Xie, Q., et al., <em>N</em><sup><em>6</em></sup>-methyladenine DNA Modification in Glioblastoma. Cell.

4.Vangay, P., et al., US Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome. Cell, 2018. 175(4): p. 962-972.e10.

 


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链接:https://pan.baidu.com/s/1OQuBrLEzrxh9shgHZgFSLg 

提取码:radp 


1.基于单细胞TCR追踪方法并揭示结直肠癌T细胞动态变化

 

From NatureLineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0694-x

 

结直肠癌(CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤,但是现今所针对结直肠癌的治疗方案,效果难以令人满意。近年研究报道基因组微卫星不稳定(MSI/ 错配修复基因缺陷(dMMR)患者对免疫检验点抑制剂PD-1抗体敏感,极大增强了学界从免疫角度治疗CRC的信心。肿瘤浸润T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中发挥核心作用,也是PD-1抗体靶向的主要对象。而我们对肿瘤浸润T淋巴细胞在CRC中的分类和特征仍然缺乏了解,特别对于微卫星稳定(MSS/ 微卫星不稳定(MSI)患者间的T细胞分子差异有待精细的刻画。

20181029日,北京大学张泽民课题组联合美国安进公司(Amgen)欧阳文军团队和北京大学人民医院申占龙课题组在Nature杂志发表了题为“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究论文,对来自12例结直肠癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的大量T细胞进行了单细胞全长转录组测序和分析。为了系统性的描述结直肠癌相关T细胞的组织分布特性、克隆性、迁移性和状态转化,研究团队创造性开发了STARTRAC Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking)这一生物信息方法。利用T细胞受体(TCR)作为标签,研究团队发现肿瘤微环境和TCR共同影响了肿瘤浸润CD8 效应记忆T细胞(effector memory T cell)向耗竭性T细胞 exhausted T cell)和效应T细胞(effector T cell)的转化,这一发现有助于我们理解肿瘤微环境中耗竭性T细胞的来源,并为逆转其状态提供新的思路。

CRC患者中,MSI/dMMR病人对免疫检查点抑制剂的治疗响应显著优于MSS病人。本研究首次从单细胞组学角度对其T细胞差异做出了高精度的比较分析。发现相比MSI病人,TH17细胞富集于MSS病人的肿瘤组织中;而高表达CXCL13TH1-like细胞(高表达IFNG)在MSI病人中显著富集。这类细胞同时高表达转录因子BHLHE40,它不仅可以促进产生效应性的IFN-ɣ分子,还可以抑制产生抑制性的IL-10分子,提示CXCL13+TH1-like细胞可能影响到免疫检查点抑制剂的治疗效果。IGFLR1是在CXCL13+TH1-like的细胞上高表达的一类受体蛋白。本研究通过对IGFLR1及其配体IGFL3的体外实验证明,IGFLR1作为新发现的协同刺激因子,IGFLR1/IGFL3通路可能成为潜在的药物治疗靶点。

最后,研究团队还将CRC T细胞的数据与张泽民课题组之前发表的非小细胞肺癌和肝细胞癌的T细胞数据进行了比较分析。相比于肝癌和肺癌,CRC患者中更多地富集CD160高表达的上皮内淋巴细胞(Intraepithelial lymphocytes)以及TH17细胞,提示了器官区域免疫特征对不同器官肿瘤组织免疫特征的影响,并对解释同一免疫治疗在不同癌种上表现的差异给出了线索。[1]

 

2.m6A通过YTHDF1促进海马体依赖性学习和记忆

 

From Naturem6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0666-1

 

N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰,通过m6A特异性结合蛋白调节修饰转录物的命运和功能。在神经系统中,m6A是丰富的并且调节各种神经功能。尽管m6A标记了各种生理过程中协调降解的mRNA组,但m6A对体内mRNA翻译的相关性仍然很大程度上未知。在这里,何川组研究显示,通过其结合蛋白YTHDF1m6A促进靶转录物的蛋白质翻译响应于成年小鼠海马中的神经元刺激,从而促进学习和记忆。具有遗传缺失Ythdf1的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海马突触传递受损和长期增强。在成年Ythdf1敲除小鼠的海马中重新表达YTHDF1挽救了行为和突触缺陷,而编码m6A甲基转移酶复合物的催化组分的Ythdf1Mettl3的海马特异性急性敲低概括了海马缺陷。 YTHDF1结合位点和海马mRNA上的m6A位点的转录组范围的作图确定了关键的神经元基因。海马神经元中的新生蛋白标记和系链报告分析显示YTHDF1以神经元刺激依赖性方式增强蛋白质合成。总之,YTHDF1促进响应于神经元刺激的m6A-甲基化神经元mRNA的翻译,并且该过程有助于学习和记忆。[2]

 图1.jpg

Figure 1 | YTHDF1 facilitates translation of m6A-modified targets in response to neuronal stimulation.

 

3.DYNLL1MRE11结合以限制BRCA1缺陷细胞中的DNA末端切除

 

From NatureDYNLL1 binds to MRE11 to limit DNA end resection in BRCA1-deficient cells.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0670-5

 

有限的DNA末端切除是BRCA1突变癌细胞中受损的同源重组的关键。在这里,使用功能丧失的CRISPR筛选,研究者将DYNLL1鉴定为DNA末端切除的抑制剂。 DYNLL1的缺失使DNA末端切除并恢复BRCA1突变细胞中的同源重组,从而诱导对铂药物和聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的抗性。低BRCA1表达与原发性卵巢癌中染色体畸变的增加相关,并且体细胞结构变体的连接序列表明同源重组减少。具有低BRCA1表达的癌中DYNLL1表达的同时降低减少了基因组改变并且在病变处增加了同源性。在细胞中,DYNLL1通过与DNA末端切除机制(MRN复合物,BLM解旋酶和DNA2核酸内切酶)结合来限制DNA末端的核溶解降解。在体外,DYNLL1直接与MRE11结合以限制其终末切除活性。因此,本文研究者推断DYNLL1是一种重要的抗切除因子,它影响基因组稳定性和对DNA损伤化疗的反应。[3]

 图2.jpg

Figure 2 Genome-wide CRISPR screen reveals DYNLL1 loss causes resistance to PARPi and platinum in BRCA1-mutant HGSOCs.

 

4.恐龙蛋颜色的进化起源

 

From NatureDinosaur egg colour had a single evolutionary origin.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0646-5

 

鸟类是唯一有色蛋的目前存活的羊膜动物,长期以来被认为是鸟类的创新。最近的一项研究表明,红棕色原卟啉IX和蓝绿色胆绿素的存在 - 这种颜色负责禽蛋颜色的所有变化 - 在非鸟类恐龙的化石蛋壳中。这提出了一个基本问题:现代鸟类是否从非鸟类恐龙祖先遗传了蛋的颜色,或者蛋的颜色是否独立进化多次。在这里,本研究提出了非鸟类恐龙蛋颜色的系统发育评估。研究者将高分辨率拉曼显微光谱技术应用于代表恐龙所有主要进化枝的蛋壳中,并发现蛋颜色保存在所有的eumaniraptorans中:蛋颜色在非鸟类兽脚类恐龙中具有单一的进化起源。鸟臀目和蜥脚类动物卵中没有颜色代表真实的信号,而不是一个经典的人工制品。色素表面图显示,非鸟类的eumaniraptoran卵被斑点和斑点,这些卵的颜色模式多样性接近现存的鸟类,这表明非鸟类恐龙的繁殖行为远比以前知道的复杂。深度剖面显示了非鸟类和禽类恐龙蛋中相似的色素沉积机制。鸟类不是第一个生产有色蛋的羊群:与许多其他特征一样,这是一种在恐龙树深处进化的特性,早在现代鸟类的壮观辐射之前。[4]

 图3.jpg

Figure 3 Stacked Raman spectra and ancestral state reconstruction on a pruned supertree.

 

5.跨皮质区单细胞转录组

 

From NatureShared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0654-5

 

新皮层包含多种细胞类型,这些细胞类型被分隔成层和功能上不同的区域。 为了研究小鼠新皮质细胞类型的多样性,本研究分析了来自小鼠新皮质远端两个区域的23,822个细胞:初级视皮层和前侧运动皮层。 他们通过深度单细胞RNA测序定义了133种转录组细胞类型。 几乎所有类型的含GABA(γ-氨基丁酸)的神经元都在两个区域共享,而大多数类型的谷氨酸能神经元在两个区域之一中被发现。 通过结合单细胞RNA测序和逆行标记,研究者将谷氨酸能神经元的转录组类型与其远程投射特异性相匹配。 本研究建立了成人小鼠皮质功能不同区域皮质细胞类型的组合转录组学和投影分类学。[5]

 图4.jpg

Figure 4  Cell type taxonomy in ALM and VISp cortical areas.

 

参考文献

1.Zhang, L., et al., Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer. Nature, 2018.

2.Shi, H., et al., m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1. Nature, 2018.

3.He, Y.J., et al., DYNLL1 binds to MRE11 to limit DNA end resection in BRCA1-deficient cells. Nature, 2018.

4.Wiemann, J., T.-R. Yang, and M.A. Norell, Dinosaur egg colour had a single evolutionary origin. Nature, 2018.

5.Tasic, B., et al., Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature, 2018. 563(7729): p. 72-78.

 


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『每日资讯』方法学专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1JFRsEw5mpVxmiD1NpLioKw 提取码:43bv 1.结合scRNAseq和smFISH数据鉴定空间相关的细胞亚群 From Nature Bio...

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提取码:43bv 


1.结合scRNAseqsmFISH数据鉴定空间相关的细胞亚群

 

From Nature BiotechnologyIdentification of spatially associated subpopulations by combining scRNAseq and sequential fluorescence in situ hybridization data.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4260

 

内在基因调控网络如何与细胞的空间环境相互作用来定义其身份仍然知之甚少。 本文开发了一种方法,通过整合基于测序和基于成像的单细胞转录组谱的分析来区分对全局基因表达的内在和外在影响,使用跨平台细胞类型映射结合隐马尔可夫随机场模型。 研究者应用这种方法来剖析小鼠视皮层区域中细胞类型和空间域相关的异质性。 本分析鉴定了谷氨酸能和星形胶质细胞区室中不同的空间相关的,细胞类型独立的特征。 使用这些特征分析单细胞RNA测序数据,研究者确定了以前未知的空间相关亚群,通过与解剖结构和Allen Brain Atlas图像进行比较验证了这些亚群。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Overall goal of the project and cell type prediction in seqFISH data.

 

2.Tri-C:单等位基因染色质相互作用识别动态区室化区域中的调节中枢

 

From Nature GeneticsSingle-allele chromatin interactions identify regulatory hubs in dynamic compartmentalized domains.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0253-2

 

哺乳动物基因的启动子通常由多个远端增强子调节,其在离散的染色质结构域内物理相互作用。 这些结构域如何形成以及它们中的调节元件如何在单细胞中相互作用尚不清楚。 为了解决这个问题,研究者开发了Tri-C,一种新的染色体构象捕获(3C)方法,用于表征个体等位基因的并发染色质相互作用。 Tri-C分析鉴定了CTCF边界元素之间单等位基因相互作用的异质模式,表明染色质结构域的形成可能是动态过程的结果。 在这些域中,研究者观察到特定的高阶结构,其涉及多个增强子和启动子之间的同时相互作用。 这些监管中心为理解多个顺式调控元件如何共同作用以建立基因表达的稳健调节提供了结构基础。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Characterization of the interaction landscape of the regulatory elements of the α-globin locus.

 

3.区分遗传相关性与52种疾病和复杂性状的因果关系

 

From Nature GeneticsDistinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0255-0

 

孟德尔随机化是一种推断因果关系的方法,它与反映共同病因的遗传相关性相混淆。本文研究者开发了一个模型,其中潜在的因果变量介导了遗传相关性;如果性状1与潜在因果变量具有强遗传相关性,则使用遗传因果关系比例进行量化,特征1对于性状2具有部分遗传因果关系。研究者使用混合的第四力矩E(α21α1α2E(α12α1α2)和E(α22α1α2E(α22α1α2)对每个性状的边际效应大小拟合该模型;如果性状1是性状2的原因,那么影响性状1(大α21α12)的SNP将对性状2(大α1α2)产生相关影响,但反之则不然。在模拟中,与孟德尔随机化不同,他们的方法避免了由于遗传相关性引起的假阳性。在52个特征(平均n = 331,000)中,研究者确定了30个与高遗传因果关系比例估计的因果关系。新发现包括低密度脂蛋白对骨矿物质密度的因果效应,与他汀类药物在骨质疏松症中的临床试验一致。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Illustration of the LCV model.

 

4.重构祖先的基因组资源

 

From Nucleic Acids ResearchAncestral Genomes: a resource for reconstructed ancestral genes and genomes across the tree of life.

 

DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gky1009

 

越来越多的全基因组测序项目与用于重建基因进化的系统发育方法的发展相结合,为我们提供了一个窗口,可以看到数百万年甚至数十亿年前存在的基因组。祖先基因组网站(http://ancestralgenomes.org)是对这些“化石基因组”进行全面重建的资源。已经为现已灭绝物种的78个基因组重建了全套蛋白质编码基因,这些物种是来自生命树的现存物种的共同祖先。重建的基因基于来自PANTHER数据库的超过15 000个基因家族树的广泛库,并且每年更新。对于每个祖先基因,开发者分配一个稳定的标识符,并提供旨在促进分析的其他信息:推断的名称,重建的蛋白质序列,一组推断的基因本体论(GO)注释,以及每个祖先基因的“代理基因” ,定义为现存基因组中祖先基因的最不发散的后代。在祖先的基因组网站上,用户可以通过选择物种树中的节点来浏览祖先的基因组,并且可以将现存的基因组与其任何重建的祖先进行比较,以了解基因组是如何进化的。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Browsing and selecting an ancestral genome.

 

参考文献

1.Zhu, Q., et al., Identification of spatially associated subpopulations by combining scRNAseq and sequential fluorescence in situ hybridization data. Nature Biotechnology, 2018.

2.Oudelaar, A.M., et al., Single-allele chromatin interactions identify regulatory hubs in dynamic compartmentalized domains. Nature Genetics, 2018.

3.O’Connor, L.J. and A.L. Price, Distinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits. Nature Genetics, 2018.

4.Huang, X., et al., Ancestral Genomes: a resource for reconstructed ancestral genes and genomes across the tree of life. Nucleic Acids Research, 2018: p. gky1009-gky1009.

 


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『每日资讯』骨关节炎meta分析;皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤突变位点鉴定;柑橘颜色进化机制;植物
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1NLu5KXKrHlsFe-4e61qyVw 提取码:exuw1.骨关节炎meta分析 From Nature Genetics,Meta-analysis of Ice...

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1.骨关节炎meta分析

 

From Nature GeneticsMeta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0247-0

 

由于相关的疼痛和关节功能的丧失,骨关节炎对生活质量具有高度负面影响。在这里,本研究描述了迄今为止对冰岛和英国生物银行样本中髋关节和膝关节骨关节炎的最大meta分析(包括17,151例髋关节骨关节炎患者,23,877例膝关节骨性关节炎患者和超过562,000例对照)。研究者在22个位点的添加剂meta分析中发现了23个独立的关联,其中16个位点是新的:12个用于髋关节,4个用于膝关节骨性关节炎。罕见或低频错义变异与髋关节骨关节炎之间存在两种关联,影响基因SMOrs143083812,频率0.11%,优势比(OR= 2.8P = 7.9×10-12p.Arg173Cys)和IL11rs4252548 ,频率2.08%,OR = 1.30P = 2.1×10-11p.Arg112His)。 COL11A1基因中常见的错义变体也与髋关节骨关节炎相关(rs3753841,频率61%,P = 5.2×10-10OR = 1.08p.Pro1284Leu)。此外,使用隐性模型,他们确认髋关节骨性关节炎和CHADL1变体之间的关联(rs117018441P = 1.8×10-25OR = 5.9)。此外,他们还观察到身高与骨关节炎风险之间的复杂关系。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Manhattan plots showing genome-wide association results from our meta-analysis of hip and knee osteoarthritis.

 

2.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤突变位点鉴定

 

From Nature GeneticsGermline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0251-4

 

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL),一种非霍奇金淋巴瘤,与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)相关,这是一种威胁生命的免疫激活,对生存有不利影响。 T细胞免疫球蛋白粘蛋白3TIM-3)是在T亚组和先天免疫细胞上表达的免疫应答的调节剂。研究者在~60%的SPTCL病例中鉴定了种系,功能丧失,错义变异,改变了TIM-3c.245A> Gp.Tyr82Cys)和c.291A> Gp.Ile97Met)的高度保守残基,每个都有特定的地理分布。编码p.Tyr82Cys TIM-3的变体发生在东亚和波利尼西亚血统患者的潜在创始染色体上,而p.Ile97Met TIM-3发生在具有欧洲血统的患者中。两种变体均诱导蛋白质错误折叠并消除TIM-3的质膜表达,导致持续的免疫激活和炎性细胞因子的产生增加,包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β,促进HLHSPTCL。本研究结果强调HLH-SPTCL是一种新的遗传实体,并鉴定导致TIM-3改变的突变是SPTCL中的致病遗传缺陷。虽然具有突变TIM-3HLH-SPTCL患者受益于免疫调节,但TIM-3检查点的治疗性抑制可能具有不良后果。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Haplotype segregation in the Tyr82Cys (Y82C)-patient families and localization of the two altered residues on the TIM-3 protein.

 

3.柑橘颜色进化机制

 

From Nature PlantsSubfunctionalization of the Ruby2Ruby1 gene cluster during the domestication of citrus.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41477-018-0287-6

 

植物中果实颜色的演变是有趣的。柑橘类水果反复获得或丧失了合成花青素的能力。中国盒橙,一种原始的柑橘,可以在其果实和叶子中积累花青素。野生柑橘可以在其叶子中积累花青素。相反,大多数栽培的柑橘已经丧失了积累花青素的能力。本研究描述了一种新的MYB调节基因Ruby2,它与已知的柑橘花青素激活剂Ruby1相邻。不同的Ruby2等位基因对花青素生物合成的调节具有相反的作用。 AbRuby2Full编码一种花青素激活剂,主要作用于中国盒橙的有色叶片。 CgRuby2Short在紫色柚子中被鉴定并编码花青素抑制剂。 CgRuby2Short失去了激活花青素生物合成的能力。但是,它保留了与CgRuby1相同的合作伙伴CgbHLH1进行交互的能力,从而成为监管组合中的被动竞争对手。对不同柑橘品种的进一步研究表明,Ruby2-Ruby1簇在原始,野生和栽培柑橘中表现出亚功能化。本研究阐明了柑橘中Ruby2-Ruby1簇的调控机制和进化历史,它们相比拟南芥,葡萄或矮牵牛中的机制,独特而不同。[3]

 图3.jpg

Figure 3 The evolution of orange-coloured oranges.

 

4.植物中的Pol II动态调节

 

From Nature PlantsRNA polymerase II activity revealed by GRO-seq and pNET-seq in Arabidopsis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0280-0

 

RNA聚合酶IIPol II)在基因表达中起重要作用。 研究者使用植物天然延长转录本测序和全球连续测序来分析拟南芥中新生RNA的基因组。 他们发现Pol II倾向于在转录起始位点(TSS)的下游积累。 此外,具有未磷酸化的羧基末端结构域(CTD)的Pol II主要积聚在TSS的下游,而具有Ser 5P CTDPol II与剪接体结合,具有Ser 2P CTDPol II在下游250个碱基对中呈现尖峰。 聚腺苷酸化位点(PAS)。 Pol II在启动子近端区域暂停,PAS后影响转录率。 有趣的是,基于不同的转录模式,活性基因可以分为三个簇。 他们证明这两种方法适用于研究植物中的Pol II动态。 尽管转录在真核生物中总体上是保守的,但存在植物特异性调节。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Establishment of GRO-seq and pNET-seq in Arabidopsis.

 

参考文献

1.Styrkarsdottir, U., et al., Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nature Genetics, 2018.

2.Gayden, T., et al., Germline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome. Nature Genetics, 2018.

3.Huang, D., et al., Subfunctionalization of the Ruby2–Ruby1 gene cluster during the domestication of citrus. Nature Plants, 2018.

4.Zhu, J., et al., RNA polymerase II activity revealed by GRO-seq and pNET-seq in Arabidopsis. Nature Plants, 2018.

 


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『每日资讯』系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性;垂体巨人症;妊娠期糖尿病;蜜蜂作为肠道微生物研究的模
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1.系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性


 

From Nature Reviews Disease PrimersSystemic immunoglobulin light chain amyloidosis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0034-3

 

系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性是由免疫球蛋白轻链从其可溶性功能状态转变为导致器官功能障碍的高度组织的淀粉样蛋白原纤维聚集体引起的蛋白质错误折叠疾病。该疾病是进行性的,因此,早期诊断对于防止不可逆的器官损伤是至关重要的,其中心脏损伤和肾损伤占主导地位。用于检测和量化器官受累和损伤的新型敏感生物标志物和成像技术的开发有助于早期诊断和改进对新疗法和现有疗法的功效的评估。治疗以风险评估为指导,风险评估基于心脏生物标志物的水平;密切监测克隆和器官反应指导治疗持续时间和方案的变化。一些新的药物,如蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物,以及高剂量化疗和自体造血干细胞移植,已导致大多数患者快速和深度抑制淀粉样蛋白轻链的产生。然而,对于晚期心脏受累患者的有效治疗是未满足的需求。靶向克隆浆细胞并且直接加速淀粉样沉积物去除的被动免疫疗法有望进一步改善这种日益可治疗的疾病的整体前景。[1]

 图1.jpg

Figure 1  Schematic pathways involved in AL amyloid fibril formation.

 

2.垂体巨人症

 

From Nature Reviews EndocrinologyThe causes and consequences of pituitary gigantism.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0114-1

 

在一般人群中,身高是由遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用决定的。垂体巨人症是一种罕见但非常重要的身高高的患者亚组,因为它具有可识别和临床可治疗的原因。该疾病是由在骨骺闭合之前形成的垂体生长激素腺瘤分泌的慢性生长激素和胰岛素样生长因子1引起的。如果不能有效控制,这种荷尔蒙分泌过多可导致最终成人身高极高。在过去的10年中,对垂体巨人症的理解有了显着的进步,包括在约50%的病例中鉴定遗传原因,例如AIP基因突变或X连锁重症患者染色体Xq26.3重复。垂体巨人症具有男性优势,患者通常有大的垂体腺瘤。肿瘤体积大,患者年龄小,耐药性频繁,使垂体巨人症的处理变得复杂。有效治疗的早期诊断和快速转诊似乎可以改善垂体巨人症患者的预后;因此,高水平的临床怀疑和有效使用诊断资源是控制过度生长和防止患者达到非常高的最终成人身高的关键。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Schematic for performing genetic investigations in patients with pituitary gigantism.

 

3.妊娠期糖尿病

 

From Trends in Endocrinology & MetabolismGestational Diabetes Mellitus: Mechanisms, Treatment, and Complications.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.004

 

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期间最常见的代谢紊乱。流行率正在上升,并与近几十年来母亲肥胖的增加相关。 GDM的病因复杂,遗传和环境因素涉及机制和流行病学研究。 GDM会给母亲,胎儿和后代带来重要的短期和长期健康风险。这包括随后的母体2型糖尿病(T2DM)的高可能性,以及后代可能的不良心脏代谢表型。最具临床和成本效益的GDM筛查方法仍然不确定。尽管采用生活方式和药物干预治疗已显示出短期益处,但宫内暴露于抗糖尿病药物后代的长期影响尚不清楚。

 

GDM的患病率正在迅速增加,并且在全球肥胖症流行的背景下将继续攀升。

 

GDM通过尚未完全了解的遗传和环境机制对当代和后代的健康产生严重的不利影响。此外,该疾病对医疗保健系统造成显着的经济负担,临床实践中的可变性通常由资源限制决定。

 

GDM的最佳筛查时间和诊断阈值仍然不确定。

 

新出现的证据表明宫内暴露于二甲双胍可能对患有GDM的女性的后代产生不利影响。持续需要对接触二甲双胍的儿童进行长期随访,以澄清这些潜在的关联,并为临床实践提供更有力的证据基础。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Diagnostic Thresholds for GDM Using OGTT at 24–28 weeks’ Gestation.

 

4.蜜蜂作为肠道微生物研究的模型

 

From Lab AnimalHoney bees as models for gut microbiota research.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41684-018-0173-x

 

蜜蜂(Apis mellifera)的肠道微生物群提供了几个优势,作为解决肠道群落如何影响宿主以及探索决定肠道群落组成和动态的过程的实验系统。少量细菌物种在蜂蜜蜂肠群中占主导地位。这些物种仅限于蜜蜂内脏,可以无菌生长和遗传操作。可以经济地饲养大量无微生物群的宿主,然后用单一分离物或确定的群落接种以检查定殖模式和对宿主表型的影响。蜜蜂由于其作为农业传粉媒介的重要性和作为社会性的模型而被广泛研究。由于蜜蜂研究的这一历史,蜜蜂的生理学,发育和行为相对容易理解,并且可以获得已建立的行为和表型分析。迄今为止,对蜜蜂肠道微生物群的研究表明,它影响宿主营养,体重增加,内分泌信号,免疫功能和病原体抗性,而微生物群的扰动可导致宿主适应性降低。与人类一样,微生物群集中在肠道的远端部分,在那里它有助于植物细胞壁组分的消化和发酵。与人类肠道微生物群非常相似,许多蜂肠细菌对蜜蜂肠道特异,可通过社交互动直接在个体之间传播。虽然比肠道微生物群更简单,但蜜蜂肠道社区提供了理解专门的肠道群落组装过程以及肠道社区影响宿主生物学的途径的机会。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Similarities (center) and differences (right and left sides) between the gut microbiota of humans and the gut microbiota of honey bees.

 

参考文献

1.Merlini, G., et al., Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 38.

2.Beckers, A., et al., The causes and consequences of pituitary gigantism. Nature Reviews Endocrinology, 2018.

3.Johns, E.C., et al., Gestational Diabetes Mellitus: Mechanisms, Treatment, and Complications. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2018. 29(11): p. 743-754.

4.Zheng, H., et al., Honey bees as models for gut microbiota research. Lab Animal, 2018. 47(11): p. 317-325.

 


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参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1V1VfTPqXOXSXjjlZri7JDQ 提取码:ynf31.人类癌症染色质可及性景观图 From Science,The chromatin accessibility...

参考文献:

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提取码:ynf3


1.人类癌症染色质可及性景观图


 

From Science,The chromatin accessibility landscape of primary human cancers.

 

DOI: 10.1126/science.aav1898

 

现代基因组学工具的发展导致我们对癌症遗传基础的理解迅速发展。最近的大规模努力主要集中在两种类型的分析:通过全外显子组和全基因组测序绘制获得的体细胞突变,并使用全基因组关联研究鉴定增加癌症风险的常见遗传变异( GWAS)。尽管这些技术具有强大功能,但我们仍远未了解个体肿瘤中发现的变异和突变如何精确驱动致癌过程。大量遗传变异会增加患癌症的风险,但大多数只能解释风险的很小一部分。此外,虽然在几乎所有肿瘤中都发现了获得性的体细胞突变,但大多数都没有携带完整的突变组,根据我们目前的机制理解,这些突变足以导致癌症。在本周的Science杂志上,Corces等显示第三种类型的基因组学方法 - 原发性人类肿瘤的功能基因组分析 - 如何在我们对致瘤过程的机制理解中开始弥合这一差距。

 

研究者在来自TCGA的410个肿瘤样本中生成了高质量的ATAC-seq数据,确定了23种癌症类型的不同监管环境。这些染色质可及性概况识别癌症和组织特异性DNA调节元件,其使得肿瘤亚型的分类具有新认识的预后重要性。基于TF-DNA相互作用和基因表达的推断模式的差异,他们鉴定了癌症中不同的TF活性。基因表达和染色质可及性的全基因组相关性预测远端调节元件和基因启动子之间的数万个推定的相互作用,包括癌症免疫疗法中的关键癌基因和靶标,例如MYC,SRC,BCL2和PDL1。此外,这些调节相互作用通知与癌症易感性相关的已知遗传风险基因座,提名许多癌症相关遗传变异体的生化机制和靶基因。最后,通过全基因组测序与突变谱分析整合可识别与基因表达改变相关的癌症相关非编码突变。位于FGD4基因上游12千碱基的单碱基突变(肌动蛋白细胞骨架的调节剂)产生NKX TF的推定的从头结合位点,并且与染色质可及性的增加和FGD4基因表达的伴随增加相关。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Sequence and function of the cancer genome.


2.超分辨率染色质追踪揭示了单细胞中的结构域和协同相互作用

 

From Science,Super-resolution chromatin tracing reveals domains and cooperative interactions in single cells.

 

DOI: 10.1126/science.aau1783

 

基因组在细胞核内组织为调节DNA模板化过程的三维结构域。 哈佛大学庄小威课题组使用高通量Oligopaint标记和成像来观察几种不同哺乳动物细胞系细胞核内的染色质动态。 在组合数据集之后,单细胞矩阵显示在拓扑结合域(TAD)中排列的染色质。 去除cohesin导致细胞群体中聚集TAD的丧失,但仍然在单细胞水平检测到特异性TAD。 此外,检测到高阶组织,提示基因组内的协作相互作用。

他们的成像数据揭示了大量的TAD样结构域结构,在单个细胞中具有空间隔离的球状构象。结构域边界因细胞而异,表现出居住在任何基因组位置的非零概率,但优先于CCCTC结合因子(CTCF) - 和粘连蛋白结合位点。值得注意的是,在群体平均水平上消除TAD的cohesin耗竭并未改变单细胞中TAD样结构的流行;只有域边界的优先定位丢失,解释了群体级别TAD的损失。结果表明,cohesin不是形成或维持单细胞域结构所必需的,但它们的优先边界位置受cohesin-CTCF相互作用的影响。

 

此外,他们观察到染色质基因座三联体之间普遍的多向相互作用。这些高阶相互作用是协同的,即,在比成对相互作用的频率所预期的更高的频率下观察到大多数三向接触。值得注意的是,这些多向相互作用也在cohesin耗尽后保留。[3]

图2.jpg 

Figure 2 Super-resolution chromatin tracing reveals TAD-like domain structures in single cells.

 

3.非洲慈鲷鱼黑色素条纹模式分子开关

 

From Science,Agouti-related peptide 2 facilitates convergent evolution of stripe patterns across cichlid fish radiations.

 

DOI:10.1126/science.aao6809

 

由鱼类构成的显眼或其他精细的颜色模式构成了所有活脊椎动物的一半,是最迷人,多样和复杂的自然之一。鱼类着色的重要性可以从它在伪装和交流中的许多角色中得到体现。硬骨鱼的颜色模式发展和进化的分子和细胞机制受到了相当多的关注,主要是通过斑马鱼,Danio rerio及其亲属的工作。在这些物种中,成体水平条纹,垂直条纹和沿身体的斑点是通过及时表达相关基因以及源自胚胎神经嵴前体的三种细胞类型之间的有序迁移和相互作用形成的:黑色黑素细胞,黄色和橙色黄色细胞,和彩虹色的iridophores。这些细胞迁移到皮下组织的最终目的地,并在短距离和长距离以及它们的组织环境中相互作用,产生由图灵反应 - 扩散模型预测的颜色模式,其中周期性模式由相互作用产生。活化剂和抑制剂。在本期Science研究中,Kratochwil等表明,新鉴定的颜色模式基因,刺鼠相关肽2(agrp2)在皮肤中的表达程度作为控制非洲慈鲷鱼中水平黑色素条纹存在与否的分子开关机制。[4, 5]

 

 图3.jpg

Figure 3 Convergent evolution of horizontal stripes across African cichlid radiations.

 

4.哺乳动物肠道微生物传播模式

 

From Science,Transmission modes of the mammalian gut microbiota.

 

DOI: 10.1126/science.aat7164

 

哺乳动物微生物群的自然传播知之甚少。 一些细菌属从母亲传给后代,而其他细菌则从更广泛的环境中获得。 本研究关注来自两个具有不同微生物群的野生群体的近交系小鼠品系,并监测该群体的微生物组3年,同时将它们保存在相同的动物设施中。 即使在10代之后,两种小鼠谱系的微生物群仍然是不同的。 大多数微生物群属垂直传播。 那些通过动物设施的共享环境水平传播的分类群往往是那些包含病原体的分类群。[6]

 图4.jpg

Figure 4 Population- and individual-specific microbiotas of wild mice are vertically inherited for 10 generations in the laboratory.

 

参考文献

1.Taipale, J., The chromatin of cancer. Science, 2018. 362(6413): p. 401-402.

2.Corces, M.R., et al., The chromatin accessibility landscape of primary human cancers. Science, 2018. 362(6413).

3.Bintu, B., et al., Super-resolution chromatin tracing reveals domains and cooperative interactions in single cells. Science, 2018. 362(6413).

4.Gante, H.F., How fish get their stripes—again and again. Science, 2018. 362(6413): p. 396-397.

5.Kratochwil, C.F., et al., Agouti-related peptide 2 facilitates convergent evolution of stripe patterns across cichlid fish radiations. Science, 2018. 362(6413): p. 457-460.

6.Moeller, A.H., et al., Transmission modes of the mammalian gut microbiota. Science, 2018. 362(6413): p. 453-457.

 


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提取码:q7zd


1.儿童肠道微生物与1型糖尿病

 

From Nature,The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0620-2

 

1型糖尿病(T1D)是一种针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病,其中包括遗传和环境因素,包括复杂的遗传因素,患者暴露和肠道微生物组。病毒感染和更广泛的肠道营养不良已被确定为潜在原因或促成因素;然而,人类研究尚未发现可预测胰岛自身免疫或T1D的微生物组成或功能触发因素。在这里,本研究分析了来自783名白人,非西班牙裔儿童的粪便样本中的10,913个宏基因组。每月从三个月收集样本,直至年轻人糖尿病的环境决定因素(TEDDY)研究中的临床终点(胰岛自身免疫或T1D),以表征与胰岛相关的早期肠道微生物组的自然史。自身免疫,T1D诊断和其他常见的早期生活事件,如抗生素治疗和益生菌。对照儿童的微生物组包含更多与发酵和短链脂肪酸生物合成相关的基因,但这些基因与地理上不同的临床中心的特定分类群并不一致,这表明与T1D相关的微生物因子在分类学上是分散的,但在功能上更连贯。当研究者调查婴儿微生物组的更广泛的建立和发展时,分类学和功能概况都是动态的和高度个性化的,并且在生命的第一年由三种主要排他性的双歧杆菌物种(B.bifidum,B.breve或B)中的一种主导。 (longum)或通过Proteobacteria门。特别地,在母乳喂养的婴儿中特异性地存在用于利用长双歧杆菌子集内的人乳寡糖的基因的菌株特异性携带。据研究者所知,这些对TEDDY肠道宏基因组的分析提供了与胰岛自身免疫,T1D和其他早期儿童事件相关的发育中的肠道微生物组的最大和最详细的纵向功能谱。结合来自人群和T1D小鼠模型的现有证据,这些数据支持短链脂肪酸在早发性人T1D中的保护作用。[1]

 图1.jpg

Figure 1 More than 10,000 longitudinal gut metagenomes from the TEDDY T1D cohort.

 

2.儿童早期肠道微生物组的时间发展

 

From Nature,Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x

 

从婴儿期到儿童期的微生物组的发展取决于一系列因素,在此期间微生物免疫串扰被认为与晚年疾病的病理生物学有关,例如持续性胰岛自身免疫和1型糖尿病。然而,据我们所知,在大型多中心人群中,没有研究对早期微生物组进行过广泛的表征。在这里,研究者通过16S rRNA基因测序(n = 12,005)和宏基因组测序(n = 10,867)分析来自903名3至46个月大的儿童的纵向粪便样本,作为年轻人糖尿病的环境决定因素(TEDDY)的一部分研究。研究者显示发育中的肠道微生物组经历了微生物组进展的三个不同阶段:发育阶段(第3-14个月),过渡阶段(第15-30个月)和稳定阶段(第31-46个月)。母乳的接收,无论是排他性的还是部分的,都是与微生物组结构相关的最重要的因素。母乳喂养与双歧杆菌种类(短双歧杆菌和双歧双歧杆菌)的水平较高有关,并且母乳停止导致肠道微生物组的成熟更快,正如Firmicutes门所标记的那样。在发育阶段,出生模式也与微生物组显着相关,这是由于阴道分娩的婴儿中较高水平的拟杆菌属(特别是脆弱拟杆菌)所致。无论出生模式如何,拟杆菌还与肠道多样性增加和成熟更快相关。环境因素,包括地理位置和家庭暴露(如兄弟姐妹和毛茸茸的宠物)也代表了重要的协变量。巢式病例对照分析揭示了微生物分类学与胰岛自身免疫或1型糖尿病的发展之间的微妙关联。这些数据决定了微生物组在早期生活中的结构和功能组装,并为针对微生物免疫串扰对长期健康的后果进行有针对性的机制调查奠定了基础。[2]

 图2.jpg

Figure 2 DMM clustering of 16S rRNA gene sequencing data (n = 12,005).

 

3.肠道微生物参与调控果蝇的运动行为

 

From Nature,A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-018-0634-9

 

虽然对动物行为生物学的研究主要集中在中枢神经系统,但外周组织和环境的线索与大脑发育和功能有关。有新的证据表明,肠道与大脑之间的双向交流会影响行为,包括焦虑,认知,伤害感受和社交互动。协调的运动行为对于动物的存活和繁殖至关重要,并且受到内部和外部感觉输入的调节。然而,关于肠道微生物组如何影响宿主运动或所涉及的分子和细胞机制知之甚少。本研究报告无菌状态或抗生素治疗导致果蝇Drosophila melanogaster中过度活跃的运动行为。在没有肠道微生物组的情况下增加的步行速度和日常活动通过用特定细菌(包括苍蝇共生短乳杆菌)的单一定殖来拯救。来自短乳杆菌的细菌酶木糖异构酶通过调节果蝇中的糖代谢来概括微生物定植的运动效应。值得注意的是,octopaminergic神经元的热源激活或去甲肾上腺素的无脊椎动物对应物octopamine的外源性给药消除了木糖异构酶对果蝇运动的影响。这些发现揭示了肠道微生物组在调节运动中的先前未被认可的作用,并且将章鱼胺能神经元识别为调节动物运动行为的外周微生物线索的介质。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Select gut bacteria modulate locomotor behaviour in flies.

 

4.Nature评论: 肠道微生物改变果蝇的行走活动

 

From Nature,Gut microbes alter the walking activity of fruit flies.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-07080-y

难道“我的微生物让我这样做”是真的吗? 科学评论和大众媒体经常报道微生物可以影响其健康动物或人类宿主行为的许多方面,从认知到社交互动再到情绪状态 。 如果这是真的,也许将来可能会使用基于微生物的疗法来改善心理健康。 然而,大多数这些微生物效应声称的证据是有限的。 迫切需要进行实验,明确地测试细菌是否可以在行为中起到因果作用,并确定潜在的机制。本周的Nature杂志上,Schretter等人提供了一个严谨的科学分析的极好例子,其中他们证明了果蝇的行走活动可能受到特定肠道细菌的影响。 作者确定了一种介导这种效应的细菌酶,并确定了果蝇对细菌的反应机制。

Schretter等人使用标准技术来分析肠道的细菌居民。 作者比较了含有天然肠道微生物(微生物群)的苍蝇的行走活动和已经过消毒以消灭肠道细菌的果蝇,他们观察到处理过的果蝇与其他果蝇相比过度活跃。这些过度活跃的苍蝇走得比其他苍蝇更快,更长,但它们的日常(昼夜节奏)活动和睡眠节奏没有受到干扰。为了确定与这种效应相关的微生物,Schretter等人为过度活跃的苍蝇提供了多动细菌,并发现细菌乳酸杆菌将步行活动恢复到在保留其完整微生物群的果蝇中观察到的水平。

人们普遍期望肠道微生物通过产生小的代谢物(包括神经递质分子)来影响动物行为,这些代谢物直接与肠道中的神经系统相互作用或进入血液并从那里到达大脑。 然而,Schretter及其同事确定的参与行走行为的细菌产品不适合这种范例。 作者提供了有说服力的证据,证明由短乳杆菌产生的糖修饰酶木糖异构酶的存在降低了果蝇运动活性。 进一步的实验表明,向已经消除细菌的果蝇供应木糖异构酶是必要的并且足以调节苍蝇运动。

木糖异构酶如何导致黑腹果蝇减慢? 该酶介导某些糖分子的相互转化 - 例如,葡萄糖变成果糖。 Schretter及其同事发现,处理去除肠道细菌的蝇的海藻糖含量高于保留其常用微生物群的蝇。 也许这意味着木糖异构酶降低了合成海藻糖所需的葡萄糖底物的可用性。 作者向缺乏肠道细菌并且已经提供木糖异构酶的果蝇施用海藻糖,并报告海藻糖处理导致苍蝇的行走速度增加。

作者继续研究多动现象的神经基础。 他们使用遗传方法激活调节果蝇运动的神经元。 黑腹果蝇和结果将注意力集中在一种称为章鱼胺能神经元的神经元上,该神经元产生神经递质分子章鱼胺。 Schretter等 发现通过激活编码章鱼胺合成所需酶的基因,增加了缺乏肠道细菌但已经给予木糖异构酶的果蝇的行走活动。 对于他们测试的其他神经递质没有观察到这种对运动的影响。此外,作者观察到苍蝇的天然微生物群以及那些经过处理以去除肠道细菌但已接受木糖异构酶的果蝇如果接受了章鱼胺则走得更快。

章鱼胺是一种充分表征的果蝇运动调节剂。 在脊椎动物中,神经递质分子去甲肾上腺素在结构上与章鱼胺相关,在促进身体活动中起到类似的作用 。 仍需要做的工作是填补空白,解释木糖异构酶如何影响果蝇中海藻糖的水平和大脑中产生章鱼胺的神经元的活动。 然而,出现了一个关键结论:细菌产物对飞行运动的影响是通过控制行为的已知电路的调制而不是通过先前未知的调节机制来调节的。

为什么L. brevis会产生木糖异构酶? 不应该认为这是对D. melanogaster宿主生命的特定适应。 该细菌不是专门存在于果蝇肠中。 它维持着大量的自由生活种群,并且在自然环境中的D. melanogaster种群中既不普遍存在也不丰富。木糖异构酶可能起到增加短乳杆菌可以利用的碳源多样性的作用,就像产生这种酶的许多其他细菌的情况一样。 了解比较常驻野生型短乳杆菌和缺乏木糖异构酶的短乳杆菌突变体的D. melanogaster的丰度的实验结果将是有趣的,以确定该酶是否增强细菌的适应性以及是否适合效果取决于飞行运动活动。

接下来要问的最重要的问题是短乳杆菌和木糖异构酶对黑腹果蝇的运动活性的影响是否与一般的动物行为有关,包括人类和其他哺乳动物的行为。 与D. melanogaster 中首次发现的许多其他发现一样,不太可能与哺乳动物系统完美对应。 然而,Schretter及其同事的研究确实提醒微生物学家和那些研究动物行为的人注意肠道细菌的酶及其对糖代谢和调节步行活动的神经元回路的可能影响。

 图4.jpg

Figure 4 A gut bacterium affects walking activity in the fruit fly Drosophila melanogaster.

 

参考文献

1.Vatanen, T., et al., The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature, 2018. 562(7728): p. 589-594.

2.Stewart, C.J., et al., Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature, 2018. 562(7728): p. 583-588.

3.Schretter, C.E., et al., A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila. Nature, 2018.

 


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1.diseaseQUEST:整合预测疾病的候选基因



From Nature Biotechnology,An integrative tissue-network approach to identify and test human disease genes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4246

 

有效发现因果疾病基因必须克服定量遗传学研究的统计挑战和人类生物学实验的实际局限性。在这里,研究者开发了疾病QUEST,这是一种综合方法,将来自人类全基因组疾病研究的数据与模型生物中组织和细胞类型特异性功能的计算机网络模型相结合,以优先考虑功能保守过程和途径中的候选者。他们使用疾病QUEST来预测25种不同疾病和特征的候选基因,包括癌症,长寿和神经退行性疾病。针对帕金森氏病(PD),以QUEST为导向的秀丽隐杆线虫行为筛选确定了几种候选基因,他们通过实验验证并发现其与反映PD临床症状的年龄依赖性运动缺陷有关。此外,编码支链氨基酸转移酶的顶部候选基因bcat-1的敲低在秀丽隐杆线虫中引起痉挛样的“卷曲”和神经变性,与PD患者脑中的BCAT1表达降低相平行。 diseaseQUEST是模块化的,可推广到其他模式生物和感兴趣的人类疾病。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Integrated computational-experimental diseaseQUEST framework for predicting gene candidates with potential relevance to human disease.

 

2.trio binning:单倍体分型基因组组装

 

From Nature Biotechnology,De novo assembly of haplotype-resolved genomes with trio binning.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4277

 

复杂的等位基因变异阻碍了来自二倍体基因组的单倍型分解序列的组装。本文研究者开发了trio binning,这种方法通过在装配前解决等位基因变异来简化单倍型装配。与现有方法相比,该方法的有效性随着杂合度的增加而提高。 Trio binning使用来自两个亲本基因组的短reads,首先将来自后代的长reads分成单倍型特异性组。然后独立地组装每个单倍型,导致完整的二倍体重建。研究者使用trio binning来恢复二倍体人类基因组的单倍型,并鉴定了替代方法遗漏的复杂结构变体。他们对牛亚种Bos taurus taurus和Bos taurus indicus之间的F1杂交进行了测序,并完全组装了两个亲本单倍型,NG50 haplotig大小> 20 Mb,准确度达到99.998%,超过了当前牛参考基因组的质量。他们建议采用三重分类改善二倍体基因组组装,并将促进单倍型变异和遗传的新研究。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Outline of trio binning and haplotype assembly.

 

3.SeqOthello:快速有效的RNA-seq实验查询工具

 

From Genome Biology,SeqOthello: querying RNA-seq experiments at scale.

 

DOI:https://doi.org/10.1186/s13059-018-1535-9

 

本研究提出SeqOthello,一种超快速且内存有效的索引结构,支持针对大量RNA-seq实验的任意序列查询。 它需要SeqOthello仅5分钟和19.1 GB内存来对10,113个TCGA泛癌RNA-seq数据集进行11,658个融合事件的全局调查。 该查询恢复了由TCGA融合基因数据库策划的第1层融合的92.7%,并揭示了270个新发生的事件,所有这些都作为肿瘤特异性存在。 通过提供无参考,无对齐和无参数的序列搜索系统,SeqOthello将使用序列级数据进行大规模综合研究,这是一项以前在许多个体实验室中无法实现的事业。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of SeqOthello structure and query procedure.

 

4.SCoPE-MS:单细胞蛋白组学方法

 

From Genome Biology,SCoPE-MS: mass spectrometry of single mammalian cells quantifies proteome heterogeneity during cell differentiation.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1547-5

 

一些令人兴奋的生物学问题需要量化单细胞中的数千种蛋白质。 为了实现这一目标,研究者通过质谱(SCoPE-MS)开发单细胞ProtEomics,并验证其基于蛋白质组鉴定不同人类癌细胞类型的能力。 他们使用SCoPE-MS来量化分化小鼠胚胎干细胞中的一千多种蛋白质。 单细胞蛋白质组使研究者能够解构细胞群并推断蛋白质丰度关系。 单细胞蛋白质组和转录组之间的比较表明协调的mRNA和蛋白质共变,然而许多基因在mRNA和蛋白质水平上表现出功能协调且不同的调节模式。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Validating SCoPE-MS by classifying single cancer cells based on their proteomes.

 

参考文献

 

1.Yao, V., et al., An integrative tissue-network approach to identify and test human disease genes. Nature Biotechnology, 2018.

2.Koren, S., et al., De novo assembly of haplotype-resolved genomes with trio binning. Nature Biotechnology, 2018.

3.Yu, Y., et al., SeqOthello: querying RNA-seq experiments at scale. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 167.

4.Budnik, B., et al., SCoPE-MS: mass spectrometry of single mammalian cells quantifies proteome heterogeneity during cell differentiation. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 161.

 


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1.单分子新生RNA测序鉴定启动子和增强子的调节域结构

 

From Nature Genetics,Single-molecule nascent RNA sequencing identifies regulatory domain architecture at promoters and enhancers.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0234-5

 

已经在启动子和远端增强子中发现了真核RNA聚合酶II(Pol II),表明除了mRNA产生之外的其他功能。为了理解这一作用,研究者以单分子分辨率对新生RNA进行测序,以揭示Pol II起始,加帽和暂停全基因组之间的相互作用。本分析确定了两个与不同RNA加帽谱相关的暂停类。更近端的暂停与较少完全的封闭,较少的伸长和较增强剂样转录因子的补充相关,而不是后来的暂停。出乎意料的是,转录起始位点(TSS)主要存在于由多个发散对组成的基因座中。 TSS簇与精确的核小体阵列密切相关,并且与启动子和增强子处的转录因子结合和染色质修饰的边界相对应。在热休克引起的显著转录变化期间,TSS结构基本不变。总之,本研究结果表明,启动子和增强子相关的Pol II是整合TSS集合中信息的监管关系。[1]

 图1.jpg

Figure 1 CoPRO simultaneously measures initiation and the active site of Pol II genome-wide.

 

2.利用ChRO-seq绘制原发性人胶质母细胞瘤景观图

 

From Nature Genetics,Chromatin run-on and sequencing maps the transcriptional regulatory landscape of glioblastoma multiforme.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41588-018-0244-3

 

人类基因组编码了各种知之甚少的RNA物种,这些物种仍然难以使用现有的基因组工具进行识别。研究者开发了染色质运行和测序(ChRO-seq)来绘制RNA聚合酶在几乎所有输入样品中的位置,包括具有RNA测序难以处理的降解RNA的样品。研究者使用ChRO-seq在原发性人胶质母细胞瘤(GBM)脑肿瘤中绘制新生转录图。在原发性GBM中鉴定的增强子类似于正常人脑中的开放染色质。在恶性组织中激活的罕见增强剂驱动类似于发育中的神经系统的调节程序。他们鉴定了调节基因组的增强子,这些基因是每种已知GBM亚型的特征,以及驱动它们的转录因子。最后,他们发现了一组核心转录因子,可控制与临床结果相关的基因表达。该研究描述了GBM的转录景观,并介绍了ChRO-seq作为一种方法来绘制导致复杂疾病的监管程序。[2]

 图2.jpg

Figure 2 ChRO-seq and leChRO-seq measure primary transcription in isolated chromatin.

 

3.深入研究来自亲本的阶段性甲基化组和转录组的印记

 

From Nature Genetics,Insights into imprinting from parent-of-origin phased methylomes and transcriptomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0232-7

 

印记是一个父母等位基因优先于另一个。它主要通过CpG二核苷酸处胞嘧啶的差异甲基化来控制。在这里,研究者将来自外周血样品的285个甲基化组和11,617个转录组与来源亲本定相单倍型组合,以产生跨人类基因组的印迹甲基化和基因表达模式的新图谱。他们证明了印迹甲基化是连续的而不是二元的特征。研究者以高分辨率描述了15q11.2 Prader-Willi / Angelman综合征基因座上的亲本源甲基化模式,几乎汇合的随机父本甲基化被母体甲基化的“尖峰”打断。他们发现与附近的SNP基因型无关(在VTRNA2-1和PARD6G处)或相关(在CHRNE处)的多态印迹甲基化的实例。他们观察到RNA异构体特异性的印迹表达模式,暗示甲基化敏感的转录延伸阻断。最后,他们获得了对DLK1 / MEG3和GNAS基因座表型亲本特异性影响的新见解。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of the study strategy.

 

4.曲霉属泛基因组

 

From Nature Genetics,Investigation of inter- and intraspecies variation through genome sequencing of Aspergillus section Nigri.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0246-1

 

曲霉属部分Nigri包含与生物医学,生物能,健康和生物技术相关的丝状真菌。为了更多地了解这些物种在遗传上的区别,以及生物技术和生物医学的潜在应用,本研究从头测序了23个基因组,形成了该部分(26种)的完整基因组纲要,以及6种黑曲霉分离株。这使研究者能够量化种间和种内基因组变异。他们进一步预测了17,903种碳水化合物活性酶和2,717种次级代谢物基因簇。研究者将其归类成455种不同的家族,对应于化合物类别,其中49%仅在单一物种中发现。他们进行了代谢组学和基因工程,将基因型与表型相关联,如代谢物aurasperone所证明,以及柠檬酸生成到构巢曲霉的异源转移。实验和计算分析表明,次级代谢和调节都是曲霉属物种描绘中显著的关键因素。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Dendrogram and bubble plots illustrating phylogenetic distances between 32 genomes from section Nigri as well as four non-Nigri Aspergillus species, a Penicillium genome, and a Neurospora genome (for outgroups).

 

参考文献

1.Tome, J.M., N.D. Tippens, and J.T. Lis, Single-molecule nascent RNA sequencing identifies regulatory domain architecture at promoters and enhancers. Nature Genetics, 2018.

2.Chu, T., et al., Chromatin run-on and sequencing maps the transcriptional regulatory landscape of glioblastoma multiforme. Nature Genetics, 2018.

3.Zink, F., et al., Insights into imprinting from parent-of-origin phased methylomes and transcriptomes. Nature Genetics, 2018.

4.Vesth, T.C., et al., Investigation of inter- and intraspecies variation through genome sequencing of Aspergillus section Nigri. Nature Genetics, 2018.

 


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『每日资讯』综述合集
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1.腹主动脉瘤

 

From Nature Reviews Disease Primers,Abdominal aortic aneurysms.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0030-7

 

腹主动脉瘤(AAA)是肾下主动脉的局部扩张。 AAA是一种多因素疾病,遗传和环境因素起作用;吸烟,男性和阳性的家族史是最重要的危险因素,AAA最常见于65岁以上的男性。 AAA由主动脉壁结构的变化引起,包括由于血管平滑肌细胞的损失和细胞外基质的降解导致的介质和外膜变薄。如果作用在壁上的血压的机械应力超过壁强度,则AAA破裂,导致危及生命的腹腔内出血 - AAA破裂患者的死亡率为65-85%。虽然任何尺寸的AAA都可以破裂,但破裂的风险会随着直径的增加而增加。完整的AAA通常是无症状的,并且在没有实施超声检查筛查程序的环境中,大多数病例是偶然诊断的。现代功能成像技术(PET,CT和MRI)可能有助于评估破裂风险。尽管与这两种技术相关的发病率和死亡率仍然是不可忽视的,但应考虑采用开放手术或血管内主动脉修复术(EVAR)对AAA进行选择性修复以防止AAA破裂。[1]

 图1.jpg

Figure 1 AAAs.

 

2.基因的单碱基编辑

 

From Nature Reviews Genetics,Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0059-1

 

来自CRISPR系统的RNA引导可编程核酸酶在指定位置产生精确的DNA或RNA断裂。在细胞中,这种活性可导致DNA序列或RNA转录物丰度的变化。碱基编辑是一种较新的基因组编辑方法,它使用来自CRISPR系统的组分与其他酶一起直接将点突变安装到细胞DNA或RNA中,而不会产生双链DNA断裂。 DNA碱基编辑器包含与核碱基脱氨酶融合的催化失活的核酸酶,在某些情况下,还包含DNA糖基化酶抑制剂。 RNA碱基编辑使用靶向RNA的组分实现类似的改变。碱基编辑器直接将一个碱基或碱基对转换成另一个碱基或碱基对,从而能够在非分裂细胞中有效安装点突变,而不会产生过多的不需要的编辑副产物。在本综述中,David Liu总结了基因编辑策略,以在基因组DNA和RNA中生成特异性和精确的点突变,突出了最近的发展,扩展了碱基编辑的范围,特异性,精确性和体内传递,并讨论了碱基编辑的局限性和未来方向用于研究和治疗应用。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Cytosine base editing.

 

 图3.jpg

Figure 3 Adenine base editing in DNA and RNA.

 

3.脂质转运蛋白

 

From Nature Reviews Molecular Cell Biology,Lipid transfer proteins: the lipid commute via shuttles, bridges and tubes.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41580-018-0071-5

 

脂质通过不同的细胞膜以高度异质的方式分布。只有少数脂质通过囊泡运输实现其最终的细胞内分布。相反,大量的脂质运输是由一大组脂质转运蛋白(LTPs)介导的,它们使用疏水腔来一次移动少量脂质,这些疏水腔可稳定膜外的脂质分子。虽然第一批LTP是在大约50年前发现的,但是在过去几年中已经在理解这些蛋白质方面取得了大部分进展,从而导致我们对这些脂质转运蛋白功能的理解进行了相当大的时间和空间细化。已知LTP的数量已经增加,其多聚体装配的发现令人兴奋。 LTP的结构研究已经从静态晶体结构发展到动态结构方法,其显示构象变化如何在亚毫秒时间尺度上促进脂质处理。一个主要的发展是发现许多细胞内LTP同时定位于两个细胞器,形成连接供体和受体隔室的穿梭,桥或管。了解不同脂质如何在分子水平上实现其最终目的地,可以更好地解释与脂质转运和分布相关的疾病中发生的缺陷范围,从而开辟了开发专门针对脂质转移的疗法的可能性。[3]

 图4.jpg

Figure 4 Box-like LTPs with lids undergo conformational shifts to allow lipid exchange.

 

4.细胞骨架系统

 

From Nature Reviews Molecular Cell Biology,Actin–microtubule crosstalk in cell biology.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0067-1

 

细胞骨架及其组分 - 肌动蛋白,微管和中间丝 - 已经研究了数十年,并且现在已经很好地建立了单个细胞骨架子结构的多种作用。 然而,近年来,显而易见的是,三种细胞骨架元件也参与对核心生物过程重要的广泛串扰。 肌动蛋白 - 微管串扰对于细胞迁移和分裂期间细胞形状和极性的调节以及神经元和上皮细胞形状和功能的建立尤其重要。 该串扰涉及不同的细胞骨架调节剂并且包括各种物理相互作用,例如交联,锚定和机械支持。 因此,细胞骨架不应被视为单个部分的集合,而应被视为一个统一的系统,其中子组件相互协调以便以精确和高度适应的方式发挥其功能。[4]

 图5.jpg

Figure 5 Mechanisms of actin–microtubule crosstalk.

 

参考文献

1.Sakalihasan, N., et al., Abdominal aortic aneurysms. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 34.

2.Rees, H.A. and D.R. Liu, Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Wong, L.H., A.T. Gatta, and T.P. Levine, Lipid transfer proteins: the lipid commute via shuttles, bridges and tubes. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

4.Dogterom, M. and G.H. Koenderink, Actin–microtubule crosstalk in cell biology. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』蛋白质条形码实现单细胞水平的CRISPR Screen;CRISPR-Cas引物采集复合
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1qYMfb0TkfJllS7b3uIb4RA 提取码:c1r71.蛋白质条形码实现单细胞水平的CRISPR Screen From Cell,Protein Barcodes...

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1.蛋白质条形码实现单细胞水平的CRISPR Screen

 

From CellProtein Barcodes Enable High-Dimensional Single-Cell CRISPR Screens.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.022

 

CRISPR池被广泛用于鉴定基因功能。然而,利用DNA作为条形码的现有技术允许有限的表型分析和体细胞分辨率。为了实现新颖的筛选功能,本研究开发了一种在蛋白质水平上运行的条形码系统。研究者合成了编码线性表位的三联体组合的模块,以产生> 100个独特的蛋白质条形码(Pro-Codes)。将表达Pro-Code的载体引入细胞中并通过CyTOF质谱法分析。仅使用14种抗体,他们检测到364Pro-Code群体;建立最大的蛋白质记者集。通过将每个Pro-Code与不同的CRISPR配对,他们同时分析了数十种敲除的多种表型标记,包括磷酸化信号。 Pro-Code / CRISPR筛选发现两个干扰素刺激的基因,即免疫蛋白酶体组分Psmb8和伴侣蛋白Rtp4,对于癌细胞的抗原依赖性免疫编辑是重要的,并且将Socs1鉴定为Pd-l1的负调节物。 Pro-Code技术可以同时对单细胞分辨率的100个基因进行高维蛋白质水平表型分析。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Single-Cell Analysis of 120 Pro-Code-Expressing Populations.

 

2.CRISPR-Cas引物采集复合物单分子表征

 

From CellAssembly and Translocation of a CRISPR-Cas Primed Acquisition Complex.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.039

 

CRISPR-Cas系统赋予针对病毒的适应性免疫。在病毒注射后,Cas1-Cas2将病毒基因组的区段(间隔区)整合到CRISPR基因座中。在ICRISPR-Cas系统中,有效的“引发”间隔物获得和病毒降解(干扰)需要Cascade复合物和Cas3解旋酶/核酸酶。在这里,研究者提出了Thermobifida fuscaTfu)引物采集复合物(PAC)的单分子表征。研究表明,TfuCascade通过促进一维扩散快速取样非特异性DNA Cas3在靶标结合的Cascade上加载,而Cascade / Cas3复合物通过环状DNA中间体转运。 Cascade / Cas3复合物在不同的蛋白质路障中停滞,导致在失速位置发生双链断裂。相比之下,Cas1-Cas2通过3D碰撞瞬时对DNA进行采样。此外,Cas1-Cas2Cascade结合并与Cascade / Cas3易位,形成PAC PAC可以取代不同的蛋白质障碍,这表明了远程间隔物获取的机制。这项工作为基于CRISPR的适应性免疫的协调步骤提供了分子基础。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Graphical Abstract.

 

3.古菌中发现CRISPR-Cas14 ssDNA编辑系统

 

From ScienceProgrammed DNA destruction by miniature CRISPR-Cas14 enzymes.

 

DOI10.1126/science.aav4294

 

CRISPR-Cas系统为微生物提供对感染性核酸的适应性免疫,并广泛用作基因组编辑工具。 这些工具利用RNA引导的Cas蛋白,其大尺寸(950-1400个氨基酸)被认为是其特定DNARNA靶向活性所必需的。 在这里,Doudna研究组提出了一套来自未经培养的古菌的CRISPR-Cas系统,其中含有Cas14,这是一系列特别紧凑的RNA引导核酸酶(400-700个氨基酸)。 尽管Cas14蛋白体积小,但能够进行靶向单链DNAssDNA)切割而无需限制性序列。 此外,Cas14的目标识别触发了ssDNA分子的非特异性切割,这种活动可实现高保真SNP基因分型(Cas14-DETECTR)。 宏基因组数据显示,多个CRISPR-Cas14系统独立进化,并提出了单效应基于CRISPR的适应性免疫的潜在进化起源。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Architecture and phylogeny of CRISPR-Cas14 genomic loci.

 

4.菊花基因组

 

From Molecular PlantThe Chrysanthemum nankingense genome provides insights into the evolution and diversification of chrysanthemum flowers and medicinal traits.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.molp.2018.10.003

 

菊科(Compositae)是一种大型植物家族,大约24,000-35,000种,对植物多样性有很大贡献,占所有被子植物物种的约10%。其最具代表性的成员是经济上重要的菊花(Chrysanthemum L.),它们通过网状进化而多样化。生物多样性通常由多种进化机制产生,例如全基因组重复(WGD)或多倍体化和局部重复的基因组扩增。然而,缺乏基因组数据阻碍了对菊花多样化所涉及的进化机制的深入分析。在这里,研究者使用牛津纳米孔长读技术对二倍体菊花nankingense基因组进行测序,该基因组代表了驯化菊花的祖先基因组之一。分析显示,C.nankingense基因组的进化是由重复元素和WGD事件的爆发驱动的,其中包括最近将菊花与向日葵区分开的WGD,向日葵与大约3880万年前的菊花不同。菊花中观赏性和药用性状的变化与包括旁系同源基因复制事件的候选基因家族的扩展有关。这是第一个适用于衍生菊花祖基因组的参考基因组,对于在未来的育种项目和有益应用中利用菊花的遗传多样性至关重要。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Genes involved in chrysanthemum flower evolution.

 

参考文献

1.Wroblewska, A., et al., Protein Barcodes Enable High-Dimensional Single-Cell CRISPR Screens. Cell.

2.Dillard, K.E., et al., Assembly and Translocation of a CRISPR-Cas Primed Acquisition Complex. Cell.

3.Harrington, L.B., et al., Programmed DNA destruction by miniature CRISPR-Cas14 enzymes. Science, 2018.

4.Song, C., et al., The <em>Chrysanthemum nankingense</em> genome provides insights into the evolution and diversification of chrysanthemum flowers and medicinal traits. Molecular Plant.

 


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『每日资讯』布氏锥虫基因组学研究其抗原变异(评论全文);乌贼皮肤模式研究(评论全文);急性髓性白
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1.布氏锥虫基因组学研究其抗原变异(评论全文)

 

From NatureGenome organization and DNA accessibility control antigenic variation in trypanosomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0619-8

 

大多数感染通常不会导致人类长期患病,因为身体的免疫系统会识别出由病原体(称为抗原)产生的分子片段的存在,并将其作为外来物,并触发消除病原体的防御反应。 然而,病原体使用一系列策略来规避这种破坏。 一种方法称为抗原变异,其中病原体群体不断改变表达的抗原。 如果抗原变异发生得比宿主对新表达的抗原有反应更快,则感染可持续存在。 在本周的Nature杂志上,Müller等报道在寄生虫布氏锥虫 Trypanosoma brucei)中 ,称为染色质的DNA-蛋白质复合物的结构在该生物体中如何发生抗原变异中起作用。

抗原变异过程在许多生物体中独立发展。 它具有某些共同的特征,例如存在特定基因的许多形式的储库,因此可以表达许多不同的抗原,其对应于该基因或基因家族。 感染持久性中心的另一个方面是存在确保一次只表达这种基因的一个版本的机制,其他所有版本都处于沉默状态,以后可能会被逆转

已经在布氏锥虫中强烈研究了抗原性变异,其导致非洲锥虫病,在历史上称为昏睡病,在人类中,以及一系列在家畜中的疾病。 如果锥虫进入大脑,这种疾病可能是致命的,导致一系列神经系统症状,包括睡眠模式的紊乱。虽然人类疾病的发病率正在下降 ,但动物疾病仍然是撒哈拉以南非洲农民贫困的主要原因。

T.brucei锥虫的表面覆盖有称为VSG的紧密堆积的糖蛋白分子。 在感染期间,发生转换事件,导致VSG的不同版本从数千个VSG基因的储库中表达,其中大多数VSG基因彼此显着不同。 这种转换过程使寄生虫能够逃避免疫介导的破坏,因此感染可持续数十年

大多数寄生虫的VSG编码基因库都发生在串联阵列中,这些序列靠近称为端粒的DNA序列,这些序列位于染色体的末端; 这些阵列称为亚端粒阵列。 此外,在任何给定时间,大约15种其他VSG编码基因 - 包括表达的基因 - 存在于表达位点。 这些是端粒旁边的染色体区域,其专门用于表达VSG编码基因。只有一个表达位点是活跃的,并且它位于称为表达位点主体的核结构中。 其他表达位点是无活性的,据说所有基因都是沉默的。 抗原变异可以通过称为重组的DNA介导过程中活性表达位点中VSG基因序列的变化,或通过在表达位点体中用另一个表达位点替换一个表达位点而发生。

参与基因沉默的过程必须对VSG编码基因的所有拷贝进行操作,而不是表达的那些。 Müller及其同事的研究解决了有关这一过程的三个问题。 VSG编码基因的亚端粒阵列如何保持沉默? 所有沉默表达网络使用的机制是否相同? 这种沉默如何逆转?

Müller及其同事报告了一种新生成的T. brucei基因组组装,大大增加了之前报道的15 作者重建了33VSG编码基因的亚端粒子阵列,并确定了这些基因中的27个染色体。 我们对锥虫基因组的理解的进展表明,大约一半的寄生虫DNA用于编码VSG的基因。

他们的基因组组装使作者能够研究VSG编码基因的沉默。 他们首先通过RNA测序证实,VSG编码基因的亚端粒阵列未表达。 其次,使用称为Hi-CDNA交联技术来监测DNA序列在细胞核中彼此的物理接近度,作者报告说,亚端粒子阵列的压缩比染色体的其他区域更强。 这种压实是沉默的染色质的特征,其中基因不表达。  T.brucei的端粒位于核的最外部区域附近,称为核周边,并且静音VSG编码阵列也可能位于那里。

如何保持VSG基因沉默阵列的基因沉默和定位到核周边? 答案可能很复杂。几种因素影响VSG编码基因的沉默 Müller及其同事报告说,两种不同形式的组蛋白,称为H3.VH4.V,也在这种沉默过程中起作用。 这些组蛋白是染色质的组成部分,并在T.brucei基因组中标记位点,其中RNA聚合酶II合成RNA转录物终止

作者设计T. brucei缺乏H3.VH4.V,或两者兼而有之,并研究了它如何影响细胞核和染色质的结构以及VSG编码基因的沉默。 使用Hi-C并评估端粒在细胞核中的定位的实验表明,H3.V的缺失,而不是H4.V的缺失,改变了核组织并导致核周边的端粒聚集增加。

作者接下来使用一种称为ATAC-seq的技术分析了染色质结构,该技术评估了酶获取特定DNA序列的能力。 如果酶可以进入特定序列,则DNA可能处于未压实的染色质结构中,这可能有助于获得驱动基因表达所需的组分。 Müller等人发现,如果H3.VH4.V均不存在,则与野生型情况下的可及性相比,表达位点中VSG编码序列的染色质可及性增加。 为了解决这些变化如何影响VSG编码基因的表达,作者使用单细胞RNA测序来确定在单个细胞中表达的表达位点的数量。 他们发现,尽管大多数细胞在没有H3.VH4.V的情况下仍仅表达单一VSG,但是群体中的一些细胞表达多达四种不同的VSG 目前尚不清楚为什么当这些基因的染色质可及性比平常增加时,所有表达位点都未被激活。 但是,由于这种能力是病原体存活的关键因素,因此可能存在许多控制水平以将VSG表达限制为一次一个。

许多问题仍有待解答。 在缺乏H3.VH4.V的细胞中,表达位点体会发生什么? 它的位置是否会发生变化,这些结构的数量可能会增加吗? 也许细胞构建多个表达位点体的能力受到限制,因此可能限制缺乏H3.VH4.V的寄生虫中活性表达位点的数量。 另一个有趣的问题是染色质可及性的变化是否会改变表达位点序列移动到表达位点体内的难易程度。 对这些问题的回答可能有助于阐明基因组结构与世界上最令人费解,有问题和好斗的病原体之一的抗原变异机制之间的密切关系。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Coat switching in the parasite Trypanosoma brucei.

 

2.乌贼皮肤模式研究(评论全文)

 

From NatureElucidating the control and development of skin patterning in cuttlefish.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0591-3

 

我们的思想隐藏在视线之外,埋藏在大脑深处。 虽然这在日常生活中无疑是有益的,但对于神经科学家来说这是一个严重的缺点:因为大量的大脑活动并没有直接转化为行为,所以很难确定其功能。 在本周的Nature杂志上,Reiter等人朝着避免这个问题迈出了一步。 作者研究了墨鱼,它可以根据对外部世界的感知改变它们的外观 - 实质上,它们在皮肤上显示出一些“思想”。 该组使用一系列最先进的计算机视觉,光谱和生物数学技术,以及电生理学,揭示了有史以来最复杂的运动协调系统之一。

乌贼,如鱿鱼和章鱼,是头足类动物。 它们拥有无脊椎动物中最大的大脑之一,可以记忆复杂的空间关系或偶发事件 - 传统上与哺乳动物和鸟类有关的能力。 这些聪明的软体动物缺乏保护壳,但已经发展出一种复杂的显示系统,使它们能够快速改变皮肤的颜色和图案,以响应周围世界的不断变化的感知,产生用于伪装的各种图案,欺骗猎物或性交流

墨鱼皮含有数百万个称为色素细胞的细胞,可以产生微小的颜色点(黄色,橙色,红色,棕色或黑色)。 如果控制色素细胞的放射状肌肉松弛,则颜料难以察觉。 但肌肉收缩会产生数十微米宽的彩色像素。 从远处观看时,数以百万计的单个像素形成了一幅复杂的图像,呈点画风格,展现在动物的皮肤上。 这个过程由许多运动神经元精心策划,这些运动神经元支配个体色素细胞的径向肌肉以控制它们的收缩。

墨鱼移动迅速,因为它们柔软,经常改变形状。 这种恒定的通量对于个体色素细胞的研究提出了巨大的技术挑战,因为这种分析需要能够跟踪视频镜头帧之间的单个细胞的成像技术。 Reiter等人 发现每个色谱细胞被相邻色素细胞的独特排列所包围,类似于可以在单个框架中挑选的指纹,尽管皮肤图案发生了变化。 通过跟踪视频中每个色谱柱的特征指纹,研究人员能够同时跟踪数万个细胞。 这使他们能够研究如何控制单个色素细胞产生由细胞群整体形成的复杂皮肤模式。

作者首先研究了局部皮肤基序的出现,其中暗色素细胞被更多彩色的色素包围。 几周的观察结果令人惊讶地发现:颜色的差异反映了年龄的差异。 每个色素的颜料在变为红色之前开始变黄,然后变成棕色,最后变成黑色。 在墨鱼的整个生命周期中产生新的色素细胞,并且该组发现通过在新细胞的出生率和它们成熟为黑色的时间之间保持紧密平衡来维持黑色与有色色素细胞的比例。

Reiter等表明新的色素细胞产生于没有现有色素细胞的区域,具有简单的局部排斥规则,确保细胞在皮肤上均匀扩散。 作者发现,同样的规则可以解释在其他头足类动物中看到的色素形成模式。 这些研究结果表明,进化上保守的分子相互作用决定着色谱位置 - 这一提议应该在未来进行研究。 该规则还解释了尽管动物身体尺寸不断增大,墨鱼展示系统如何保持稳定的功能。

接下来,研究人员研究了成千上万个色素细胞的径向肌肉收缩和松弛的动态。他们在许多空间尺度上发现了肌肉运动的共同变化,表明色素细胞受到同步运作的运动神经元模块的调节,并且对不同大小的皮肤斑块起作用。 最小的模块由少于10个相同颜色的相邻色素细胞组成。 相比之下,较大的模块在同步收缩时会显示更复杂的形状,例如环形,矩形或类似眼点的脱节结构。 这些结果为研究这些模块的几何形状如何产生乌贼在其自然环境中看到的迷彩图案铺平了道路。

最后,作者研究了色素对头足类动物视觉环境变化的反应,例如当研究者将一只手从动物上方传过来,导致其皮肤模式发生变化。 他们发现,随着时间的推移,色素细胞显示出高度协调的编排 - 让人联想到运动期间神经元群体活动的编排 引人注目的是,每次重复测试时,色素细胞都会经历相同的收缩和松弛序列。 这表明运动神经元具有显著的精细控制水平,并突出了墨鱼研究的潜力,以加深我们对复杂运动系统的理解。

Reiter等人已取得突破,使研究人员能够比以前更详细地研究这种电机系统。 接下来的挑战将是确定乌贼如何改变皮肤的3D纹理,以便在沙子,藻类或珊瑚上进行伪装。 这个过程涉及一组称为乳突的肌肉,产生肿块和肿块。为了全面了解动物的展示系统,应该一起研究色素细胞和乳头。

作者的进步也更广泛地影响视觉感知和运动控制。 例如,我们现在应该能够更好地了解头足类动物和它们的脊椎动物捕食者的纹理感知,通过调查墨鱼环境中的哪些视觉特征驱动皮肤模式选择。 鉴于我们可以阅读其皮肤上的墨鱼的感知状态,也可以更容易地研究将视觉感知转化为运动输出的大脑活动。

此外,由于墨鱼同时协调数百万个肌肉,它们可以提供对运动协调潜在原理的见解。 作者的研究结果表明了运动神经元模块的分层组织,其中更高级别的模块控制复杂的全局皮肤模式,而较低级别的模块控制简单的局部图案。 长期以来,人们一直认为这种运动控制器的层次结构是大多数动物行为的关键原则,包括人类 然而,记录人体中每一块肌肉的活动目前是不可能的。 由乌贼的皮肤展示系统提供的简单读数可以使我们更好地理解电机控制。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Chromatophores是在墨鱼皮上发现的色素细胞。 肌肉收缩的调节决定了细胞的色素是否显示,产生了动物用于伪装的不断变化的图案系统。 Reiter 等人。 1使用计算机视觉工具来追踪成千上万的色素细胞。 作者的调查揭示了皮肤模式是如何被控制的以及它如何随时间变化。 为了应对墨鱼周围环境的变化,控制色素细胞群的肌肉一致收缩或松弛,从而产生皮肤外观的协调变化。.

 

3.急性髓性白血病功能基因组学

 

From NatureFunctional genomic landscape of acute myeloid leukaemia.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0623-z

 

急性髓性白血病(AML)的靶向治疗的实施一直具有挑战性,因为患者体内和患者之间的复杂突变模式以及大多数突变事件缺乏药物制剂。本研究报告了来自562名患者的672个肿瘤标本的Beat AML计划的初步结果。研究者使用全外显子组测序,RNA测序和离体药物敏感性分析来评估这些样本。他们的数据显示以前未在AML中检测到的突变事件。研究表明,对药物的反应与突变状态有关,包括对组合突变事件特异的药物敏感性。与RNA测序的整合还揭示了基因表达特征,其预测特定基因网络在药物反应中的作用。总的来说,本研究已经生成了一个可通过Beat AML数据查看器(Vizome)访问的数据集 - 可用于解决AML生物学的临床,基因组,转录组学和功能分析。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Comparative genomic landscape of AML.

 

4.白血病细胞中的LILRB4信号传导介导T细胞抑制和肿瘤浸润

 

From NatureLILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0615-z

 

免疫检查点封锁疗法已成功治疗某些类型的癌症,但尚未显示治疗白血病的临床益处。该结果表明白血病使用独特的机制来逃避这种疗法。由正常免疫细胞表达的某些免疫抑制受体也存在于白血病细胞上。这些受体是否能在肿瘤细胞中启动免疫相关的原发性信号传导仍然未知。本研究的作者们使用小鼠模型和人类细胞显示LILRB4,一种基于免疫受体酪氨酸的抑制基序的受体和单核细胞白血病的标志物,支持肿瘤细胞浸润到组织中,并通过涉及APOELILRB4的信号通路抑制T细胞活性。 ,急性髓性白血病(AML)细胞中的SHP-2uPARARG1。删除LILRB4或使用抗体阻断LILRB4信号传导阻碍了AML的发展。因此,LILRB4通过产生免疫抑制微环境来协调单核细胞白血病细胞中的肿瘤侵袭途径。 LILRB4代表了治疗单核细胞AML的一个引人注目的目标。[4]

 图4.jpg

Figure 4 LILRB4 expressed on leukaemia cells suppresses T cell proliferation.

 

参考文献

1.Müller, L.S.M., et al., Genome organization and DNA accessibility control antigenic variation in trypanosomes. Nature, 2018.

2.Reiter, S., et al., Elucidating the control and development of skin patterning in cuttlefish. Nature, 2018. 562(7727): p. 361-366.

3.Tyner, J.W., et al., Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature, 2018.

4.Deng, M., et al., LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』BasePlayer:发现基因组中潜在的致病突变;古DNA提取方法;游牧民族群体研究
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1tjZIthBo7BeU8akXfqio0A 提取码:hh4f1.BasePlayer:发现基因组中潜在的致病突变 From Nature Protocols,Disco...

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1.BasePlayer:发现基因组中潜在的致病突变

 

From Nature ProtocolsDiscovery of potential causative mutations in human coding and noncoding genome with the interactive software BasePlayer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41596-018-0052-3

 

新一代测序(NGS)通常应用于生命科学和临床实践,但对大量基因组数据的解释已成为一项重大挑战。由NGS实现的全基因组突变分析在揭示多种疾病背后的易感性和驱动DNA改变方面具有革命性的影响。从NGS数据(例如癌症和罕见疾病)中识别致病突变的工作流程通常涉及质量过滤,病例对照比较,基因组注释和功能验证等阶段,这些阶段需要多个处理步骤以及各种工具和脚本的使用。为此,本protocol推出了一种交互式且用户友好的多平台兼容软件BasePlayer,它允许科学家在疾病遗传学环境中进行变异分析,无论生物信息学培训如何。突变簇的调节区域的全基因组扫描可以用台式计算机在~10分钟内执行,涉及到200个全基因组测序(WGS)癌症中具有300万个体细胞变体的数据集。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Overview of the NGS data analysis capabilities and features of BasePlayer.

 

2.DNA提取方法

 

From Nature ProtocolsExtraction of highly degraded DNA from ancient bones, teeth and sediments for high-throughput sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41596-018-0050-5

 

保存在古老骨骼,牙齿和沉积物中的DNA通常是高度分散的并且仅以微量存在。在这里,本protocol提供了一种高度通用的二氧化硅基DNA提取方案,可以从这种材料中回收短(≥35bp)或甚至超短(≥25bp)的DNA片段,同时最大限度地减少物质的残留,从而减少抑制文库制备的因素,以实现高通量测序。可以使用二氧化硅旋转柱进行DNA提取,二氧化硅旋转柱为手动DNA提取提供最方便的选择,或二氧化硅涂层的磁性颗粒。后者允许显著降低成本以及液体处理系统的自动化。此协议更新取代了11年前发布的现已过时的版本,之后高通量测序技术得到广泛应用。它已经过彻底优化,可以从高度降解的样品中提供最高的DNA产量,并且操作快速简便,每个样品的手动操作时间不超过15分钟。[2]

图2.jpg

 Figure 2 DNA extraction workflow.

 

3.游牧民族群体研究

 

From Science AdvancesAncient genomes suggest the eastern Pontic-Caspian steppe as the source of western Iron Age nomads.

 

DOI10.1126/sciadv.aat4457

 

几千年来,Pontic-Caspian草原是欧亚草原和欧洲之间的连接点。 在这个场景中,可能已经发生了不同种群的多向和连续运动,包括欧亚草原游牧民族的运动。 研究者对青铜时代个体(Srubnaya-Alakulskaya)和铁器时代游牧民族(CimmeriansScythiansSarmatians)的35个基因组(低到中等覆盖率)进行了测序,这些游牧群代表了与该地区文化复合体的时间顺序相对应的四个不同的文化实体。 研究结果表明,尽管这些人之间存在遗传联系,但任何群体都不能被视为后续群体的直接祖先。 游牧民族具有异质性,与来自其他几个地区(包括远东和乌拉尔山脉)的人口具有遗传亲和力。 研究者发现了稳定共享遗传特征的证据,使东部的Pontic-Caspian草原成为西方游牧群体的可能来源。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Radiocarbon ages and geographical locations of the ancient samples used in this study.

 

4.鲸鱼回声定位起源和进化

 

From Science AdvancesGenomic and functional evidence reveals molecular insights into the origin of echolocation in whales.

 

DOI: 10.1126/sciadv.aat8821

 

回声定位允许齿鲸适应视力无效的水下栖息地。由于回声定位需要能够检测异常的高频声音,因此与听觉系统相关的化石可以帮助确定鲸鱼回声定位的起源。然而,由于对古生物化石的解释相互矛盾,鲸鱼何时以及如何进化,与回声定位相关的高频听力仍不清楚。本研究通过系统地研究了16种哺乳动物中7206直系同源物的趋同进化,在分子水平上解决了这些问题,并发现所有鲸鱼的最后共同祖先(LCAW)和回声定位蝙蝠之间的会聚基因在与听觉相关的功能类别中没有显著富集,并且它们之间的听觉相关蛋白的收敛性不强于非连锁哺乳动物谱系和回声定位蝙蝠之间的收敛。然而,这些结果与齿鲸的LCALCATW)和回声定位蝙蝠之间的平行分析形成对比。此外,研究者重建了LCAWLCATW的听觉蛋白prestin的祖先基因;他们证明了LCAW prestin具有与非分裂哺乳动物相同的功能,但LCATW prestin显示出与现存的回声定位哺乳动物的功能趋同。诱变表明,prestin的功能收敛是由LCATW和回声定位蝙蝠中的prestins S392AL497M的收敛变化驱动的。本研究结果提供了支持LCAW高频听力起源的基因组学和功能证据,而不是LCATW,并揭示了鲸鱼回声定位起源和进化轨迹的分子见解。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Functional tests for resurrected ancestral prestin genes.

 

参考文献

 

1.Katainen, R., et al., Discovery of potential causative mutations in human coding and noncoding genome with the interactive software BasePlayer. Nature Protocols, 2018.

2.Rohland, N., et al., Extraction of highly degraded DNA from ancient bones, teeth and sediments for high-throughput sequencing. Nature Protocols, 2018.

3.Krzewińska, M., et al., Ancient genomes suggest the eastern Pontic-Caspian steppe as the source of western Iron Age nomads. Science Advances, 2018. 4(10).

4.Liu, Z., et al., Genomic and functional evidence reveals molecular insights into the origin of echolocation in whales. Science Advances, 2018. 4(10).

 


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『每日资讯』ScISOr-Seq:单细胞剪接事件分析;0XG Read-cloud方法高质量组装宏基
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1zRb4u-7eZAGMQX4XJsb72g 提取码:02s41.ScISOr-Seq:单细胞剪接事件分析 From Nature Biotechnology,Singl...

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1.ScISOr-Seq:单细胞剪接事件分析


 

From Nature BiotechnologySingle-cell isoform RNA sequencing characterizes isoforms in thousands of cerebellar cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4259

 

全长RNA测序(RNA-Seq)已应用于大量组织,细胞系和分选的细胞以表征转录组,但应用该技术事实证明,对于单个细胞来说,单个细胞很难被分析,到目前为止已经分析了不到10个单细胞转录组。尽管已经描述了具有统计置信度的≤200单细胞的单剪接事件,但尚未报道数百个细胞的全长mRNA分析。单细胞短读3'测序能够鉴定细胞亚型,但不能分析这些细胞类型的全长mRNA同种型。本文开发了一种方法,从大块组织开始,识别单细胞类型及其全长RNA同种型,无需荧光激活细胞分选。使用单细胞异构体RNA-SeqScISOr-Seq),研究者鉴定了神经元,星形胶质细胞,小胶质细胞和细胞亚型如Purkinje和颗粒细胞中的RNA同种型,以及远缘剪接位点的细胞类型特异性组合模式。他们使用ScISOr-Seq通过确定18,173种已知和16,872种新同种型的细胞类型特异性表达来改进小鼠Gencode版本10中的基因组注释。[1]

  图1.jpg

Figure 1 ScISOr-Seq methods.

 

2.10XG Read-cloud方法高质量组装宏基因组

 

From Nature BiotechnologyHigh-quality genome sequences of uncultured microbes by assembly of read clouds.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4266

 

虽然微生物组样品的鸟枪法宏基因组测序能够部分重建菌株水平的群落结构,但是在不进行分离和培养的情况下获得高质量的微生物基因组草图仍然很困难。在这里,研究者提出了reads clouds,用长程信息标记的短读序列到微生物组样本的应用。他们介绍Athena,一个使用reads clouds来改善宏基因组装配的de novo汇编程序。他们将这种方法用于对来自两个健康个体的粪便样品进行测序,并将其与现有的短读和合成长读取宏基因组测序技术进行比较。reads clouds宏基因组测序和Athena组装产生了最全面的单个基因组草图,具有高连续性(> 200kb N50,少于10个重叠群),甚至对于具有相对低(20x)原始短读序列覆盖的细菌也是如此。研究者还对复杂的海洋沉积物样本进行了测序,并产生了24个中等质量的基因组草图(> 70%完整,<10%污染),其中9个是完整的(> 90%完整,<5%污染)。他们的方法允许通过使用单枪管实验来无培养地生成高质量的微生物基因组草图。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Overview of the read-cloud shotgun sequencing and assembly approach.

 

3.鉴定影响性状变异性的基因座方法

 

From Nature GeneticsIdentifying loci affecting trait variability and detecting interactions in genome-wide association studies.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0225-6

 

鉴定对性状变异性有影响的遗传变异可以提供对控制变异的生物学机制的见解,并可以识别潜在的相互作用。本研究提出了一种二自由度测试,用于联合测试均值和方差效应以识别这些变体。研究者在线性混合模型中实现测试,为此他们提供了一种有效的算法和软件。为了关注具有生物学意义的设置,他们开发了一种色散效应测试,即当特征分布非正常时,方差效应不仅仅由均值效应驱动。他们在具有英国血统的英国生物银行(UK Biobank)人群(n~408,000)的子样本中应用体重指数方法,并表明他们的方法可以增加检测相关基因座的能力。他们通过体重指数的非正态性来识别和复制具有显着方差效应的新型关联,并且他们提供瘦素水平与体重指数变异性之间关联的暗示性证据。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Association signal of AV test for simulated phenotypes with different parameters.

 

4.极端干旱和高温导致全球啤酒供应减少

 

From Nature PlantsDecreases in global beer supply due to extreme drought and heat.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0263-1

 

根据体积消耗,啤酒是世界上最受欢迎的酒精饮料,其主要成分大麦的产量在极端干旱和高温期间急剧下降。虽然五种地球系统模型在未来气候情景范围内干旱和极端极端事件的频率和严重程度大幅增加,但啤酒供应对这种极端情况的脆弱性从未被评估过。研究者将基于过程的作物模型(农业技术转让决策支持系统)和全球经济模型(全球贸易分析项目模型)结合起来,以评估在一系列未来气候情景下预测的同时干旱和极端高温的影响。他们发现这些极端事件可能导致全球大麦产量大幅下降。平均产量损失范围为3%至17%,具体取决于条件的严重程度。全球大麦供应减少导致用于酿造啤酒的大麦按比例减少,最终导致啤酒消费量大幅下降(例如阿根廷为-32%)和啤酒价格上涨(例如,+ 193%)在爱尔兰)。尽管不是未来气候变化影响最大,但与气候有关的极端天气可能会威胁到啤酒的供应和经济可及性。[4]

 图4.png

Figure 4 Extreme events severity and frequency in barley-growing regions and during the barley-growing season under future climate change.

 

参考文献

1.Gupta, I., et al., Single-cell isoform RNA sequencing characterizes isoforms in thousands of cerebellar cells. Nature Biotechnology, 2018.

2.Bishara, A., et al., High-quality genome sequences of uncultured microbes by assembly of read clouds. Nature Biotechnology, 2018.

3.Young, A.I., F.L. Wauthier, and P. Donnelly, Identifying loci affecting trait variability and detecting interactions in genome-wide association studies. Nature Genetics, 2018.

4.Xie, W., et al., Decreases in global beer supply due to extreme drought and heat. Nature Plants, 2018.

 


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『每日资讯』免疫介导性疾病;病毒毒力进化发生;口腔微生物群落;细胞压力应答与系统稳态
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1.免疫介导性疾病

 

From Nature Reviews Disease PrimersImmune-mediated neuropathies.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0027-2

 

自从大约100年前发现急性单相性麻痹,后来创造的格林 - 巴利综合征以及50年前发现的慢性,类固醇反应性多发性神经病变以来,免疫介导的多发性神经病变的范围已经扩大,各种亚型继续发展被鉴定,包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)和多灶性运动神经病(MMN)。一般而言,推测这些病症是由位于Ranvier节点或外周神经髓鞘组分的蛋白质的自身免疫引起的,尽管尚未鉴定所有病症的疾病相关自身抗体。由于免疫介导的神经病的众多亚型,在日常临床实践中做出正确的诊断是复杂的。此外,治疗这些疾病,特别是其慢性变体,如CIDPMMN,是一个挑战。通常,这些疾病的治疗包括免疫疗法,例如皮质类固醇,静脉内免疫球蛋白或血浆交换。临床标准的改进和更多疾病特异性免疫疗法的出现应该拓宽这些致残疾病的治疗选择。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Pathomechanisms of immune-mediated neuropathies.

 

2.病毒毒力进化发生

 

From Nature Reviews GeneticsThe phylogenomics of evolving virus virulence.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0055-5

 

病毒跳跃到新宿主物种后毒力如何演变是疾病出现的核心。 我们目前对毒力进化的理解是基于从两个主要独立发展的观点中得出的见解:基于有限的真实数据实例的长期进化理论,通常缺乏基因组基础,以及使用细胞培养或者使用细胞培养确定毒力的实验研究动物模型。 通过病毒基因组序列数据的系统发育分析,作为实验研究的指南,通过弥合这两种研究途径之间的差距,可以更全面地了解毒力突变及其进化。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Phylogenomics of virulence evolution.

 

3.口腔微生物群落

 

From Nature Reviews MicrobiologyThe oral microbiota: dynamic communities and host interactions.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41579-018-0089-x

 

动态和多口腔微生物组是疾病的直接前体,例如龋齿和牙周炎,这是全世界两种最普遍的微生物诱发的疾病。口腔屏障上不同的微环境具有独特的微生物群落,这些微生物群落通过复杂的信号系统以及宿主和环境因素进行调节。微生物群落的集体功能是体内平衡或生态失调以及最终健康或疾病的主要驱动因素。尽管存在不同的病因,牙周炎和龋齿各自由微生物群和宿主因子(分别为炎症和膳食糖)之间的前馈循环驱动,这有利于生态失调的出现和持续存在。在本综述中,讨论了当前的知识和控制口服多种微生物协同作用和生态失调的新机制,这些都增强了我们对致病机制的理解,并有助于设计口腔疾病的创新治疗方法。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Biogeography of oral microbiota colonization in the diverse habitats of the oral cavity.

 

4.细胞压力应答与系统稳态


From Nature Reviews Molecular Cell BiologyLinking cellular stress responses to systemic homeostasis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0068-0

 

哺乳动物细胞通过激活支持细胞功能的机制来应对压力,从而维持微环境和生物体内稳态。已经广泛研究了细胞内对应激的反应,它们的调节和它们的病理生理学意义。然而,人们对于从应激细胞发出的信号知之甚少,以实现跨组织,器官和整个生物体的协调适应性反应。现在已经积累了大量证据,表明细胞内机制响应不同的应激而激活 - 包括DNA损伤反应,未折叠蛋白反应,线粒体应激信号传导和自噬 - 以及确保终末增殖失活或消除的机制。受损细胞 - 例如细胞衰老和受调节的细胞死亡 - 都与产生引起微环境和/或系统反应的信号相结合。这些信号涉及受胁迫细胞表面的变化和/或可溶性因子或微泡的分泌,通常支持系统性体内平衡,但也可能导致适应不良和疾病。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Integration of cellular and systemic stress responses and their roles in the maintenance of organismal homeostasis.

 

参考文献

 

1.Kieseier, B.C., et al., Immune-mediated neuropathies. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 31.

2.Geoghegan, J.L. and E.C. Holmes, The phylogenomics of evolving virus virulence. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Lamont, R.J., H. Koo, and G. Hajishengallis, The oral microbiota: dynamic communities and host interactions. Nature Reviews Microbiology, 2018.

4.Galluzzi, L., T. Yamazaki, and G. Kroemer, Linking cellular stress responses to systemic homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』Science专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1rihdSwRyr3O_ifPKDr_fBw 提取码:3lg31.使用远程家族搜索对基因组数据进行身份推断 From Science,Identity inference...

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1.使用远程家族搜索对基因组数据进行身份推断


 

From ScienceIdentity inference of genomic data using long-range familial searches.

 

DOI: 10.1126/science.aau4832

 

消费者基因组学数据库已达到数百万人的规模。最近,执法当局利用其中一些数据库通过遥远的家庭亲属识别嫌疑人。利用128万个用消费者基因组学测试的个体的基因组数据,本文研究了这种技术的强大功能。研究者预计,欧洲人后裔中大约60%的搜索将导致第三个表亲或更接近的匹配,这可以允许使用人口统计标识进行识别。此外,该技术可能在不久的将来揭示几乎所有欧洲裔美国人。研究者证明该技术还可以识别公共测序项目的研究参与者。基于这些结果,他们提出了潜在的缓解策略和对人类主题研究的政策含义。

消费者基因组学已经普及。截至20184月,超过1500万人接受了直接面向消费者(DTC)的常染色体遗传测试,仅2017年就销售了约700万件。几乎所有主要的DTC提供商都使用密集的基因分型阵列来探测约700,000种基因组学变体,并让参与者以纯文本格式下载其原始基因型文件。这导致第三方服务的出现,例如DNA.LandGEDmatch,它们允许参与者上传他们的原始基因型文件以进行进一步分析。几乎所有这些服务都通过定位可以指示共同祖先的逐个身份(IBD)片段来寻找遗传亲属。寻找遗传亲属可以准确地连接甚至远亲,例如第二或第三堂兄弟,并在遗传家谱社区内导致多个“成功故事”,例如被收养者与其生物家庭的团聚。

在过去的几个月里,执法机构开始利用第三方消费者基因组学服务,通过寻找他们的远亲遗传亲属来追踪嫌犯。这种识别个体的途径,被称为远程家族搜索,在之前已被预测,并且在法医数据库中提供了一种强有力的替代家族搜索的方法,该数据库只能识别近亲(第1至第2度)亲属和受到高度监管。在一个值得注意的案例中,执法部门使用远程家庭搜索来追踪金州杀手。调查人员从犯罪现场样本中生成了全基因组的犯罪者档案,并将该档案上传至GEDmatch~100万个DNA谱。 GEDmatch搜索确定了一个三级堂兄。广泛的家谱数据追踪了犯罪者的身份,这已通过标准DNA测试得到证实。据报道,在20184月至8月期间,至少有13例病例通过远程家庭搜查得以解决。这些调查大多集中在冷案,几十年的调查未能确定罪犯。尽管如此,有一起案件涉及20184月的犯罪,这表明一些执法机构已将长期家庭DNA搜索纳入积极调查。法医DNA公司Parabon Nanolabs宣布,他们成立了一个部门,将使用远程家庭搜索,并已向第三方DTC服务上传了100个冷案例。所有这些都表明,远程家庭搜索可能成为标准的调查工具。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Tracing a 1000 Genomes sample using long range familial search.

 

2.人体神经元动力学和唐氏综合症的体内建模

 

From ScienceIn vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome.

 

DOI: 10.1126/science.aau1810

 

利用人类干细胞对皮质电路的生理学和疾病进行建模需要监测体内细胞动力学。 在这里,研究者显示人类iPSC衍生的皮质神经元移植在成年小鼠皮质中一致组织在大的(高达~100 mm3)血管化神经元 - 神经胶质区域与复杂的细胞结构。 > 4000个嫁接的发育中的人类神经元的纵向成像显示神经元通过分支特异性回缩精制; 人类突触网络在4个月内进行了大量重组,具有平衡的突触形成和消除速率; 和振荡的人口活动反映了胎儿神经网络的模式。 最后,研究者发现两名唐氏综合症患者的移植物突触稳定性增加,振荡减少,证明了人体组织移植物体内成像对于皮质发育,生理学和发病机制的患者特异性建模的潜力。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Single-cell-resolution in vivo imaging of human cortical tissue grafts reveals mechanisms of pruning.

 

3.基于免疫疗法的泛肿瘤基因组生物标志物

 

From SciencePan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockadebased immunotherapy.

 

DOI10.1126/science.aar3593

 

临床试验数据可以提供有关药物如何运作的大量信息。 然而,这些信息通常属于制药公司,很少有科学界可以获取。 Cristescu等人提供来自默克公司的PD-1免疫治疗药物pembrolizumab的四个独立临床试验中收集的癌症基因组学数据集的探索性分析。 这个信息丰富的公共资源检查了代表22种不同肿瘤类型的300多个患者样本。 目前预测免疫治疗反应的两种广泛使用的特征是肿瘤突变负荷和“热”T细胞发炎的微环境。 该研究分析了这两种提出的生物标志物的组合,以了解它们可能具有的预测性临床效用。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Biomarker-defined responses to pembrolizumab monotherapy identify targetableresistance biology.

 

4.细菌转移DNA的常用诡计

 

From ScienceGenome hypermobility by lateral transduction.

 

DOI: 10.1126/science.aav1723      

 

细菌繁殖的一个关键原因是它们能够在物种内部和物种之间轻松交换基因组的部分。这种水平基因转移过程使它们能够快速适应不同的生态环境,不幸的是,人类可以广泛分散编码抗生素抗性和毒力因子的基因。噬菌体,感染细菌的病毒,是水平基因转移的关键参与者。宿主细菌DNA可以在称为转导的过程中包装到噬菌体颗粒中。得到的转导颗粒可以感染其他细胞,从而递送细菌DNA。从历史上看,转导被认为是罕见的事件,由噬菌体制造“错误”和包装“错误的”DNA引起。但是,在本周的Science上,陈等人描述了在比先前观察到的频率高1000倍的介导转导的机制。这种转导模式是噬菌体生命周期的自然部分,并且可能经常发生在多种细菌物种中,因此对水平基因转移和细菌进化产生强烈影响。[4, 5]

图4.jpg

Figure 4 The mechanism of lateral transduction.

 

参考文献

1.Erlich, Y., et al., Identity inference of genomic data using long-range familial searches. Science, 2018.

2.Real, R., et al., In vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome. Science, 2018.

3.Cristescu, R., et al., Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science, 2018. 362(6411).

4.Chen, J., et al., Genome hypermobility by lateral transduction. Science, 2018. 362(6411): p. 207-212.

5.Davidson, A.R., A common trick for transferring bacterial DNA. Science, 2018. 362(6411): p. 152-153.

 


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本周Nature文章精选下载链接:

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提取码:aqrz


1.UK Biobank计划收录50万人深度表型和基因组数据


 

From NatureThe UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0579-z

 

英国生物银行项目是一项前瞻性研究,收集了来自英国各地的约500,000名个体的深度遗传和表型数据,年龄在4069岁之间。开放资源的大小和范围是独一无二的。每位参与者都可获得丰富的表型和健康相关信息,包括生物测量,生活方式指标,血液和尿液中的生物标志物以及身体和大脑的成像。通过链接健康和医疗记录提供后续信息。已经收集了所有参与者的全基因组基因型数据,为发现新的遗传关联和复杂性状的遗传基础提供了许多机会。本文描述了遗传数据的集中分析,包括基因型质量,种群结构的属性和遗传数据的相关性,以及有效的阶段和基因型插补,将可测试变异的数量增加到大约9600万。估计11种人白细胞抗原基因的经典等位基因变异,导致人白细胞抗原等位基因与许多疾病之间已知关联的信号恢复。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Summary of the UK Biobank resource and genotyping array content.

 

2.UK Biobank计划脑成像表型的全基因组关联研究

 

From NatureGenome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0571-7

 

大脑结构和功能的遗传结构在很大程度上是未知的。为了研究这一点,研究者对来自UK Biobank3,144种功能和结构脑成像表型进行了全基因组关联研究(发现数据集8,428名受试者)。结果显示许多这些表型是可遗传的。他们在单核苷酸多态性和成像表型之间鉴定了148个关联簇,当P <0.05时,预计21个偶然复制。值得注意的重要可解释关联包括:铁转运和储存基因,与皮质下脑组织的磁化率有关;细胞外基质和表皮生长因子基因,与白质微结构和病变有关;调节中线轴突发育的基因,与脑桥交叉道的组织有关;总共17个基因参与发育,途径信号传导和可塑性。本研究结果提供了与神经和精神疾病,大脑发育和衰老相关的大脑遗传结构的见解。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Manhattan plot and spatial mapping of the associations between T2* in the putamen and four SNPs.

 

3.蚂蚁的工人阶级制度与基础器官的发育

 

From NatureSocial regulation of a rudimentary organ generates complex worker-caste systems in ants.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0613-1

 

蚂蚁中复杂的工蚁 社会制度的起源困扰着达尔文,并且一直是进化和发育生物学的长久性问题。蚂蚁起源于大约1.5亿年前,产生有翅膀的蚁后和雄蚁的殖民地以及无翼的工蚁。在超深度的Pheidole属中,工蚁已演变成两个形态上不同的子体 - 小头颅的小型工人和大头颅的士兵。雌性和雄性的翅膀从幼虫中的细胞群发展而来,称为翅膀成像圆盘。虽然未成年工人和士兵是无翼的,但是在士兵发展期间,翼状成像盘的痕迹或雏形似乎是短暂出现的。这些基本特征在系统发育上很普遍,主要用作共同血统的证据,但它们的功能重要性仍然是模棱两可的。本研究表明,基本翼片的增长对于调节头部和身体大小之间的异速生长 - 不成比例的缩放以生成Pheidole属中的大头战士是必要的。研究还表明,Pheidole殖民地已经进化出社会调节基本翼片生长的能力,以控制工人次生物的确定,这使得这些殖民地能够保持未成年工人与士兵的比例。最后,研究者提供了比较和实验证据,表明基本的翼盘促进了蚂蚁之间复杂的工蚁-社会制度的平行演变。更一般地,基本器官可能在开发期间意外地获得新的调节功能以促进适应性进化。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Head-to-body allometry and rudimentary wing discs of Pheidole worker subcastes.

 

4.神经胚泡互补使小鼠前脑器官发生成为可能

 

From NatureNeural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0586-0

遗传修饰的小鼠通常通过将多能胚胎干(ES)细胞显微注射到野生型宿主胚泡中而产生,产生需要繁殖以进行种系传递和修饰等位基因的纯合性的嵌合后代。作为替代方法和促进免疫系统的研究,研究者以前开发了RAG2缺陷的胚泡互补。由于RAG2缺陷小鼠不能进行VDJ重组,它们不会在祖细胞阶段之外发育BT谱系细胞:将RAG2足够的供体ES细胞注射到RAG2缺陷的胚泡中产生体细胞嵌合体,其中所有成熟淋巴细胞来自供体ES细胞。这使得能够在成熟淋巴细胞中分析更普遍用于小鼠发育所需的基因功能。囊胚互补已扩展到胰腺器官发生,并用于产生其他几种组织或器官,但尚未实现脑器官发生的等效方法。在这里,研究者描述神经胚泡互补(NBC),可用于研究特定前脑区域的发展和功能。 NBC涉及在发育过程中由宿主来源的背侧脑源性祖细胞的白喉毒素亚基A介导的靶向消融。这种消融在宿主胚胎中产生空白的前脑生态位,导致大脑皮层和海马的发育不全。通过前脑特异性靶向白喉毒素亚单位A将供体ES细胞注射到胚泡中,使得供体来源的背侧脑源性祖细胞能够填充宿主胚胎中的空位,产生新的皮质和海马,在形态和神经学方面与学习相关。和记忆形成。此外,通过CRISPR-Cas9方法产生的双皮质素缺陷型ES细胞产生的NBC嵌合体忠实地再现了常规的种系双皮质素缺陷型小鼠的表型。研究者得出结论,NBC是一种快速有效的方法,可用于生成用于研究前脑功能的复杂小鼠模型;这种方法可以更广泛地促进基于胚泡互补的器官发生。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Generation of NBC chimaeras with forebrain regions derived from donor ES cells.

 

参考文献

 

1.Bycroft, C., et al., The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data. Nature, 2018. 562(7726): p. 203-209.

2.Elliott, L.T., et al., Genome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank. Nature, 2018. 562(7726): p. 210-216.

3.Rajakumar, R., et al., Social regulation of a rudimentary organ generates complex worker-caste systems in ants. Nature, 2018.

4.Chang, A.N., et al., Neural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』方法学专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1nb-aUSSpXMfWkqWT81GFng 提取码:0u1k1.ACE-seq:APOBEC偶联表观遗传测序5hmC From Nature Biotechnology...

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1.ACE-seqAPOBEC偶联表观遗传测序5hmC

 

From Nature BiotechnologyNondestructive, base-resolution sequencing of 5-hydroxymethylcytosine using a DNA deaminase.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4204

 

本研究提出APOBEC偶联表观遗传测序(ACE-seq),一种无亚硫酸氢盐的方法,用于在低碱度输入下以单碱基分辨率定位5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。该方法建立在AID / APOBEC家族DNA脱氨酶可以有效区分胞嘧啶修饰状态并利用酶促而非化学脱氨的非破坏性的观察的基础上。 ACE-seq产生高可信度的5hmC谱,与传统方法相比,DNA输入至少减少1,000倍。应用ACE-seq在组织来源的皮质兴奋性神经元中生成5hmC的碱基分辨率图谱,研究者发现5hmC几乎完全局限于CG二核苷酸。全基因组图谱允许解析胞嘧啶,5-甲基胞嘧啶(5mC)和5hmC,并揭示出与全局模式不同的基因组特征,包括分别具有高和低5hmC / 5mC比率的增强子和印迹控制区域。酶法脱氨克服了基于亚硫酸氢盐的方法带来的许多挑战,从而扩大了表观基因组分析的范围,包括稀缺样品并开启了关于胞嘧啶修饰在基因组生物学中的作用的新探索。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Reactivities of modified cytosines in sequencing approaches.

 

2.PHLI-seq:构建和可视化癌症基因组图谱

 

From Genome BiologyPHLI-seq: constructing and visualizing cancer genomic maps in 3D by phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1543-9

 

由于技术限制,以高通量和高分辨率方式将基因组数据空间映射到组织环境一直是具有挑战性的。PHLI-seq,这是一种新方法,能够对单个细胞或少量细胞进行高通量分离和全基因组序列分析,以构建癌细胞内与细胞图像或表型相关的基因组图谱。通过应用PHLI-seq,以高分辨率揭示乳腺癌组织的异质性,并将细胞的基因组景观映射到其相应的空间位置和3D肿瘤块中的表型。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing (PHLI-seq) bridges the genotypic information to the corresponding phenotypic one in high throughput.

 

3.3D Genome Browser:可视化染色质交互数据

 

From Genome BiologyThe 3D Genome Browser: a web-based browser for visualizing 3D genome organization and long-range chromatin interactions.

 

 

DOIhttps://doi.org/10.1186/s13059-018-1519-9

本研究介绍了3D基因组浏览器, http://3dgenome.org,它允许用户方便地探索他们自己和超过300种不同类型的公开可用的染色质交互数据。 研究者为Hi-C数据设计了一种新的二进制数据格式,可将文件大小减小至少一个数量级,并允许用户在几秒钟内显示数百万个碱基对的染色质相互作用。 这个浏览器提供了多种方法,将远端顺式调控元件与其潜在的靶基因联系起来。 用户可以无缝集成数千个其他组学数据,以全面了解监管环境和3D基因组结构。[3]

 图3.jpg

Figure 3 The overall design of the 3D Genome Browser.

 

4.Qiita:微生物组meta分析在线工具

 

From Nature MethodsQiita: rapid, web-enabled microbiome meta-analysis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0141-9

 

对微生物组功能和组成的多学科见解通常会推进一项研究。 但是,为了充分了解研究之间的关系,必须将数据汇总到meta分析中。 这使得通过查找可在生物样本和数据层之间重现的特征来生成新假设成为可能。 Qiita在基于网络的微生物组比较平台中大大加速了这种集成任务,作者用人类微生物组计划和综合人类微生物组计划(iHMP)数据进行了演示。[4]

  图4.jpg

Figure 4 Example meta-analysis in Qiita.

 

参考文献

1.Schutsky, E.K., et al., Nondestructive, base-resolution sequencing of 5-hydroxymethylcytosine using a DNA deaminase. Nature Biotechnology, 2018.

2.Kim, S., et al., PHLI-seq: constructing and visualizing cancer genomic maps in 3D by phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 158.

3.Wang, Y., et al., The 3D Genome Browser: a web-based browser for visualizing 3D genome organization and long-range chromatin interactions. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 151.

4.Gonzalez, A., et al., Qiita: rapid, web-enabled microbiome meta-analysis. Nature Methods, 2018. 15(10): p. 796-798.

 


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『每日资讯』基因编辑番茄;基因编辑灯笼果;小鼠泛基因组;割手密基因组;鲨鱼基因组
参考文献下载链接:链接:https://pan.baidu.com/s/1OFQO7770qOyqShiRw0LZQw 提取码:3mxa1.基因编辑番茄 From Nature Biotechnology,De novo domestica...

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1.基因编辑番茄

 

From Nature BiotechnologyDe novo domestication of wild tomato using genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4272

 

From Nature BiotechnologyDomestication of wild tomato is accelerated by genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4273

 

数千年的作物选育以提高产量和生产力导致遗传多样性减少。因此,野生物种的有益特性,如抗病性和抗逆性,已经丧失。第一篇的研究者们设计了CRISPR-Cas9基因组工程策略,将农艺学上所需的性状与野生系中存在的有用性状相结合。研究报告说,对当前番茄作物品系的产量和生产力很重要的6个基因座的编辑使得野生茄属(Solanum pimpinellifolium)能够从头驯化。改变了工程化的S.pimpinellifolium形态,以及果实的大小,数量和营养价值。与野生亲本相比,本工程系列果实大小增加了三倍,果实数量增加了十倍。值得注意的是,与广泛栽培的S.lycopersicum相比,水果番茄红素的积累提高了500%。本结果为利用野生植物中存在的遗传多样性的分子育种计划铺平了道路。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Flower number and fruit size in de novo domesticated S. pimpinellifolium plants.

 

通过近亲繁殖改善作物经常导致适应性惩罚和遗传多样性的丧失。 第二篇文章来自高彩霞研究组,通过使用编码序列的多重CRISPR-Cas9编辑顺式调节区或与形态学,花和果实生产以及抗坏血酸合成相关的基因的上游开放阅读框,将理想的性状引入四种胁迫耐受的野生番茄种质。 编辑植物的后代具有驯化表型,但保留了亲本抗病性和耐盐性。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Genome editing of coding and regulatory regions of SP, SP5G, SlCLV3, SlWUS and phenotypes of T1 progeny.

 

2.基因编辑灯笼果

 

From Nature PlantsRapid improvement of domestication traits in an orphan crop by genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0259-x

 

基因组编辑对于提高作物生产力具有很大的希望,并且特别感兴趣的是在孤儿作物中进行育种,这些作物通常受到类似野生亲缘的不良特征的影响。  Lippman实验室在孤儿茄科作物灯笼果(Physalis pruinosa)中开发了基因组资源和有效转化,并使用CRISPR-Cas9编辑系统去突变番茄的直系同源基因和改良基因,这些基因控制了植物结构,花卉生产和果实大小,从而改善作物主要的生产力特征。 因此,从模型作物中转化知识能够在远缘作物中快速创建目标等位基因多样性和新的育种种质。[3, 4]

 图3.jpg

Figure 3 the process of domestication.

 

3.小鼠泛基因组

 

From Nature GeneticsSixteen diverse laboratory mouse reference genomes define strain-specific haplotypes and novel functional loci.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0223-8

 

本研究报告了16种广泛使用的近交系小鼠品系的参考基因组组装,并发现了广泛的品系特异性单倍型变异。研究者在当前小鼠参考基因组上鉴定和表征2,567个区域,表现出最大的序列多样性。这些区域富含参与病原体防御和免疫的基因,并且表现出转座因子的富集和近期逆转录事件的特征。通常在这些基因座处观察到单个品系特有的等位基因和基因的组合,反映了不同的表型。他们使用这些基因组来改进小鼠参考基因组,从而完成了10个新的基因结构。此外,62个新的编码基因座被添加到参考基因组注释中。这些基因组鉴定了一个大的,以前未注释的基因(Efcab3样),编码5,874个氨基酸。突变的Efcab3样小鼠在多个脑区显示异常,表明该基因可能在调节大脑发育中起作用。[5]

 图4.jpg

Figure 4 Strain-specific alleles for olfactory and immunity loci.

 

4.割手密基因组

 

From Nature GeneticsAllele-defined genome of the autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum L..

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0237-2

 

现代甘蔗是多倍体种间杂种,结合甘蔗的高糖含量与甘蔗自发性的抗寒性,抗病性和再生性。对单倍体割手密(甘蔗的野生近缘种),AP85-441的测序促进了32个假染色体的组装,所述假染色体包含8个同源组,每组4个成员,带有35,525个具有等位基因的基因。 S. spontaneum中基本染色体数目从10减少到8是由2个祖先染色体的裂变和随后易位到4个染色体引起的。令人惊讶的是,80%与抗病相关的核苷酸结合位点编码基因位于4个重排的染色体中,51%位于重排区域。 64个割手密基因组的重测序确定了重排区域的平衡选择,保持了它们的多样性。现代甘蔗中的自发性S. spontaneum染色体随机分布在AP85-441基因组中,表明不同S. spontaneum种质中同源物之间的随机重组。等位基因定义的Saccharum基因组为加速甘蔗改良提供了新的知识和资源。[6]

图5.jpg 

Figure 5 Evolutionary history of S. spontaneum chromosomes.

 

5.鲨鱼基因组

 

From Nature Ecology & EvolutionShark genomes provide insights into elasmobranch evolution and the origin of vertebrates.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0673-5

 

现代软骨鱼类分为软骨鱼类(sharks, rays and skates)和嵌合体,前者缺乏已建立的全基因组序列,这阻碍了我们对早期脊椎动物进化和软骨鱼类独特表型的理解。本研究发布了棕色的竹鲨和阴天猫鲨的全新基因组装配以及鲸鲨基因组的改进装配。这些相对较大的基因组(3.8-6.7 Gbp)含有编码基因和调控元件的稀疏分布,并表现出降低的分子进化速率。基因组注释揭示了先前被假设丢失的Hox C基因,以及视网膜和嗅觉受体的不同基因库,这些基因库与适应独特的水下生态位有关。本研究还展示了在下颌脊椎动物祖先中建立哺乳动物稳态和繁殖的遗传机制的早期建立。这项研究得到基因组学,转录组学和表观基因组资源的支持,为鲨鱼特有的表型的全面,分子探索和对脊椎动物进化起源的见解提供了基础。[7]

 图6.jpg

Figure 6 Elasmobranch evolution and their genomic characters.

 

参考文献

1.Zsögön, A., et al., De novo domestication of wild tomato using genome editing. Nature Biotechnology, 2018.

2.Li, T., et al., Domestication of wild tomato is accelerated by genome editing. Nature Biotechnology, 2018.

3.Lemmon, Z.H., et al., Rapid improvement of domestication traits in an orphan crop by genome editing. Nature Plants, 2018. 4(10): p. 766-770.

4.Comai, L., The taming of the shrub. Nature Plants, 2018. 4(10): p. 742-743.

5.Lilue, J., et al., Sixteen diverse laboratory mouse reference genomes define strain-specific haplotypes and novel functional loci. Nature Genetics, 2018.

6.Zhang, J., et al., Allele-defined genome of the autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum L. Nature Genetics, 2018.

7.Hara, Y., et al., Shark genomes provide insights into elasmobranch evolution and the origin of vertebrates. Nature Ecology & Evolution, 2018.

 


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『每日资讯』总结PD-L1在癌症免疫疗法中的潜在作用;迈向定量和多重体内功能性癌症基因组学;溶酶
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1KpYeHh9J21YePf09dsX72w 提取码:5tzr1.总结PD-L1在癌症免疫疗法中的潜在作用 From Trends in Biochemical Scie...

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1.总结PD-L1在癌症免疫疗法中的潜在作用

 

From Trends in Biochemical SciencesBiochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2018.09.004

 

PD-1 / PD-L1免疫检查点阻断对人类癌症治疗显示出有希望的功效。然而,只有有限的癌症患者(15-25%)对抗PD-1 / PD-L1免疫疗法有反应。因此,探索抗性机制将增强患者选择,响应率和抗PD-1 / PD-L1治疗的功效,从而使更多的癌症患者受益。

最近的研究表明,肿瘤细胞上的PD-L1表达水平可能与PD-1 / PD-L1阻断的反应率和功效相关。因此,了解调节PD-L1丰度的分子机制将提供更多策略来改善癌症治疗中的PD-1 / PD-L1阻断。

越来越多的证据表明,PD-L1通过各种机制进行调节,包括基因组改变,表观遗传修饰,转录调控,microRNA,翻译后修饰和DNA损伤信号,以及调节免疫抑制的PD-L1相互作用蛋白。

经常在人类癌症中表达的PD-L1与免疫细胞上的PD-1结合并导致癌症免疫逃避。因此,阻断PD-1 / PD-L1相互作用的抗体重新激活细胞毒性T细胞以根除癌细胞。然而,大多数癌症患者未能对PD-1 / PD-L1阻断作出反应,其潜在机制尚不清楚。最近的研究表明,肿瘤细胞上的PD-L1表达水平可能影响对抗PD-1 / PD-L1疗法的临床反应。因此,了解控制PD-L1表达的分子机制对于提高PD-1 / PD-L1阻断的临床反应率和功效将是重要的。在本综述中,作者主要关注总结PD-L1调节及其在调节抗肿瘤免疫应答中的潜在作用,目的是优化抗PD-1 / PD-L1疗法,使更广泛的癌症患者群体受益。[1]

 图1.jpg

Figure 1  Inhibition of Epigenetic Modifiers Lead to Activate Interferon Signaling Pathways Largely through Increasing Endogenous Retroviral Elements (ERVs).

 

2.迈向定量和多重体内功能性癌症基因组学

 

From Nature Reviews GeneticsTowards quantitative and multiplexed in vivo functional cancer genomics.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0053-7

 

人类肿瘤的大规模测序揭示了大量的基因组改变。 基因工程小鼠模型概括了人类癌症的许多特征,并有助于为特定的癌症相关改变分配生物学意义。 然而,它们的时间,成本和劳动密集型性质限制了它们的广泛用途; 因此,癌症中大多数基因组畸变的功能重要性仍然未知。 最近的进展加速了体内模型中癌症相关改变的功能性询问。 具体而言,过去几年已经出现基于CRISPR-Cas9的策略,以快速产生日益复杂的体细胞改变,并开发多重和定量方法以确定体内基因功能。[2]

 

图2.jpg

Figure 2  Diversity and complexity of somatic mutations in human cancer genomes.

 

3.溶酶体贮积病


From Nature Reviews Disease PrimersLysosomal storage diseases.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0025-4

 

溶酶体贮积病(LSDs)是一组超过70种以溶酶体功能障碍为特征的疾病,其中大多数是遗传性的常染色体隐性遗传。这些疾病是罕见的,但总共影响5,000个活产婴儿中的1个。 LSD通常存在于婴儿期和儿童期,尽管也会出现成人发病形式。大多数LSD具有进行性神经退行性临床过程,尽管其他器官系统中的症状频繁发生。 LSD相关基因编码不同的溶酶体蛋白,包括溶酶体酶和溶酶体膜蛋白。溶酶体是大分子分解代谢,再循环和信号传导的关键细胞中枢,并且损害任何这些功能的缺陷导致未消化或部分消化的大分子在溶酶体中积累(即“储存”)或损害分子的运输,会导致细胞损伤。因此,这些疾病的细胞发病机制很复杂,目前尚未完全了解。几种LSD可以用批准的疾病特异性疗法治疗,这些疗法主要基于酶替代。然而,小分子疗法,包括底物减少和伴侣疗法,也已经开发并被批准用于一些LSD,而基因疗法和基因组编辑处于高级临床前阶段,并且对于一些疾病,已经进展到临床。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Organs affected in disorders of lysosomes and LROs.

 

4.睾丸癌

 

From Nature Reviews Disease PrimersTesticular cancer.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41572-018-0029-0

 

睾丸癌是1444岁男性中最常见的恶性肿瘤,其发病率在过去二十年中在西方国家上升。遗传和环境因素都有助于睾丸癌的发展,其中隐睾症是最常见的危险因素。自1972年睾丸原位癌(现称为原位生殖细胞瘤)的初步描述以来,我们对该疾病的理解取得了进展,从而改善了治疗方案。手术和基于顺铂的化学疗法的结合使得睾丸癌患者的治愈率> 90%,尽管有些患者化疗难以治愈或晚期复发;对肿瘤敏感性和耐药性的分子决定因素的更好理解可能会导致新疗法的发展。本文概述了睾丸癌的生物学,流行病学,诊断和现行治疗指南,重点是生殖细胞肿瘤。作者还概述了未来研究的领域以及未来十年对睾丸癌治疗的期望。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Schematic representation of the types of testicular germ cell tumours.

 

参考文献

 

1.Zhang, J., et al., Biochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy. Trends in Biochemical Sciences.

2.Winters, I.P., C.W. Murray, and M.M. Winslow, Towards quantitative and multiplexed in vivo functional cancer genomics. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Platt, F.M., et al., Lysosomal storage diseases. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 27.

4.Cheng, L., et al., Testicular cancer. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 29.

 


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『每日资讯』Nature Reviews专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1W9U7-1oxN7BAO11FbJImCA 提取码:uwpk1.基于DNA的细胞记录器From Nature Reviews Genetics,DNA-based memory ...

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1.基于DNA的细胞记录器


From Nature Reviews GeneticsDNA-based memory devices for recording cellular events.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0052-8


跨时间和空间测量生物数据对于理解复杂的生物过程和各种生物监测应用至关重要。 但是,这些数据通常难以获取或难以直接获得。 需要更少侵入性,更强大和更高通量的生物记录工具来分析细胞及其环境。 基于DNA的细胞记录是一种新兴且强大的工具,用于跟踪活细胞和群体随时间的细胞内和细胞外生物事件。 本文综述和评估了利用CRISPR核酸酶,整合酶和碱基编辑策略的DNA记录器,以及基于重组酶和聚合酶的方法。 这些DNA记录模式的定量表征,建模和评估可以指导他们针对特定应用领域的设计和实施。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Applications of DNA-based biological recorders.

 

2.基因组层面的转座子分析问题

 

From Nature Reviews GeneticsComputational tools to unmask transposable elements.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0050-x

 

许多物种的大部分基因组来自转座因子(TE)。 此外,通过各种自我复制机制,TE在大多数物种的基因组中继续增殖。 TE已经提供了许多调控,转录和蛋白质创新,并且还与疾病有关。 然而,尽管已经证实了它们的影响,许多基因组研究仍然排除它们,因为它们的重复性导致各种分析复杂性。 幸运的是,正在开发越来越多的方法和软件工具来满足它们。 本综述介绍了TE分析的相关资源,并重点介绍了进行全面基因组分析的一些挑战和差距,这些分析不仅仅是“掩盖”重复。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Computational tools to analyse TEs.

 

3.类器官的研究进展与前景


From Nature Reviews GeneticsProgress and potential in organoid research.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41576-018-0051-9

 

组织和器官生物学在哺乳动物中研究非常具有挑战性,并且通过样本可及性和伦理问题,进展可能受到阻碍,特别是在人类中。 然而,干细胞培养的进步使得有可能获得称为类器官的体外3D组织,其捕获微粒到毫米级的真实器官的一些关键的多细胞,解剖学甚至功能性标记。 最近的研究表明,类器官可用于模拟器官发育和疾病,并在基础研究,药物发现和再生医学中具有广泛的应用。 研究人员现在开始从其他领域(例如生物工程)中获取灵感,以生成更具生理学相关性且更适合现实生活应用的类器官。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of organoid derivation methods.

 

4.淀粉样蛋白原纤维与疾病

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyA new era for understanding amyloid structures and disease.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0060-8

 

蛋白质聚集成淀粉样蛋白原纤维并沉积成斑块和细胞内包涵体是淀粉样蛋白疾病的标志。淀粉样蛋白原纤维的累积和沉积(统称为淀粉样变性)与许多可能与衰老相关的病理状况相关,例如阿尔茨海默病,帕金森病,II型糖尿病和透析相关的淀粉样变性病。然而,阐明由其完整蛋白质前体形成的淀粉样蛋白原纤维的原子结构以及原纤维形成如何与疾病相关仍然是难以捉摸的。结构生物学技术的最新进展,包括低温电子显微镜和固态核磁共振光谱,终于打破了这一僵局。体外形成的淀粉样原纤维的第一个近原子分辨率结构,从斑块材料接种并直接离体分析现在可用。结果显示交叉β结构远比预期复杂。本综述描述了这些结构,突出它们的相似点和不同点,以及它们的毒性基础。作者讨论淀粉样蛋白结构如何影响原纤维以细胞朊病毒的方式扩散到细胞中不同部位和生物体之间的能力,以及它们在疾病中的作用。这些分子见解将有助于了解淀粉样蛋白疾病的发展和传播,并激发治疗干预的新策略。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Progression of amyloid structure research over close to 400 years that has culminated in the first atomic structures of amyloid fibrils.

 

5.miRNA的生物合成调控及相关交联通路

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyRegulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0059-1

 

微小RNAmiRNA)是短的非编码RNA,其通过直接结合其mRNA来抑制靶基因的表达。 miRNA被转录为前体分子,其随后被内切核糖核酸酶DroshaDicer切割。成熟的miRNAArgonauteAGO)蛋白家族成员结合,在称为RISC加载的过程中形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)。 DroshaDicer复合物的结构分析进展使得能够阐明驱动这些分子机器的机制。 miRNA的转录,DroshaDicer的加工以及RISC加载是miRNA生物发生的关键步骤,并且各种其他因子促进,支持或抑制这些过程。最近的研究表明,调节因子不仅协调个体miRNA加工步骤,还将miRNA生物发生与其他细胞过程联系起来。例如,蛋白质磷酸化将miRNA生物发生与各种信号传导途径联系起来,并且这种修饰通常与疾病相关。此外,并非所有miRNA都遵循规范加工途径,并且最近已经表征了许多非经典miRNA生物发生途径。[5]

 图5.jpg

Figure 5 Non-canonical microRNA biogenesis.

 

6.内吞循环的机制与意义

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyTo degrade or not to degrade: mechanisms and significance of endocytic recycling.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41580-018-0053-7

 

新近内吞的整合细胞表面蛋白通常被导向降解或经历再循环回到质膜。整合细胞表面蛋白,包括信号受体,营养转运蛋白,离子通道,粘附分子和极性标记,在内溶酶体网络内进行回收,越来越被认为是调节细胞,组织和生物体生理复杂性的重要特征。水平。从历史上看,内吞循环被认为是一种相对被动的过程,其中大多数内化的整合蛋白通过非特异性序列独立的“体膜流动”途径再循环。最近的工作越来越多地挑战了这种观点。序列特异性分选图案的发现以及货物适配器和相关涂层复合物的识别已经开始揭示内体货物再循环的高度协调性质,从而提供对该过程的功能和(病理)生理学的新见解。[6]

 图6.jpg

Figure 6 The endolysosomal network.

 

参考文献

1.Sheth, R.U. and H.H. Wang, DNA-based memory devices for recording cellular events. Nature Reviews Genetics, 2018.

2.Goerner-Potvin, P. and G. Bourque, Computational tools to unmask transposable elements. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Rossi, G., A. Manfrin, and M.P. Lutolf, Progress and potential in organoid research. Nature Reviews Genetics, 2018.

4.Iadanza, M.G., et al., A new era for understanding amyloid structures and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

5.Treiber, T., N. Treiber, and G. Meister, Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

6.Cullen, P.J. and F. Steinberg, To degrade or not to degrade: mechanisms and significance of endocytic recycling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』精确基因组编辑揭示功能遗传变异;人类骨骼干细胞分析;炎症性肠病中人结肠间充质的结构重
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1-KTG53CX23tW0dgAha--Og 提取码:qo8u1.大规模并行精确基因组编辑揭示功能遗传变异From Cell,Functional Genetic Variants...

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1-KTG53CX23tW0dgAha--Og 

提取码:qo8u


1.大规模并行精确基因组编辑揭示功能遗传变异From Cell,Functional Genetic Variants Revealed by Massively Parallel Precise Genome Editing. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.057 遗传学的一个主要挑战是鉴定驱动天然表型变异的遗传变异。然而,目前的遗传图谱方法具有有限的分辨率。为了应对这一挑战,研究者开发了基于CRISPR-Cas9的高通量基因组编辑方法,该方法可在单个实验中引入数千种特定的遗传变异。这使研究者能够研究16,006种天然遗传变异在酵母中的适应性后果。他们鉴定了572种具有显着的葡萄糖培养基适应性的变体;这些在启动子中高度富集,特别是在转录因子结合位点,而只有19.2%影响氨基酸序列。引人注目的是,附近的变体几乎总是偏向同一个亲本的等位基因,这表明谱系特异性选择通常由多个聚类变体驱动。总之,本研究的基因组编辑方法揭示了单碱基分辨率下适应度变异的遗传结构,并且可以适应于测量任何筛选中全基因组遗传变异对细胞存活或细胞可分选标记的影响。[1] 图1.jpgFigure 1 CRISPEY—a method for highly efficient, parallel precise genome editing.2.人类骨骼干细胞分析From Cell,Identification of the Human Skeletal Stem Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.029 干细胞调节和人类骨骼祖细胞的分层组织在很大程度上仍然未被探索。本研究报告了自我更新和多能的人类骨骼干细胞(hSSC)的分离,其产生骨骼,软骨和基质的祖细胞,但不是脂肪。自我更新和多能hSSC存在于胎儿和成人骨骼中,并且还可以源自BMP2处理的人脂肪基质(B-HAS)和诱导的多能干细胞(iPSC)。个体hSSC的基因表达分析揭示了从不同来源获得的hSSC之间的总体相似性,并且部分解释了胎儿和iPSC衍生的hSSC中向软骨的偏斜分化。 hSSCs在急性骨骼损伤后发生局部扩张。此外,hSSC衍生的基质可以在无血清培养条件下维持人造血干细胞(hHSCs)。最后,研究者结合基因表达和小鼠骨骼干细胞(mSSCs)和hSSCs的表观遗传数据,以确定驱动SSC介导的骨骼发生的进化保守和发散途径。[2] 图2.jpgFigure 2 Graphical Abstract.3.炎症性肠病中人结肠间充质的结构重塑From Cell,Structural Remodeling of the Human Colonic Mesenchyme in Inflammatory Bowel Disease. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.067 肠间充质细胞在上皮内稳态,基质重塑,免疫和炎症中起重要作用。但是这些过程中结肠间充质的异质性程度仍然未知。使用超过16,500个结肠间充质细胞的无偏单细胞分析,除了周细胞和肌成纤维细胞外,研究者还揭示了表达不同转录调节因子和功能途径的四个成纤维细胞亚群。他们鉴定了位于上皮隐窝附近的生态位群,表达SOX6,F3(CD142)和结肠上皮干细胞功能必需的WNT基因。在结肠炎中,他们观察到这个生态位的失调和活化的间充质群体的出现。该子集表达TNF超家族成员14(TNFSF14),成纤维细胞网状细胞相关基因,IL-33和赖氨酰氧化酶。此外,它诱导了上皮细胞增殖和成熟受损的因子,并导致体内氧化应激和疾病严重程度。本研究工作定义了结肠间质重塑如何促进IBD的炎症和屏障功能障碍。[3] 图3.jpgFigure 3 Single-cell census of the colonic mesenchyme reveals unexpected heterogeneity.4.肠道诱导奖赏的神经回路From Cell,A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049 肠道现在被认为是动机和情绪状态的主要调节器。然而,相关的肠 - 脑神经元电路仍然未知。本研究表明,神经支配迷走神经感觉神经元的光学激活概括了刺激脑奖励神经元的标志效应。具体而言,右侧但不是左侧,迷走神经感觉神经节激活持续自我刺激行为,调节风味和地方偏好,并诱导从黑质中释放多巴胺。细胞特异性跨神经元追踪揭示了整个CNS迷走神经起源的不对称上行通路。特别是,跨神经元标记鉴定背外侧臂旁区域的谷氨酸能神经元是连接右侧迷走神经感觉神经节与黑质多巴胺细胞的强制性中继。一致地,parabrachio-nigral投影的光学激活复制了右迷走神经激发的奖赏效果。本研究结果确定迷走神经 - 肠 - 脑轴是神经元奖励途径的组成部分。他们还提出了新的迷走神经刺激方法来治疗情感障碍。[4] 图4.jpgFigure 4 Critical role for the vagal gut-to-brain axis in motivation and reward. 参考文献 1.Sharon, E., et al., Functional Genetic Variants Revealed by Massively Parallel Precise Genome Editing. Cell. 2.Chan, C.K.F., et al., Identification of the Human Skeletal Stem Cell. Cell, 2018. 175(1): p. 43-56.e21. 3.Kinchen, J., et al., Structural Remodeling of the Human Colonic Mesenchyme in Inflammatory Bowel Disease. Cell. 4.Han, W., et al., A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell.

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本周science专题下载:链接:https://pan.baidu.com/s/17S7tkwWRBJMy0M4Wl_-T1w 提取码:t3s01.单细胞分析揭示了蝾螈肢体再生过程中细胞身份的收敛 From Science,Single-...

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链接:https://pan.baidu.com/s/17S7tkwWRBJMy0M4Wl_-T1w 

提取码:t3s0


1.单细胞分析揭示了蝾螈肢体再生过程中细胞身份的收敛

 

From ScienceSingle-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration.

 

DOI: 10.1126/science.aaq0681

 

 蝾螈前肢的截肢导致胚泡的形成,胚泡是祖细胞在肢体再生之前积累的短暂组织。 然而,对于胚胎形成的分子理解先前已经因无法鉴定和分离成体组织中的胚细胞前体细胞而受到影响。 在这里,研究者使用Cre-loxP报告谱系追踪和单细胞(scRNA-seq的组合来分子追踪成熟结缔组织(CT)细胞异质性及其向肢体胚胎状态的转变。 研究者发现了一种多相分子程序,其中在未受伤的成年蝾螈肢体中发现的CT细胞类型恢复到相对同质的祖先状态,其重现胚胎肢体芽样表型,包括CT谱系内的多能性。 总之,本研究的数据阐明了脊椎动物复杂器官再生过程中的分子和细胞重编程。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Tracking and molecular profiling of axolotl limb connective tissue (CT).

 

2.轴向Hox基因控制海鞘中的组织分割和身体图案

 

From ScienceAn axial Hox code controls tissue segmentation and body patterning in Nematostella vectensis.

 

DOI: 10.1126/science.aar8384

 

在本期的ScienceHe等人阐明了动物进化中两个长期存在的问题:同源盒(Hox)基因簇的古老功能,以及关于分割动物体出现的数百年历史的争论。

Hox基因编码保守的转录因子,这些因子在控制多种双翅目动物的前后身体模式中的作用最为人所知。 本研究使用CRISPR诱变和基于短发夹RNA的基因敲低的组合来调研海鞘(Nematostella vectensis)中的Hox基因功能。 四个含有同源框的基因构成分子网络,其协调地控制径向内胚层节段的形态发生和触角的图案化。 因此,一个古老的Hox代码可能已经进化到调节bilaterian-cnidarian共同祖先的组织分割和身体图案。[2, 3]

 图2.jpg

Figure 2 Nematostella Hox-Gbx expression patterns cell-autonomously correlate with endodermal segment boundaries in planula larvae.

 

3.等位基因特异性表观基因组图

 

From ScienceAllele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci.

 

DOI10.1126/science.aar3146

 

全基因组表观遗传标记调节基因表达,但这些标记中变异的数量和功能却知之甚少。 使用人类来源的样本,Onuchic等研究了基因调控基因座上与疾病相关的遗传变异和序列依赖性等位基因特异性甲基化。 各个染色体DNA分子内的调节序列在对应于“开”和“关”开关的特定位点处显示完全或没有甲基化。 有趣的是,甲基化没有发生在每个DNA分子上,导致甲基化染色体的可变部分。 这种随机类型的基因调控对于罕见的遗传变异更常见,这可能表明它在人类疾病中起作用。

介绍

人类同源染色体之间DNA甲基化的大部分不平衡依赖于序列;两条染色体之间的DNA序列差异导致同一染色体上相邻胞嘧啶的甲基化状态不同。该序列依赖性等位基因特异性甲基化(SD-ASM)的分析传统上涉及测量许多细胞的平均甲基化水平。缺乏对单细胞和单染色体水平的SD-ASM的详细了解。这种理解上的差距可能隐藏SD-ASM,无处不在的随机细胞与细胞之间的关系,以及DNA甲基化中染色体与染色体之间的差异,以及基因调控基因座中间甲基化的令人费解和进化保守的模式。

 

基本原理

全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)提供了探索SD-ASM所需的最终单染色体水平的分辨率和全面的全基因组覆盖。然而,探索SD-ASMDNA甲基化的随机变异和基因调控之间的联系需要WGBS跨组织和个体的深度覆盖以及其他表观基因组标记和基因转录的背景。

 

结果

研究者构建了来自13个供体的36种不同细胞和组织类型的71个表观基因组中DNA甲基化,组蛋白标记和基因转录的等位基因失衡图。 49个甲基化组的深度(1691倍)组合WGBS读数覆盖率显示,5%的基因座的CpG甲基化失衡超过30%,这比之前估计的8%至10%更为保守;当研究者将检测等位基因失衡的阈值降低到两个等位基因之间的20%甲基化差异时,在他们的数据集中观察到类似的值(8%)。

 

在数千个杂合调节基因座处观察到广泛的序列依赖性CpG甲基化失衡。随机转换(定义为DNA的完全甲基化和未甲基化状态之间的随机转换)发生在数千个由转录因子(TF)结合的调节基因座上。他们的结果通过显示中间甲基化反映完全甲基化和完全未甲基化的外周的相对频率来解释在调节基因座中保守中间甲基化状态。 SD-ASM可通过两个等位基因的甲基化和未甲基化的外周的不同相对频率来解释。数千个TF结合调控基因座的等位基因的等位基因频谱的差异与等位基因对TF结合的亲和力的差异相关,这表明SD-ASM的机制解释。

 

研究者在显示SD-ASM的那些中观察到过量的稀有变体,这表明平均人类基因组含有至少约200种也显示SD-ASM的有害稀有变体。甲基化组对遗传变异的敏感性在基因组中分布不均匀,这与管家基因缓冲随机突变的影响是一致的。相比之下,具有组织特异性表达模式的不太重要的基因显示出敏感性,从而通过基因调控的变化为进化创新提供了机会。

 

结论

等位基因表观基因组图谱的分析提供了一个统一的模型,该模型将表观基因组的序列依赖性等位基因失衡,基因调控基因座上的随机转换,调节电路的选择性缓冲与随机突变的影响以及疾病相关的遗传变异联系起来。[4]

 图3.jpg

Figure 3 SD-ASM is explainable by different frequencies of epialleles.

 

4.癌细胞休眠的微环境控制

 

From ScienceNeutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice.

 

DOI: 10.1126/science.aao4227

 

当通过常规成像方法检测到转移时,治疗IV期癌症通常是我们必须防御这种致命的疾病阶段的唯一策略。然而,这些病变的种子,播散的癌细胞(DCCs),可以在它们生长之前长时间存在于患者的器官中。 DCC被认为能够持续多年,因为它们解释来自宿主微环境的稳态信号,并通过进入持久的休眠状态进行响应,偶尔进行细胞分裂。为了响应尚未完全识别的信号,休眠的DCC重新唤醒并生长为更大的病变。那么为什么不在DCC处于休眠状态时更早地进行干预呢?这提出了一个挑战,因为DCC休眠的生物学在机理上不清楚,并且无法确定DCC是否处于休眠状态。然而,二十年的机制研究和Pommier等人的近期研究,以及Albrengues等人在本期Science杂志提供了对DCC休眠的微环境控制和导致转移的重新唤醒的重要见解,这可能具有治疗意义。[5, 6]

 图4.jpg

Figure 4 Dormant DCC immune evasion and activation to form metastasis.

 

参考文献

1.Gerber, T., et al., Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration. Science, 2018.

2.He, S., et al., An axial Hox code controls tissue segmentation and body patterning in <em>Nematostella vectensis</em>. Science, 2018. 361(6409): p. 1377-1380.

3.Arendt, D., <em>Hox</em> genes and body segmentation. Science, 2018. 361(6409): p. 1310-1311.

4.Onuchic, V., et al., Allele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci. Science, 2018. 361(6409).

5.Aguirre-Ghiso, J.A., How dormant cancer persists and reawakens. Science, 2018. 361(6409): p. 1314-1315.

6.Albrengues, J., et al., Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science, 2018. 361(6409).

 


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『每日资讯』单细胞微球菌核酸酶测序——scMNase-seq;血管的双重起源;关注苔原群落变暖的
本周nature专题文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1TOPe_RB-0yDfvo9TWCOoEg 密码:c3jf1.单细胞微球菌核酸酶测序——scMNase-seq From Nature,Principles of...

本周nature专题文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1TOPe_RB-0yDfvo9TWCOoEg 密码:c3jf



1.单细胞微球菌核酸酶测序——scMNase-seq

 

From NaturePrinciples of nucleosome organization revealed by single-cell micrococcal nuclease sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0567-3

 

核小体定位对染色质可及性至关重要,并且与细胞中的基因表达程序有关。先前的核小体作图方法汇集来自细胞群的概况并揭示细胞平均模式:核小体被定位并形成围绕活性基因和DNase I过敏性位点的转录起始位点的相控阵列。然而,即使在同源细胞群中,细胞表现出响应于活跃信号的表达异质性,这可能与染色质可及性的异质性有关。在这里,本研究报告了一种技术,称为单细胞微球菌核酸酶测序(scMNase-seq),可用于同时测量单细胞中全基因组核小体定位和染色质可及性。 scMNase-seqNIH3T3细胞,小鼠原代CD4 T细胞和小鼠胚胎干细胞中的应用揭示了核小体组织的两个原则:首先,异染色质区域中的核小体,或围绕沉默基因的转录起始位点的核小体,在定位中显示出大的变异。跨越不同细胞,但沿着核小体阵列高度均匀地间隔;第二,围绕活性基因和DNase I超敏感位点的转录起始位点的核小体在不同细胞上的定位几乎没有变化,但沿着核小体阵列相对不均匀地间隔开。研究者在DNase I过敏性位点发现了核小体间距的双峰分布,这对应于难以接近和可接近的状态,并且与核小体变异和跨细胞的可接近性的变化相关。单个细胞内的核小体变异小于跨细胞,并且在相同细胞类型中比在整个细胞类型中更小。大部分幼期CD4 T细胞和小鼠胚胎干细胞显示在它们各自的分化谱系中检测到的从头增强子处的耗尽的核小体占据,揭示了在未分化细胞群中分化成特定谱系的细胞的存在。[1]

 图1.jpg

Figure 1 scMNase-seq simultaneously measures the positions of nucleosomes and subnucleosome-sized particles in single cells

 

2.血管的双重起源

 

From NatureErythro-myeloid progenitors contribute endothelial cells to blood vessels.

 

DOI:10.1126/science.aau1549

 

与先前的假设相反,似乎血管排列的细胞来自不止一个来源。 除了已知的发育途径外,它们还可以来自胚胎血细胞的祖细胞。

血细胞谱系和排列在血管内部的内皮细胞具有相互交织的生物学和相互关联的胚胎起源。 我们目前的知识表明内皮细胞直接从早期胚胎(中胚层)的三个主要细胞层之一分化,并且一部分内皮细胞随后产生造血干细胞(HSC)。 Plein 等人揭示了内皮细胞的第二个起源,并完善了我们对内皮细胞和血液谱系之间关系的理解。

红细胞和免疫细胞的瞬时胚胎群体在HSC出现之前的早期发育中,来自称为红细胞 - 骨髓祖细胞(EMP)的前体细胞。 与中胚层上升到内皮细胞的模型一致,后者反过来产生血液,EMPs来源于位于胚胎周围的卵黄囊结构中的内皮细胞。 Plein及其同事利用遗传工程方法生产小鼠胚胎,其中卵黄囊来源的EMP及其所有后代都用荧光蛋白标记,他们意外地发现这些细胞也有助于血管壁。

对标记细胞的分析显示,EMP主动从卵黄囊迁移到胚胎中并分化成内皮细胞 - 恢复到它们最初的内皮细胞命运,但现在在胚内部位。 与通过局部增殖形成血管的中胚层衍生的内皮细胞不同,作者发现,EMP衍生的内皮细胞通过融入现有血管并散布在中胚层来源的内皮中而有助于几个器官的脉管系统进入成年期。

2015年,相同的遗传策略被用来表明,成人免疫细胞称为组织驻留巨噬细胞来源于卵黄囊EMPs 这一结果令该领域的研究人员感到惊讶 - 直到那时,人们才认为巨噬细胞仅与称为单核细胞的循环白细胞相区别。 因此,该EMP群体构成通用的细胞群。 它有可能在胚胎生命期间瞬间产生原始红细胞和免疫细胞,但也可能产生组织驻留的巨噬细胞和内皮细胞,其后代在成人中持续存在。

Plein 等人发现源自EMP的成人血管中内皮细胞的百分比范围从大脑中的约30%到肝脏中的60%。 他们表明,EMP衍生的内皮细胞表达高水平的Hoxa基因,并且Hoxa表达的丧失改变了大脑中的血管发育。 Hoxa的丧失也影响了称为小胶质细胞的脑特异性免疫细胞,因此很难确定这些缺陷仅仅是由EMP衍生的内皮细胞的变化引起的。 尽管如此,这些研究结果表明脑内EMP衍生的内皮细胞的基本发育需求。

作者还检查了血管内皮细胞的基因表达谱。 他们发现EMP衍生细胞的转录特征与完全获得内皮命运一致。 然而,这些细胞和直接中胚层下降的邻居之间存在一些细微的差异。 例如,作者发现EMP衍生细胞中一类肝血管特征基因的过度表现,以及内皮细胞脑特异性标志物的较低代表性。

Plein及其同事的实验结果表明,胚胎的脉管系统从两个不同的谱系扩展而来。 为什么这很重要? 这些细胞的起源不仅对智力,还可能对生理和疾病产生影响。 尽管此时只有推测,但可以想象来自不同发育起源的内皮细胞对同一应激源的反应不同,正如其他谱系所发现的那样。

例如,血管平滑肌细胞在内皮下形成收缩肌层,起源于三种不同的胚胎来源。 这些来源影响细胞的基因表达谱和对病理状态的反应。 它们也被认为是当暴露于相同刺激时脉管系统的不同区域反应不同的原因。 在小鼠肾功能衰竭后,血管钙化的模式在主动脉(身体最大的血管)区域有不同的区域,这些区域具有不同的胚胎起源。 人体中称为NT5E的基因突变导致仅在肢体中血管钙化。 最后,动脉瘤,其中血管壁减弱和凸起,似乎是由具有不同起源的血管区域中的不同应激物引发的。

不同的谱系历史是否也会引起内皮细胞对刺激的不同反应? 这仍然是一个悬而未决的问题,但这个想法提出了内皮反应为功能性马赛克的可能性。 尽管大部分血管平滑肌来自相同的发育来源,但似乎EMP衍生的内皮细胞与直接中胚层来源的细胞交织。 因此,对刺激的替代反应可能发生在同一内皮细胞区段中。

有趣的是,主动脉的内皮衬里容纳具有不同增殖能力的细胞 - 能够再生成体血管的细胞与具有较低增殖潜力的细胞并存 也许这种可变性与这些细胞的起源有关。 延伸这一想法,也许肝脏中高比例的EMP衍生的内皮细胞是该器官显着再生能力的一个因素。 Plein及其同事的工作肯定会激励研究人员开展新的实验,探索内皮细胞起源与其功能之间的关系。

展望未来,这些研究结果适用于人类的程度需要进行正式测试。 自然地,谱系追踪在人类中是不可行的。 另一种策略是鉴定小鼠中两种类型的内皮细胞谱系特征的进化上保守的基因表达模式,并寻找在人类中具有每种谱的细胞。 澄清这两个谱系是否在损伤后对血管修复有不同的贡献也是令人兴奋的。[2]

 

 图2.jpg

Figure 2血管衬里的两个贡献者。 称为中胚层的胚胎组织(未示出)产生内皮细胞,内皮细胞增殖以形成血管的内层和称为围绕发育中的胚胎的卵黄囊的结构的衬里。 卵黄囊的内皮细胞反过来产生(白色箭头)细胞,称为红细胞 - 祖细胞祖细胞(EMPs),其迁移到胚胎中并且已知分化成胚胎血细胞谱系。 Plein 等人。 3在小鼠中证明迁移的EMP也可以恢复为内皮细胞类型。 EMP衍生的内皮细胞被整合到发育中的器官(例如脑,肝和肺)中的中胚层衍生的血管中,在血管内壁上形成马赛克图案。

 

3.关注苔原群落变暖的问题

 

From NaturePlant functional trait change across a warming tundra biome.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0563-7

 

苔原的变暖速度比地球上任何其他生物群落都要快,由于植被和气候之间的全球反馈效应,其潜在的影响是深远的。更好地了解环境因素如何塑造植物结构和功能对于预测环境变化对生态系统功能的影响至关重要。本研究探索了温度,水分和七个关键植物功能性状之间的生物群落范围的关系,这些关系在整个空间和117个苔原地区三十多年的变暖。空间温度 - 性状关系总体上很强,但土壤水分对这些关系的强度和方向有显着影响,突出了水可用性变化对苔原植物群落未来特征变化的潜在重要影响。在过去三十年中,社区高度随着所有地点的变暖而增加,但其他特征远远落后于预测的变化率。本研究结果强调了利用时空替代来预测未来变暖的功能性后果的挑战,并提出与植物高度紧密相关的功能将经历最快速的变化。它们还揭示了环境因素在地球最寒冷的极端情况下塑造生物群落的强度,并将有助于改善对气候变暖的苔原生态系统功能变化的预测。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Geographical distribution of trait and vegetation survey data and climatic change over the study period.

 

4.常见的遗传变异可能导致罕见的神经发育障碍

 

From NatureCommon genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0566-4

有数千种罕见的人类疾病是由单一有害的蛋白质编码遗传变异引起的。然而,具有相同遗传缺陷的患者可能具有不同的临床表现,并且一些携带已知致病变体的个体可能看起来不受影响。在这里,为了理解解释这些差异的原因,本文研究了由临床遗传学家评估的6,987名儿童的样本,这些儿童患有严重的神经发育障碍,例如全局发育迟缓和自闭症,通常与其他器官系统的异常相结合。尽管预计这些神经发育障碍的遗传原因几乎完全是单基因的,但他们发现7.7%的风险差异可归因于遗传的常见遗传变异。研究者通过在来自同一队列的728个三人组(包括儿童加父母双方)的独立样本中显示这种负担从父母过度传递给患有神经发育障碍的儿童,从而复制了这种全基因组常见变异负担。共同变异信号与遗传易感性显著正相关,降低了教育程度,降低了智力和精神分裂症的风险。研究者发现,具有和不具有已知蛋白质编码诊断变体的个体之间的共同变异风险没有显著差异,这表明常见变异风险影响具有和不具有单基因诊断的患者。此外,先前发表的自闭症,身高,出生体重和颅内体积的常见变异得分均与队列中的这些特征相关,这表明单基因障碍个体的表型表达受到与一般人群相同的变异的影响。该研究结果表明,常见的遗传变异会影响通常被认为是单基因的神经发育障碍的整体风险和临床表现。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Outline of analysis exploring the contribution of common variants to risk of severe neurodevelopmental disorders.

 

参考文献

1.Lai, B., et al., Principles of nucleosome organization revealed by single-cell micrococcal nuclease sequencing. Nature, 2018.

2.Plein, A., et al., Erythro-myeloid progenitors contribute endothelial cells to blood vessels. Nature, 2018.

3.Bjorkman, A.D., et al., Plant functional trait change across a warming tundra biome. Nature, 2018.

4.Niemi, M.E.K., et al., Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』拟南芥在天然长日照条件下开花的分子基础;多组学数据联合揭示水果成熟的分子机制;两栖动物基
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1rzaxfsvU5TEZnFXbV5-JGg 密码:56r41.Nature Plants:拟南芥在天然长日照条件下开花的分子基础 From Nature Plants,Molec...

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1rzaxfsvU5TEZnFXbV5-JGg 密码:56r4



1.Nature Plants:拟南芥在天然长日照条件下开花的分子基础

 

From Nature PlantsMolecular basis of flowering under natural long-day conditions in Arabidopsis.

 

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0253-3

季节性开花控制是基因与环境之间相互作用的一个典型例子,并且主要在生长室中进行研究。然而,从自然环境转换为人工条件会影响表型。仅仅通过修改一些环境参数,可以获得更加自然的机制响应。

植物感知光和温度变化以调节开花时间。本研究显示拟南芥成花基因FLOWERING LOCUS TFT)的表达在春天的早晨达到峰值,这与作者在实验室中观察到的模式不同。为他们的实验室生长条件提供类似于开放场条件和日常温度振荡的红/远红光比率,足以模拟自然漫长日子中的FT表达和开花时间。在调整后的生长条件下,关键光信号组分,如光敏色素A和早期花粉3,在早晨FT表达中起重要作用。这些条件在早晨稳定了CONSTANS蛋白,一种主要的FT激活剂,这可能是自然界中光周期开花的关键机制。精炼标准生长条件的参数以更精确地模拟植物自然界的反应可以提供一种强有力的方法来提高我们对季节性反应的理解。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Modification of growth chamber parameters recapitulate the natural molecular and phenotypic

flowering response in long days.

 

2.Nature Plants:多组学数据联合揭示水果成熟的分子机制

 

From Nature PlantsGenome encode analyses reveal the basis of convergent evolution of fleshy fruit ripening.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0249-z

 

本研究以转录组谱,表观基因组标记和染色质可及区域的整合突出了控制肉质果实成熟的保守调节回路,并揭示了干果发育的相似性。

 

使用乙烯调节成熟的肉质果实在被子植物的历史中已经多次发展,呈现出明显的会聚进化的情况,其分子基础仍然很大程度上未知。由361个转录组,71个可获得的染色质,147个组蛋白和45DNA甲基化谱组成的fruitENCODE数据的分析揭示了控制乙烯依赖性果实成熟的三种类型的转录反馈电路。这些回路是通过新功能化或重新利用预先存在的基因从祖先被子植物的衰老或花器官特征途径进化而来。特别是表观基因组H3K27me3在限制成熟基因及其在干燥和乙烯非依赖性肉质果实中的直系同源中发挥了保守作用。本文研究结果表明,成熟的进化受到有限激素分子和遗传表观遗传物质的限制,全基因组重复为植物成功规避这些限制提供了机会。[3, 4]

 图2.jpg

Figure 2 Species bearing climacteric fleshy fruits sustain ethylene synthesis with transcriptional loops involving MADS-type or NAC-type transcription factors, or a combination of both

 

3.Nature Ecology & Evolution :两栖动物基因组大小演化

 

From Nature Ecology & EvolutionMacroevolutionary shift in the size of amphibian genomes and the role of life history and climate.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41559-018-0674-4

 

基因组大小的演变和多样性一直是生物学家长期关注的问题,但很少在广泛的系统发育规模上进行研究。在这里,本文提出了两栖动物基因组大小演变的因素的比较定量分析,两栖动物是现存的基因组大小变异最大的脊椎动物。研究发现两栖类基因组的大小经历了跳跃,尽管这些是罕见的,两栖动物基因组大小的进化历史在其他方面也是逐渐的,时间依赖性的变异(即布朗运动)。考虑到两栖动物自然历史的大多数其他方面的进化和生态多样性,这种宏观进化同质性是显著的。与之前的说法相反,研究者没有发现生命周期复杂性与基因组大小之间存在关联的证据,尽管生殖模式的多样性和群体中不同生命周期的独立进化的多重事件。尽管发育期与基因组大小之间的关系的方向性并不明确,但气候(温度和湿度)至少在青蛙中间接地影响基因组大小,这是由于其对前变形发育期的影响。[5]

 图3.jpg

Figure 3 Best-scoring phylogenetic path analysis models.

 

4.Nature Ecology & Evolution:太平洋牡蛎群体进化

 

From Nature Ecology & EvolutionDivergence and plasticity shape adaptive potential of the Pacific oyster.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0668-2

 

分歧和表型可塑性之间的相互作用对于我们理解物种在快速气候变化下的适应性潜力至关重要。本文研究了太平洋牡蛎Crassostrea gigas的自然种群中的分化和可塑性,其中来自中国南方的同类牡蛎Crassostrea angulata用作外群。 371只牡蛎的基因组重新测序显示,在一个小区域内出现了意想不到的遗传差异,这与生长,生理,耐热性和环境梯度基因表达的表型差异相吻合。这些研究结果表明,选择和局部适应是普遍存在的,并且与有限的基因流一起影响种群结构。显示群体之间序列分化的基因在对热应激的转录反应中也存在差异。基因表达的可塑性与进化的分歧正相关,表明可塑性在动态环境下具有适应性并受到生物的青睐。耐热性的差异 - 部分通过乙酰化介导的能量抑制 - 意味着适应性潜力的差异。生长和生存之间的权衡可能在牡蛎和其他海洋无脊椎动物的局部适应中发挥重要作用。[6]

 图4.jpg

Figure 4 Geographic distribution and population divergence of Pacific oysters in northern China.

 

参考文献

1.Song, Y.H., et al., Molecular basis of flowering under natural long-day conditions in Arabidopsis. Nature Plants, 2018.

2.McCarthy, K. and S.J. Davis, Rediscovering natural flowering. Nature Plants, 2018.

3.Lü, P., et al., Genome encode analyses reveal the basis of convergent evolution of fleshy fruit ripening. Nature Plants, 2018.

4.Scossa, F. and A.R. Fernie, How fruit ripening is ENCODEd. Nature Plants, 2018.

5.Liedtke, H.C., et al., Macroevolutionary shift in the size of amphibian genomes and the role of life history and climate. Nature Ecology & Evolution, 2018.

6.Li, L., et al., Divergence and plasticity shape adaptive potential of the Pacific oyster. Nature Ecology & Evolution, 2018.

 


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参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1HCIy0LVlBj-lNGqQkEEuug 密码:33nr1.CRISPR靶向按蚊doublesex基因导致其种群崩溃 From Nature Biotechnology,A C...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1HCIy0LVlBj-lNGqQkEEuug 密码:33nr


1.CRISPR靶向按蚊doublesex基因导致其种群崩溃

 

From Nature BiotechnologyA CRISPRCas9 gene drive targeting doublesex causes complete population suppression in caged Anopheles gambiae mosquitoes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4245

 

在人类疟疾载体冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)中,基因doublesexAgdsx)编码两个可变剪接的转录物,dsx-雌性(AgdsxF)和dsx-雄性(AgdsxM),其控制两性的分化。与雄性不同,雌性转录物含有外显子(外显子5),其序列在迄今为止所分析的所有按蚊中高度保守。本文研究者发现,内含子-4-外显子5边界的CRISPR-Cas9靶向破坏旨在阻断功能性AgdsxF的形成不影响雄性发育或生育力,而对于破坏的等位基因纯合的雌性显示出双性表型和完全不育。靶向该相同序列的CRISPR-Cas9基因驱动构建体在笼养的蚊子中快速传播,在7-11代内达到100%的流行率,同时逐渐减少产卵量至总种群崩溃的程度。由于靶序列的功能限制,在这些实验室实验中没有选择对基因驱动具有抗性的等位基因。 Cas9抗性变体在目标位点的每一代产生,但不阻止驱动器的扩散。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Targeting the female-specific isoform of doublesex.

 

2.利用高流动性葡萄球菌致病岛来治疗感染

 

From Nature BiotechnologyConversion of staphylococcal pathogenicity islands to CRISPR-carrying antibacterial agents that cure infections in mice.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4203

 

金黄色葡萄球菌和其他葡萄球菌持续在医院和社区环境中引起危及生命的感染。它们对抗生素,尤其是β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的耐药性越来越强,现在它们的感染在许多情况下都是无法治愈的。在这里,研究者提出了一种非抗生素,非噬菌体的方法,通过设计高流动性葡萄球菌致病岛(SaPIs)来治疗葡萄球菌感染。研究者用抗菌货物替换了SaPI的毒素基因,以产生抗菌无人机(ABD),其靶向动物宿主中的感染细菌,表达其货物,杀死或解除细菌,从而消除感染。研究者构建了具有CRISPR-Cas9杀菌或CRISPR-dCas9毒力阻断模块的ABD。他们显示两种ABD都阻断了小鼠皮下金黄色葡萄球菌脓肿的发展,并且杀菌模块通过腹膜内给予致死剂量的金黄色葡萄球菌来拯救小鼠。[2]

图2.jpg 

Figure 2 SaPI and ABD structures.

 

3.利用深度学习做变异SNP Calling

 

From Nature BiotechnologyA universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/nbt.4235

 

尽管测序技术取得了快速进展,但从数十亿个短的错误序列reads中准确地调用个体基因组中存在的遗传变异仍然具有挑战性。 在这里,来自google的研究团队显示深度卷积神经网络可以通过学习假定变异和真实基因型调用周围的读取堆积图像之间的统计关系,在比对的NGS reads数据中调用遗传变异。 这种名为DeepVariant的方法优于现有的最先进工具。 学习的模型概括了基因组构建和哺乳动物物种,允许非人类测序项目从丰富的人类数据中受益。 研究者进一步表明,DeepVariant可以学习在各种测序技术和实验设计中调用变体,包括来自10X GenomicsIon Ampliseq外显子组的深度全基因组,突出了使用更自动化和通用化技术进行变体调用的好处。[3]

 图3.jpg

Figure 3 DeepVariant workflow overview.

 

4.利用合成序列解析大肠杆菌翻译的设计原则

 

From Nature BiotechnologyEvaluation of 244,000 synthetic sequences reveals design principles to optimize translation in Escherichia coli.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4238

 

天然和突变序列的比较分析已被用于探测基因表达的机制,但小样本量可能产生有偏见的结果。本研究应用了一种无偏见的实验设计方法来解析怀疑影响大肠杆菌翻译效率的因素。研究者精确设计了244,000DNA序列,实现了56个完整因子设计的重复,以组合评估核苷酸,二级结构,密码子和氨基酸特性。对于每个序列,研究者测量了报告基因转录物丰度和衰变,多核糖体谱,蛋白质产量和生长速率。设计的序列特性与这些随后的表型之间的关联由二级结构及其在转录物内的相互作用支配。他们证实转录物结构通常限制翻译起始并使用表观遗传测定证明其生理成本。密码子组合物对可译性具有相当大的影响,但仅在相对罕见的延伸限制的转录物中。本研究提出了一套设计原则来提高翻译效率,这将有助于更准确地预测体内二级结构。[4]

 图4.jpg

Figure 4 High-throughput design of experiments.

 

参考文献

 

1.Kyrou, K., et al., A CRISPR–Cas9 gene drive targeting doublesex causes complete population suppression in caged Anopheles gambiae mosquitoes. Nature Biotechnology, 2018.

2.Ram, G., et al., Conversion of staphylococcal pathogenicity islands to CRISPR-carrying antibacterial agents that cure infections in mice. Nature Biotechnology, 2018.

3.Poplin, R., et al., A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks. Nature Biotechnology, 2018.

4.Cambray, G., J.C. Guimaraes, and A.P. Arkin, Evaluation of 244,000 synthetic sequences reveals design principles to optimize translation in Escherichia coli. Nature Biotechnology, 2018.

 


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一周science精选文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1zprCqaTLArCHY9VB4dQfow 密码:qkw51.鸟类羽毛条纹模式形成机制 From Science,The periodic coloration...

一周science精选文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1zprCqaTLArCHY9VB4dQfow 密码:qkw5


1.鸟类羽毛条纹模式形成机制

 

From ScienceThe periodic coloration in birds forms through a prepattern of somite origin.

 

DOI: 10.1126/science.aar4777

 

装饰这么多鸟类和哺乳动物的彩色条纹的周期性模式是如何形成的?这些模式是美学魅力的对象,也是关于产生它们或使它们多样化的机制的无休止争论的焦点。理论家们表明,最复杂的规则模式可以使用类似图灵的反应 - 扩散机制在计算机上复制,其中活化剂和抑制剂的浓度和扩散性质调节它们的相互作用,从而确定最终的周期性模式。相比之下,实验数据表明,依赖于皮肤细胞之间相互作用的自组织过程建立了条纹图案。在本期的ScienceHaupaix等人从不同的角度,通过检查胚胎结构的贡献来解决这个问题,胚胎结构可以作为指导性的空间标志,指导鹌鹑,野鸡,鹧和它们的雏鸡背面形成交替的黄色和黑色条纹(galliform birds)。他们表明,皮肤下的早期发育信号决定了条纹的位置,因此决定了周期性的模式。这提供了一个新的框架,在其中可以了解顶部羽毛外套装饰的丰富多样性。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Stripes form through yellow pulses independent of tract differentiation.

 

2.用于营养感觉转导的肠 - 脑神经回路

 

From ScienceA gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction.

 

DOI: 10.1126/science.aat5236

 

解剖学家Friedrich S. Merkel1880年预测,感觉系统由上皮细胞和感觉神经组成,它们将环境线索一起转化为神经信号,触发我们丰富的感官体验。我们现在知道这个假设大多适用于视觉,听觉,味觉和触觉的规范感官。也许令人惊讶的是,这些经典感官系统(眼睛,耳朵,舌头和皮肤)的外围前哨与人体最大的感觉器官 - 肠道相比相形见绌。肠内分泌细胞是装饰肠道内层的罕见上皮细胞,长期以来一直被怀疑是感觉受体细胞,可以通知大脑摄入的营养物质。自从他们的描述以来,这些细胞被认为通过释放刺激整个肠道和大脑神经元的缓慢作用的肽激素在新陈代谢和肠道生理学中发挥作用。在本期的ScienceKaelberer等人证明肠内分泌细胞通过神经递质谷氨酸的释放局部激发感觉神经来挑战这一观点。最近对肠嗜铬细胞(肠内分泌细胞的一个子集)的一项研究也发现,肠道信号通过神经递质血清素的释放在上皮 - 神经突触中传播。总之,这些研究结果推翻了几十年前的教条,即肠内分泌细胞完全通过激素发出信号。[3, 4]

 图2.jpg

Figure 2 A gut feeling.

 

3.合成生物学领域可编程的细胞和组织

 

From ScienceProgrammable protein circuits in living cells.

 

DOI10.1126/science.aat5062

 

From ScienceCellular checkpoint control using programmable sequential logic.

 

DOI10.1126/science.aap8987

 

合成生物学领域设想设计用于编程细胞和组织的遗传电路。这些电路将使细胞能够检测疾病状态并采取行动对其进行补救,指导细胞产生有用的物质和材料,甚至允许细胞自组装成新的,用户定义的组织。从包含少量组件的电路开始,已经策划了生物部件的注册,并且已经在电池中设计了越来越大的电路,但是这些电路的尺寸和能力受到限制。设计大型系统的一个关键挑战是可组合性:连接任意两个部件并实现可预测行为的能力。在本期ScienceGao等人描述了一种用于构建电路的可组合的基于蛋白质的系统。Andrews等人描述具有许多状态的顺序逻辑系统。最近,Toda等人使用合成细胞细胞信号传导来驱动分化和粘附以形成原型组织。这些研究表明,对可组合性的仔细关注可以将合成生物学扩展到其传统限制之外。[5-7]

 图3.jpg

Figure 3 Programming cells and tissues.

 

4.从诱导多能干细胞体外产生人卵原细胞

 

From ScienceGeneration of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro.

 

DOI: 10.1126/science.aat1674

 

人体外配子发生可能转化生殖医学。 人多能干细胞(hPSCs)已被诱导为原始生殖细胞样细胞(hPGCLCs; 然而,尚未实现进一步向成熟生殖细胞的分化。 在这里,来自日本的科学家们显示hPGCLCs在具有小鼠胚胎卵巢体细胞的异种重建卵巢中的长期体外培养(~4个月)期间逐渐分化为卵原细胞样细胞。 hPGCLC衍生的卵原细胞显示表观遗传重编程的标志,即全基因组DNA去甲基化,印记擦除和hPSC中异常DNA甲基化的消除,并获得减数分裂重组的直接前体状态。 此外,无活性的X染色体显示出进行性去甲基化和再活化,尽管是部分的。 这些发现确立了hPSC的种系能力,并为人体外配子发生提供了关键的一步。[8]

 图4.jpg

Figure 4 hPGCLC differentiation in xrOvaries.

 

5.哺乳动物区域化脊椎进化

 

From ScienceFossils reveal the complex evolutionary history of the mammalian regionalized spine.

 

 

DOI: 10.1126/science.aar3126

哺乳动物代表了形态上最多样化的分类群之一。这种多样性背后的独特特征之一是脊柱的可变性,这有利于从快速运行的灵活性和直立行走的支持。琼斯等人研究了一群祖先对现代哺乳动物 - 非哺乳动物的突触,或类似哺乳动物的爬行动物。随着前肢功能的多样化,脊柱形成了不同的区域。然后这些区域进一步分化,导致我们今天看到的各种各样的哺乳动物形式。

 

哺乳动物的独特特征是具有解剖学上不同区域的脊柱,但这种性状何时以及如何进化仍然是未知的。研究者重建了脊髓区域及其在哺乳动物灭绝前体中的形态差异,即非哺乳动物的突触,以阐明哺乳动物轴向分化的演变。通过羊膜动物的区域化和差异(异质性)的映射模式揭示了在突触进化期间两种性状都增加。然而,区域化的开始早于异质性的增加。在推断的同源模式的基础上,他们提出了区域获取的“胸前优先”假设,其中非哺乳动物的前肢功能的进化变化在脊柱分化之前推动了增加的椎体模块性,以用于哺乳动物的特殊功能。[9]

 图5.jpg

Figure 5 Evolution of presacral differentiation in amniotes.

 

参考文献

1.Haupaix, N., et al., The periodic coloration in birds forms through a prepattern of somite origin. Science, 2018. 361(6408).

2.Prud'homme, B. and N. Gompel, A bird's inner stripes. Science, 2018. 361(6408): p. 1202-1203.

3.Kaelberer, M.M., et al., A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science, 2018. 361(6408).

4.Hoffman, B.U. and E.A. Lumpkin, A gut feeling. Science, 2018. 361(6408): p. 1203-1204.

5.Gao, X.J., et al., Programmable protein circuits in living cells. Science, 2018. 361(6408): p. 1252-1258.

6.Glass, D.S. and U. Alon, Programming cells and tissues. Science, 2018. 361(6408): p. 1199-1200.

7.Andrews, L.B., A.A.K. Nielsen, and C.A. Voigt, Cellular checkpoint control using programmable sequential logic. Science, 2018. 361(6408).

8.Yamashiro, C., et al., Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science, 2018.

9.Jones, K.E., et al., Fossils reveal the complex evolutionary history of the mammalian regionalized spine. Science, 2018. 361(6408): p. 1249-1252.

 


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参考文献(本周Nature)精选:链接:https://pan.baidu.com/s/1zFKR88XSsF4T8VNqd_4ESg 密码:pyox1.发作性睡病患者的T细胞靶向hypocretin神经元的自身抗原 From Nature,T ce...

参考文献(本周Nature)精选:

链接:https://pan.baidu.com/s/1zFKR88XSsF4T8VNqd_4ESg 密码:pyox



1.发作性睡病患者的T细胞靶向hypocretin神经元的自身抗原

 

From NatureT cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0540-1

 

发作性睡病是一种由产生hypocretin的神经元丢失引起的慢性睡眠障碍。与HLA-DQB1 * 0602密切相关,免疫失调的证据和流感疫苗接种的发病率增加共同表明这种疾病具有自身免疫起源。然而,嗜睡症患者中几乎没有自身反应性淋巴细胞的证据。在这里,研究者使用敏感的细胞筛选并检测了他们测试的所有19名患者中的hypocretin特异性CD4 + T细胞;13名患者中的8名中发现了对tribbles同源物2特异性的T细胞 - 另一种是hypocretin神经元的自身抗原。自身反应性CD4 + T细胞是多克隆的,靶向的多个表位,主要受HLA-DR限制,并且不与流感抗原交叉反应。在几名患有发作性睡病的患者的血液和脑脊髓液中也检测到了Hypocretin特异性CD8 + T细胞。在同一甚至不同患者的血液中连续检测到自身反应性克隆型,但在健康对照个体中则不然。这些发现巩固了发作性睡病的自身免疫病因,为快速诊断和治疗该疾病提供了基础。[1]

 

图1.jpg

Figure 1 Ex vivo stimulation of memory CD4+ T cells from patients with narcolepsy and healthy controls.

 

2.METTL3-eIF3hmRNA环化增强翻译并促进肿瘤发生

 

From NaturemRNA circularization by METTL3eIF3h enhances translation and promotes oncogenesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0538-8

 

N6-甲基腺苷(m6AmRNA的修饰正在成为影响不同发育和生物过程的基因表达的重要调节因子,并且改变的m6A稳态与癌症相关。 m6A修饰由METTL3催化,并在靠近终止密码子5的位点富集大部分mRNA3'非翻译区。 METTL3可以促进翻译,但这一过程的机制和相关性仍然未知。本研究显示METTL3仅在与终止密码子附近的位点连接到报告mRNA时增强翻译,支持mRNA循环用于核糖体再循环和翻译控制的机制。电子显微镜揭示了具有单个METTL3灶的单个多核糖体的拓扑结构,其紧邻5'帽结合蛋白。研究者确定了METTL3与真核翻译起始因子3亚基heIF3h)之间的直接物理和功能相互作用。 METTL3促进大部分致癌mRNA的翻译 - 包括含溴结构域的蛋白4,其在人原发性肺肿瘤中也是m6A修饰的。 METTL3-eIF3h相互作用是增强翻译,形成密集的多核糖体和致癌转化所必需的。 METTL3消除抑制致瘤性并使肺癌细胞对BRD4抑制敏感。这些发现揭示了基于mRNA循环的翻译控制机制,并将METTL3-eIF3h鉴定为癌症患者的潜在治疗靶点。[2]

 图2.jpg

Figure 2 METTL3 enhances translation of target mRNAs by interacting with eIF3h.

 

3.环核酸酶通过降解环状寡腺苷酸而使IIICRISPR核糖核酸酶失活

 

From NatureRing nucleases deactivate type III CRISPR ribonucleases by degrading cyclic oligoadenylate.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0557-5

 

CRISPR系统在原核生物中提供针对移动遗传元件的适应性免疫,使用指导效应复合物降解入侵核酸的小型CRISPR RNA。最近证明III型效应复合物在结合靶RNA上合成新的第二信使,环状寡腺苷酸。反过来,环状寡腺苷酸结合并激活核糖核酸酶和其他因子 - 通过CRISPR相关的Rossman折叠结构域 - 从而在细胞中诱导对免疫重要的抗病毒状态。本研究确定了降解这些环状寡腺苷酸环分子的核酸酶。这种“环核酸酶”本身是CRISPR相关的Rossman折叠家族的蛋白质,并且具有金属非依赖性机制,其切割环状四腺苷酸环以产生线性的二炔酸酯物质并且关闭抗病毒状态。环核酸酶的鉴定为CRISPR系统增加了重要的见解。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Genome organization of the CRISPR–Cas locus of S. solfataricus.

 

4.核包膜组装缺陷将有丝分裂错误与染色体缺陷联系起来

 

From NatureThe opium poppy genome and morphinan production.

 

DOI: 10.1126/science.aat4096

 

核膜的完整性或者缺陷与各种人类疾病有关。微核,一种常见的核畸变,是chromothripsis的起源,这是一种在癌症中常见的灾难性突变过程。在微核自发丧失核膜完整性后发生染色,这会产生染色体断裂。核膜的破坏使DNA暴露于细胞质并启动先天免疫促炎症信号。尽管其重要性,但微核核膜脆弱性的基础尚不清楚。本研究显示微核经历有缺陷的核包膜组装。只有“核心”核膜蛋白在滞后染色体上有效组装,而“非核心”核膜蛋白,包括核孔复合物(NPC),则不然。因此,微核不能正确导入核包膜和基因组完整性所必需的关键蛋白。研究显示纺锤体微管阻滞NPC和其他非核心核膜蛋白在滞后染色体上的组装,导致核膜组装中的不可逆缺陷。因此,将错误分离的染色体定位于远离纺锤体的实验操作可以纠正有缺陷的核膜组装,防止自发的核膜破裂,并抑制微核中的DNA损伤。因此,在后生动物细胞的有丝分裂退出期间,染色体分离和核包膜组装仅通过有丝分裂纺锤体解体的时间松散地协调。没有精确的检查点控制可以解释为什么有丝分裂退出期间的错误是频繁的并且经常引发灾难性的基因组重排。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Defective NE assembly on lagging chromosomes.

 

 

参考文献

1.Latorre, D., et al., T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons. Nature, 2018.

2.Choe, J., et al., mRNA circularization by METTL3–eIF3h enhances translation and promotes oncogenesis. Nature, 2018.

3.Athukoralage, J.S., et al., Ring nucleases deactivate type III CRISPR ribonucleases by degrading cyclic oligoadenylate. Nature, 2018.

4.Liu, S., et al., Nuclear envelope assembly defects link mitotic errors to chromothripsis. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』哺乳动物颌骨的进化;配对细胞测序方法;植物开花时间调控因子FRIGIDA超复合物 ;利用
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1. Nature:哺乳动物颌骨的进化


From NatureThe role of miniaturization in the evolution of the mammalian jaw and middle ear.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0521-4

 

哺乳动物颌骨的进化是脊椎动物历史上最重要的创新之一,并且在过去的2.2亿年中支撑着哺乳动物的异常辐射和多样化。特别是,将下颌骨转变为单一的含骨骨和新型颌关节的出现 - 同时将一些祖先的颌骨结合到哺乳动物的中耳 - 通常被认为是形态学再利用的典型例子。虽然在化石记录中有明显的记载,但是哺乳动物颌骨的进化仍然构成了祖先颌关节的骨骼如何作为强大的承重咀嚼的关节铰链和下颌中耳的悖论。这听起来很精致。在这里,研究者使用数字重建,计算建模和生物力学分析来证明早期哺乳动物颌的小型化是颌关节转换的主要驱动力。结果表明,没有证据表明在犬牙 - 哺乳动物形态转变过程中关键的非哺乳动物分类群中颌关节应力的同时减少和咬合力增加。虽然在现代哺乳动物的进化过程中发生了颌部肌肉组织的招募变化,但是在新生哺乳动物颌关节出现之后,优化下颌功能以增加咬合力同时减少关节负荷。这表明小型化为哺乳动物颌关节的进化提供了选择性方案,随后将后来的骨骼整合到哺乳动物的中耳中。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Mandibular sizes and evolutionary relationships of cynodonts, mammaliaforms and mammals.

 

2.Nature Biotechnology:配对细胞测序方法

 

From Nature BiotechnologyPaired-cell sequencing enables spatial gene expression mapping of liver endothelial cells.


DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4231

 

空间分辨的单细胞RNA测序(scRNAseq)是一种强有力的方法,用于推断细胞的身份与其在组织中的位置之间的联系。最近将scRNAseq与空间映射的界标基因结合起来,以推断肝细胞的表达分区。然而,确定具有低mRNA含量或没有高度表达的标志性基因的小细胞的分区仍然具有挑战性。在这里,研究者使用配对细胞测序,其中对来自附着的小鼠细胞对的mRNA进行测序,并使用来自一种细胞类型的基因表达来推断对的组织坐标。研究者将这种方法应用于肝细胞和肝内皮细胞(LECs)对。使用来自肝细胞的空间信息,他们重建LEC分区并提取用于在空间上映射LEC scRNAseq数据的界标基因组。本方法揭示了Wnt配体和Dkk3 Wnt拮抗剂在不同的pericentral LEC亚群中的表达。该方法可用于重建其他组织中非实质细胞的空间表达图。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Strategy for paired-cell reconstruction of liver LEC zonation.

 

3.Nature Plants:植物开花时间调控因子FRIGIDA超复合物

 

From Nature PlantsFRIGIDA establishes a local chromosomal environment for FLOWERING LOCUS C mRNA production.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41477-018-0250-6


RIGIDAFRI)上调有效花卉阻遏物FLOWERING LOCUS CFLC)的表达,以赋予拟南芥冬季 - 年生长习性:长时间冷暴露后春化加速过渡(春化)。本研究显示FRI,组蛋白乙酰转移酶,组蛋白甲基转移酶COMPASS样和其他染色质修饰符是富含FLC转录起始位点(TSS)周围区域的含FRI的超复合物的一部分,以促进其表达。几个FRI合作伙伴也在FLC侧翼的3'区域中富集,并且与FRI一起,它们用于增加TSS周围区域与3'区域的物理结合频率,并促进感觉FLC和反义非表达,编码RNA。本研究结果表明,FRI超复合物在FLC上建立了局部染色体环境,具有活性染色质修饰和拓扑结构,以促进转录激活,快速延伸和有效的前信使RNA剪接,从而导致FLC mRNA的高水平产生。[3]

图3.jpg 

Figure 3 COMPASS-like forms a complex with FRIc and mediates its binding to FLC chromatin.

 

4.Nature Medicine:利用深度学习病理学图像分类和突变预测

 

From Nature MedicineClassification and mutation prediction from nonsmall cell lung cancer histopathology images using deep learning.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0177-5

 

组织病理学载玻片的目视检查是病理学家用于评估肺肿瘤的阶段,类型和亚型的主要方法之一。腺癌(LUAD)和鳞状细胞癌(LUSC)是最常见的肺癌亚型,它们的区别需要经验丰富的病理学家进行目视检查。在这项研究中,研究者在从癌症基因组图谱获得的全幻灯片图像上训练了一个深度卷积神经网络(初始v3),以准确和自动地将它们分类为LUADLUSC或正常肺组织。本方法的表现与病理学家的表现相当,曲线下的平均面积(AUC)为0.97。研究者的模型在冷冻组织,福尔马林固定的石蜡包埋组织和活组织检查的独立数据集上得到验证。此外,他们训练网络预测LUAD中十个最常见的突变基因。发现其中6-STK11EGFRFAT1SETBP1KRASTP53-可以从病理图像中预测,在保持的人群中测量的AUC0.733-0.856。这些研究结果表明,深度学习模型可以帮助病理学家检测癌症亚型或基因突变。本方法可以应用于任何癌症类型,代码可以在https://github.com/ncoudray/DeepPATH 获得。[4]

 

图4.jpg

Figure 4 Data and strategy.

 

参考文献

 

1.Lautenschlager, S., et al., The role of miniaturization in the evolution of the mammalian jaw and middle ear. Nature, 2018.

2.Halpern, K.B., et al., Paired-cell sequencing enables spatial gene expression mapping of liver endothelial cells. Nature Biotechnology, 2018.

3.Li, Z., D. Jiang, and Y. He, FRIGIDA establishes a local chromosomal environment for FLOWERING LOCUS C mRNA production. Nature Plants, 2018.

4.Coudray, N., et al., Classification and mutation prediction from non–small cell lung cancer histopathology images using deep learning. Nature Medicine, 2018.

 


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『每日资讯』 撒丁岛人种群历史;血压特征GWAS;lncRNA功能分类方法;利用Hi-C鉴定结
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1.撒丁岛人种群历史

 

From Nature GeneticsGenomic history of the Sardinian population.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0215-8

 

地中海撒丁岛的人口为复杂疾病特征的全基因组关联研究做出了重要贡献,并且基于对欧洲大陆的古老DNA研究,撒丁岛被假设为新石器时代早期血统的独特避难所。为了提供关于该旗舰种群遗传历史的新见解,本研究分析了来自撒丁岛的3,514个全基因组测序(WGS)个体。撒丁岛样本显示巴斯克个体的共享血统水平升高,特别是来自撒丁岛历史上较为孤立的地区的样本。本分析还独特地阐明了与大陆古代DNA样本的遗传相似性水平如何在整个岛屿中巧妙地变化。总之,本研究结果表明,岛内亚结构和性别偏见的过程已经严重影响了撒丁岛的遗传历史。这些结果为祖先撒丁人的种群历史提供了新的见解,并有助于进一步了解撒丁岛与大陆人口之间疾病风险等位基因的共享。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Within-island population structure.

 

2.血压特征GWAS

 

From Nature GeneticsGenetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0205-x

高血压是心血管疾病的高度遗传和可改变的风险因素。 本研究报告了迄今为止欧洲血统超过100万人的血压特征(收缩压,舒张压和脉压)的最大遗传关联研究(GWAS)。 研究者确定了535个新型血压位点,不仅为血压调节提供了新的生物学见解,而且突出了血压和生活方式暴露之间的共享遗传结构。 本研究结果确定了血压调节的新生物学途径,并有可能在未来改善心血管疾病的预防。[2]


图2.jpg 

Figure 2 Study design schematic for discovery and validation of loci.

 

3.lncRNA功能分类方法

 

From Nature GeneticsFunctional classification of long non-coding RNAs by k-mer content.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0207-8

 

大多数长非编码RNAlncRNA)的功能尚不清楚。与蛋白质相比,具有相似功能的lncRNA通常缺乏线性序列同源性;因此,在一个lncRNA中识别功能而在另外的研究中可能很难功能识别。本研究开发了一种序列比较方法来解构lncRNA中的线性序列关系,并基于称为k-mers的短基序的丰度来评估相似性。研究发现相关功能的lncRNA通常具有相似的k-mer谱,尽管缺乏线性同源性,并且k-mer谱与蛋白质与lncRNA的结合及其亚细胞定位相关。使用新的测定来量化Xist样调节潜力,研究者直接证明了进化上不相关的lncRNA可以通过相关序列基序的不同空间排列编码相似的功能。基于K聚体的分类是检测lncRNA中序列和功能之间的复发关系的有效方法。[3]

图3.jpg 

Figure 3 Overview and initial test of k-mer-based sequence comparison.

 

4.利用Hi-C鉴定结直肠癌非编码突变

 

From Nature GeneticsPromoter capture Hi-C-based identification of recurrent noncoding mutations in colorectal cancer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0211-z

 

分析基因组的非编码区域以驱动癌症突变,目前是热门领域。顺式调节元件(CRE)代表基因组的非编码区的高度富集子集,其中搜索这种突变。在这里,研究者使用高通量染色体构象捕获技术(Hi-C)对19,023个启动子片段进行编目,对细胞系中结肠直肠癌的调控情况进行编目,绘制CRE并将这些与整个基因组序列和来自癌症基因组Atlas的表达数据整合。我们鉴定了与影响基因表达的ETV1启动子相互作用的反复突变的CRE ETV1表达影响细胞活力并且与患者存活相关。研究者进一步完善了对拷贝数变异的调节作用的理解,表明RASL11A是由先前鉴定的增强子扩增靶向的。这项研究揭示了驱动肿瘤发展的复杂遗传改变的新见解,提供了使用染色体构象捕获来破译与癌症生物学相关的非编码CRE的范例。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Workflow for the identification of mutated CREs in colorectal cancer.

 

参考文献

1.Chiang, C.W.K., et al., Genomic history of the Sardinian population. Nature Genetics, 2018.

2.Evangelou, E., et al., Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits. Nature Genetics, 2018.

3.Kirk, J.M., et al., Functional classification of long non-coding RNAs by k-mer content. Nature Genetics, 2018.

4.Orlando, G., et al., Promoter capture Hi-C-based identification of recurrent noncoding mutations in colorectal cancer. Nature Genetics, 2018.

 


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『每日资讯』植物响应生物攻击的长距离钙离子信号转导;大脑如何识别浓度变化的气味;小鼠小脑单细胞;海白
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1.Science:植物响应生物攻击的长距离钙离子信号转导 


From ScienceGlutamate triggers long-distance, calcium-based plant defense signaling.

 

DOI: 10.1126/science.aat7744

 

启动快速防御生物攻击和机械损伤的能力对所有生物都至关重要。多细胞生物已经形成了系统地传达伤口发生的机制,以帮助它们逃避或保护自己免受捕食者的侵害。由于植物是静止的并且无法逃脱食草动物,它们必须采取化学防御措施来阻止食草动物并修复受损组织。在本期ScienceToyota等人报告模型植物拟南芥中响应毛虫食草或机械伤害的长距离钙离子信号传导。他们发现需要谷氨酸样受体(GLR)通道进行信号传播的长距离钙信号。这些通道被细胞外谷氨酸激活,这是一种众所周知的哺乳动物神经递质,最近在植物中发现了未发现的发育信号。在哺乳动物中,谷氨酸受体是快速兴奋性神经传递的核心,这与它们在植物伤害和防御中作为长距离信号的作用是有趣的。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Wounding triggers long-distance transmission of [Ca2+]cyt increases and systemic defense responses.

 

2.Science:大脑如何识别浓度变化的气味

 

From ScienceRecurrent cortical circuits implement concentration-invariant odor coding.

 

DOI: 10.1126/science.aat6904

 

我们仍然不知道气味如何在一系列浓度下保持其身份。 在老鼠身上工作时,BoldingFranks同时记录了嗅球和梨状皮质中神经元的尖峰活动,嗅球和梨状皮质是嗅觉的两个重要脑区。 气味信息从嗅球中高度浓度依赖转变为在梨状皮质中基本上浓度不变。 潜在的机制涉及“赢家通吃”横向抑制。 在梨状皮质的侧支网络中,主要细胞迅速响应嗅球的输出,并且反复抑制减少了信号的强度依赖性。

尽管它们为我们的感官提供了经常变幻无常的线索,但它们可以显得非常稳定。例如,觅食的老鼠可以完全通过气味识别和定位几米外的一块奶酪,即使空气中的“奶酪”分子的浓度在这个距离上急剧变化。大脑如何在如此广泛的刺激强度中保持感知稳定性仍然是一个基本的,未解决的问题。小鼠鼻子中嗅觉感觉神经元的反应特性可能是答案的一部分。随着每次嗅吸,吸入的气味分子激活感觉神经元的子集,每个感觉神经元表达单一类型的气味受体。在低浓度下,当仅存在少量气味分子时,仅激活表达该特定气味剂的最敏感受体的那些细胞。然而,许多表达较低亲和力受体的细胞也会在较高浓度下被激活,从而可能降低气味表现。至关重要的是,无论浓度如何,表达高亲和力受体的感觉神经元总是在嗅闻中最早被激活。尽管改变了气味浓度,小鼠的大脑是否可以利用这种时间结构来保持稳定的气味表现?

 

为了测试这个想法,研究者同时记录了来自嗅球(二尖瓣)二尖瓣细胞的尖峰活动,这些细胞接受来自嗅觉感觉神经元的输入,以及来自皮质目标,梨状皮质(PCx)中的主要神经元(PN),其中气味识别被编码。除了在PCx抑制性中间神经元上形成兴奋性突触外,PN还形成广泛的,远程的“复发性”兴奋性突触。他们假设这种结构能够使最早的活化因子和最具选择性的PCx PN快速抑制选择性较低的PCx PN,从而有助于在气味浓度范围内保持刺激特异性。他们通过在PCx PNs中选择性地表达破伤风毒素来直接测试这个想法,阻止它们激发其他PCx神经元的能力,但让它们对OB输入做出反应。

 

在对照小鼠中,对不同气味的OB反应更相关,并且对气味浓度的差异比对PCx的反应更敏感。单个OB神经元发射的动作电位爆发,具有特定气味的潜伏期和长期反应,这些反应具有强烈的浓度依赖性。相比之下,PCx PNs在吸入后立即被短暂激发,然后通过强烈和持续的抑制迅速截断。为了确定这种抑制的来源,研究者记录了PCx中的前馈和反馈抑制中间神经元。仅由OB输入激发的前馈中间神经元表现出很少的气味诱发活动。相比之下,由PCx PN而不是OB激发的反馈中间神经元显示出强大且持续的尖峰,反映了PN抑制,表明PCx本身控制其自身抑制的时间和强度。研究者通过用破伤风毒素沉默PCx中的复发性兴奋性突触来消除这种皮质内通讯。这种放大和延长的PCx PN响应使其响应急剧地依赖于浓度,并且消除了稳定地预测来自PCx掺加活性的浓度的气味特性的能力。

 

吸入后最早响应的PCx细胞代表气味的气味特异性和浓度不变特征。广泛的远程循环电路在PCx上广播它们的激活,招募强大,持续的全局抑制,然后抑制随后的皮质活动。因此,循环电路有效地放大了最早到达的OB输入的影响,并减少了后来到达的选择性较低的输入的影响。因此,PCx中的循环电路充当精确定时门,以确保只有最显着的信息被进一步传递到大脑中以指导鼠标的行为。[3]

 图2.jpg

Figure 2 Whenever a mouse inhales, volatile molecules activate odorant receptors in the nose, evoking sequences of activity in the olfactory bulb.

 

3.Current Biology:小鼠小脑单细胞

 

From Current BiologyA Single-Cell Transcriptional Atlas of the Developing Murine Cerebellum.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.cub.2018.07.062

 

小脑从有限数量的细胞类型发展而来,这些细胞类型精确地组织形成控制感觉 - 运动协调和一些高阶认知过程的电路。为了更好地理解介导小脑发育的分子过程,研究者在12个关键发育时间点对39,245只小鼠小脑细胞进行了单细胞RNA测序。使用公认的谱系标记,研究者确认单细胞数据准确地概括了小脑发育。然后跟踪不同的群体从出现到迁移和分化,并确定相关的转录级联。在确定关键谱系承诺决策后,重点分析揭示了那些分支点处的转录因子表达波。最后,研究者创建了Cell Seek,这是一个灵活的在线工具,可以帮助探索数据集。本研究提供了单细胞分辨率的小脑发育的转录总结,将作为未来小脑发育,神经生物学和疾病研究的宝贵资源。[4]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of the Experimental Strategy.

 

4.Current Biology:海白菜基因组

 

From Current BiologyInsights into the Evolution of Multicellularity from the Sea Lettuce Genome.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.08.015

 

本研究报告了Ulva mutabilis98.5 Mbp单倍体基因组(12,924个蛋白质编码基因),Ulva mutabilisUlavophyceae或绿色海藻的普遍和标志性代表。 Ulva的快速和丰富的增长使其成为沿海生物地球化学循环的关键因素;它在海洋硫循环中的作用尤为重要,因为它产生高水平的二甲基磺酰丙酸酯(DMSP),它是挥发性二甲基硫醚(DMS)的主要前体。快速生长使得石Ul成为具有吸引力的生物质原料,但也越来越成为滋扰“绿色潮汐”的驱动因素。溃疡植物是理解绿色谱系中多细胞性进化的关键,而石Ul形态发生依赖于细菌信号,使其成为重要的物种。研究跨王国的交流。本文的测序基因组关注了溃疡细胞生物学,生理学和生态学的这些方面。与多细胞相关的基因家族扩展与淡水藻类不同。候选基因,包括在从chromalveolates进行水平基因转移后产生的一些基因,用于DMSP的转运和代谢。因此,Ulva基因组提供了了解沿海和海洋生态系统以及绿色谱系基本演变的新机会。[5]

 图4.jpg

Figure 4 Biosynthesis, Transport, and Catabolism of DMSP.

 

参考文献

 

1.Muday, G.K. and H. Brown-Harding, Nervous system-like signaling in plant defense. Science, 2018. 361(6407): p. 1068-1069.

2.Toyota, M., et al., Glutamate triggers long-distance, calcium-based plant defense signaling. Science, 2018. 361(6407): p. 1112-1115.

3.Bolding, K.A. and K.M. Franks, Recurrent cortical circuits implement concentration-invariant odor coding. Science, 2018. 361(6407).

4.Carter, R.A., et al., A Single-Cell Transcriptional Atlas of the Developing Murine Cerebellum. Current Biology.

5.De Clerck, O., et al., Insights into the Evolution of Multicellularity from the Sea Lettuce Genome. Current Biology.

 


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本周Nature重要文章:链接:https://pan.baidu.com/s/1nONpGgB9VFL0KzfnjzJVrg 密码:izjx1.利用基因编辑大规模筛查BRCA1变体的风险 From Nature,Accurate classific...

本周Nature重要文章:

链接:https://pan.baidu.com/s/1nONpGgB9VFL0KzfnjzJVrg 密码:izjx


1.利用基因编辑大规模筛查BRCA1变体的风险


 

From NatureAccurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0461-z

 

对与癌症相关的基因中的近4,000种变异进行的大规模研究可以帮助确定有乳腺癌或卵巢肿瘤风险的人群。

迫切需要这些信息:数百万人已经对其BRCA1基因进行了测序。 BRCA1 DNA序列的一些变异与乳腺癌和卵巢癌有关; 其他人被认为是安全的。 但大多数变异的影响尚不清楚 ,让患者和医生都无法解释结果。

该研究于912日在Nature 上发表,研究了数千种此类变异对实验室培养细胞存活的影响。 这些发现可以帮助医生解释突变的重要性。 例如,阻碍细胞在实验室中修复DNA的能力的变体也可能与临床中的癌症有关。

“每个病人都不同。 每个医生都不同,“华盛顿州西雅图Brotman Baty精准医学研究所的遗传学家Jay Shendure说,他是该研究的合着者。 “但如果这样的变种存在于我的家庭成员中,我会使用这些信息吗? 绝对。 否则,就没有信息。“

不确定的未来

美国医学遗传学和基因组学学院认可大约60种基因,筛查可能提出预防或减少疾病影响的医学计划。 然而,当人们发现他们的基因包含不寻常的DNA序列时,他们常常无法解释这一发现。

“这些变种是噩梦般的,”佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的遗传学家阿尔瓦罗·蒙泰罗说。 “结果变成:'好吧,你有东西,但我们根本不确切知道它是什么。'

听力损失遗传原因的分析是一个很好的例子:大约一半接受过此类检测的人发现他们携带的是其重要性未知的变种,麻省理工学院和哈佛大学马萨诸塞州剑桥分校的遗传学家Heidi Rehm说, “这在所有基因检测领域都是一个明确的挑战,”

对于BRCA1来说 ,赌注特别高: BRCA1序列使他们面临癌症风险的女性有时会进行手术切除乳房和卵巢。 Rehm说, BRCA1中有超过2,500种已知变异具有不确定的意义。

ShendureBrotman Baty研究所遗传学家Lea Starita决定使用没有功能性BRCA1蛋白死亡的细胞解决这个问题,这对于DNA修复非常重要。 他们使用CRISPR-Cas9基因编辑在整个BRCA1基因中产生突变,然后查看哪些细胞存活。

该设计几乎涵盖了BRCA1区域中每个可能的单字母变异,已知其对其相关蛋白质的功能很重要。 在有临床数据的情况下,实验室结果超过96%的时间与临床发现相关。

Monteiro说,这种方法可以扩展到其他一些与疾病相关的基因,特别是对DNA修复很重要的癌症相关基因。

理想情况下,这些数据将与关于给定变体的其他遗传信息相结合,但是稀有序列可能无法获得更多数据。 Starita表示,在这种情况下,由患者及其医生决定如何解释结果。 她指出,有些人可能会选择进行进一步的癌症筛查,以尽早发现肿瘤。

Monteiro说,最终,研究人员可能会将实验室结果(例如来自CRISPR屏幕的结果)直接纳入他们用来对变体进行分类的模型中。 但他也指出,这个领域往往是保守的,并且可能需要更多的证据才能做出改变。

“这是一个非常棘手的话题,”他说。 “当我们尝试对变体进行分类时,我们真的希望这个决定永远不会改变。”[1]

  图1.jpg

Figure 1 Assaying how genetic variants affect BRCA1-protein function.

 

2.识别CRISPR-Cas核酸酶的全基因组脱靶效应的方法

 

From NatureIn vivo CRISPR editing with no detectable genome-wide off-target mutations.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0500-9

 

CRISPR-Cas基因组编辑核酸酶对于开发人类治疗应用具有重大前景,但鉴定不需要的脱靶突变对于临床翻译非常重要。迄今尚未描述能够可靠地鉴定体内脱靶的经过充分验证的方法,这意味着目前尚不清楚这些突变是否以及发生的频率。在这里,本研究描述了“体内脱靶的验证”(VIVO),这是一种高度敏感的策略,可以在体内稳健地识别CRISPR-Cas核酸酶的全基因组脱靶效应。研究者使用VIVO和故意设计的指导RNA混杂,以显示CRISPR-Cas核酸酶可以在体内诱导小鼠肝脏中的大量脱靶突变。更重要的是,研究者还使用VIVO来证明适当设计的指导RNA可以指导小鼠肝脏中的有效体内编辑,而没有可检测的脱靶突变。 VIVO提供了一种定义和量化基因编辑核酸酶在整个生物体中的脱靶效应的一般策略,从而提供了一个蓝图,以促进使用体内基因编辑的治疗策略的发展。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Overview and validation of VIVO.

 

3.肝脏肿瘤发生谱系研究

 

rom NatureNecroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0519-y

 

原发性肝癌是一个主要的健康问题。它包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC),它们的形态,转移潜能和对治疗的反应明显不同。然而,将肝细胞转化为HCCICC的调节分子和组织环境在很大程度上是未知的。本研究表明,肝脏微环境表观遗传性地塑造了肝脏肿瘤发生的镶嵌小鼠模型中的谱系。然而,与坏死性凋亡相关的肝细胞因子微环境决定了来自致癌转化的肝细胞的ICC向外生长,含有相同致癌驱动因子的肝细胞如果被凋亡的肝细胞包围则产生HCC。小鼠HCCICC的表观基因组和转录组分析显示Tbx3Prdm5是主要的微环境依赖性和表观遗传学调节的谱系 - 承诺因子,这是人类保守的功能。总之,本结果提供了对肝脏肿瘤发生谱系的深入了解,并解释了为什么常见的肝脏损害风险因素可导致HCCICC[3]

 图3.jpg

Figure 3 Nearby cell death influences cancer subtype.

 

4.肠道微生物的生物电化学过程

 

From NatureA flavin-based extracellular electron transfer mechanism in diverse Gram-positive bacteria.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0498-z

细胞外电子转移(EET)描述了微生物生物电化学过程,其中电子从细胞质转移到细胞外部。矿物呼吸细菌使用精心设计的基于血红素的电子转移机制,但其他EET的存在和机制基础仍然很大程度上未知。在这里,本研究显示食源性病原体单核细胞增生李斯特氏菌使用独特的基于黄素的EET机制将电子传递给铁或电极。通过进行正向遗传筛选以鉴定具有减少的细胞外铁铁还原酶活性的单核细胞增生李斯特菌突变体,研究者鉴定了负责EET8个基因座位。该基因座编码专门的NADH脱氢酶,其通过将电子引导至离散的膜定位的醌池来将EET与有氧呼吸隔离。其他蛋白质促进丰富的细胞外黄素蛋白的组装,其与自由分子黄素穿梭机一起介导电子转移至细胞外受体。因此,该系统建立了与革兰氏阳性细胞的单膜结构相容的简单电子导管。 EET的活化支持在不可发酵的碳源上生长,并且EET突变体在小鼠胃肠道内表现出竞争性缺陷。负责EET的基因的直系同源物存在于厚壁菌门的数百种物种中,包括多种病原体和肠道微生物群的共生成员,并且与测定菌株中的EET活性相关。这些研究结果表明,基于EET的生长能力普遍存在,并且在不同环境(包括宿主相关微生物群落和传染病)中建立了先前未被充分认识的致电细菌相关性。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Bacterial electron-transfer pathways.

 

参考文献

1.Findlay, G.M., et al., Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing. Nature, 2018.

2.Akcakaya, P., et al., In vivo CRISPR editing with no detectable genome-wide off-target mutations. Nature, 2018.

3.Seehawer, M., et al., Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature, 2018.

4.Light, S.H., et al., A flavin-based extracellular electron transfer mechanism in diverse Gram-positive bacteria. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』日本人群体自闭症与精神分裂症CNV;中国人群体胰腺癌风险EWAS;肿瘤eQTL分析;单细
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1KzbRVXRu4WXHYAb_rO1aLQ 密码:dyna1.Cell Reports:日本人群体自闭症与精神分裂症CNV From Cell Reports,Comparati...

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1.Cell Reports:日本人群体自闭症与精神分裂症CNV

 

From Cell ReportsComparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.022

 

高加索人群中令人信服的证据表明,自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症(SCZ)中拷贝数变异(CNVs)起着非常重要的作用。本研究在日本人群中分析了1,108ASD病例,2,458SCZ病例和2,095例对照,并证实这两种疾病中罕见外显子CNV的负担增加。在约8%的ASDSCZ病例中发现临床上显着(或致病)的CNV,包括在这两种疾病中共同的29个位点的CNV,其显著高于对照。表型分析揭示了临床上显着的CNV与智力残疾之间的关联。基因组分析显示两种疾病中的生物途径的显着重叠,包括氧化应激反应,脂质代谢/修饰和基因组完整性。最后,基于生物信息学分析,研究在8个众所周知的ASD / SCZ相关CNV基因座中鉴定了多种疾病相关基因(例如,22q11.2,3q29)。本研究结果表明ASDSCZ的病因重叠,并为这些疾病提供生物学见解。[1]

 图1.jpg

Figure 1 research summary.

 

2.Nature Communications:中国人群体胰腺癌风险EWAS

 

From Nature CommunicationsExome-wide analysis identifies three low-frequency missense variants associated with pancreatic cancer risk in Chinese populations.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-06136-x

 

对于胰腺导管腺癌(PDAC)尚未系统地研究种系编码变体。在这里,来自中国的研究者报告使用Illumina Human Exome Beadchip在中国人群中使用943PDAC病例和3908个对照进行外显子组研究,随后是两个独立的重复样本,包括2142个病例和4697个对照。研究确定了与PDAC风险相关的三种低频错义变异:PKN1中的rs34309238OR = 1.77,95CI1.48-2.12P = 5.35×10-10),DOK2中的rs2242241OR = 1.85,95CI APO中的1.50-2.27P = 4.34×10-9)和rs183117027OR = 2.34,95CI1.72-3.16P = 4.21×10-8)。功能分析显示PKN1 rs34309238变体显着增加磷酸化PKN1的水平,从而通过磷酸化和激活FAK / PI3K / AKT途径增强PDAC细胞的增殖。这些发现突出了编码变异在PDAC发展中的重要性,并为预防这种疾病提供了更多见解。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Summary of the study design and work flow.

 

3.Genome Biology 肿瘤eQTL分析方法

 

From Genome BiologyCancer expression quantitative trait loci (eQTLs) can be determined from heterogeneous tumor gene expression data by modeling variation in tumor purity.

 

DOIhttps://doi.org/10.1186/s13059-018-1507-0

 

使用肿瘤基因表达数据鉴定的表达数量性状基因座(eQTL)可以影响癌细胞,肿瘤相关正常细胞或两者中的基因表达。 在这里,研究者已经证明了通过模拟基因型和肿瘤纯度之间的统计相互作用来鉴定影响癌细胞中表达的eQTL的方法。 只有三分之一的乳腺癌风险变异被确定为常规分析的eQTL,可以自信地归因于癌细胞。 其余变体可影响肿瘤微环境的细胞,例如免疫细胞和成纤维细胞。 肿瘤eQTL的解卷积将有助于确定遗传多态性如何影响癌症风险,发展和治疗反应。[3]

 图3.jpg

Figure 3 The interaction model can accurately attribute eQTLs to cancer using bulk tumor gene expression in simulated data.

 

4.Cell Reports:单细胞声力谱

 

From Cell ReportsSingle-Cell Acoustic Force Spectroscopy: Resolving Kinetics and Strength of T Cell Adhesion to Fibronectin.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.034

 

评估细胞与细胞外基质的分子相互作用的强度和动力学是理解细胞粘附过程的基础。鉴于这些过程的相关性,强烈需要物理方法来定量评估单细胞水平的细胞粘附机制,允许区分具有不同行为的细胞。在这里,研究者介绍单细胞声力谱(scAFS),这种方法利用声波对数百个单独的细胞并行施加高达1 nN的受控力。研究者通过测量CD4 + T淋巴细胞(CD4)与纤连蛋白的粘附力和动力学来证明scAFS的潜力。他们确定CD4粘附通过其主要调节细胞因子白细胞介素-7加速,而CD4结合强度保持不变。这些细胞的活化可能增加它们在血流中结合血管壁以渗透发炎组织并局部协调免疫应答的机会。[4]

 图4.jpg

Figure 4 research summary.

 

参考文献

1.Kushima, I., et al., Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights. Cell Reports, 2018. 24(11): p. 2838-2856.

2.Chang, J., et al., Exome-wide analysis identifies three low-frequency missense variants associated with pancreatic cancer risk in Chinese populations. Nature Communications, 2018. 9(1): p. 3688.

3.Geeleher, P., et al., Cancer expression quantitative trait loci (eQTLs) can be determined from heterogeneous tumor gene expression data by modeling variation in tumor purity. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 130.

4.Kamsma, D., et al., Single-Cell Acoustic Force Spectroscopy: Resolving Kinetics and Strength of T Cell Adhesion to Fibronectin. Cell Reports, 2018. 24(11): p. 3008-3016.

 


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『每日资讯』分析人细胞分裂动态蛋白质图谱方法;多种方法联合检测癌症基因组SV;大豆表观组;日本樱花基
今日重要文章:链接:https://pan.baidu.com/s/1mwudUFWGtDl10Xi4bQAJuQ 密码:ip0j1.Nature:分析人细胞分裂动态蛋白质图谱方法 From Nature,Experimental and compu...

今日重要文章:

链接:https://pan.baidu.com/s/1mwudUFWGtDl10Xi4bQAJuQ 密码:ip0j


1.Nature:分析人细胞分裂动态蛋白质图谱方法

 

From Nature,Experimental and computational framework for a dynamic protein atlas of human cell division.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0518-z

 

必需的生物功能,如有丝分裂,需要在空间和时间上紧密协调数百种蛋白质。定位,相互作用的时间和细胞结构的变化对于确保蛋白质复合物的正确组装,功能和调节至关重要。活细胞的成像可以揭示蛋白质的分布和动态,但实验和理论上的挑战阻碍了定量数据的收集,这是制定有丝分裂模型所必需的,有丝分裂模型能够全面整合信息,并能够分析分子部分之间的动态相互作用,改变细胞边界内的有丝分裂机制。本研究基于四维图像数据生成人类细胞有丝分裂过程中形态变化的规范模型。研究者使用该模型整合了许多荧光敲入有丝分裂蛋白的动态三维浓度数据,通过荧光相关光谱 - 校准显微镜成像。这里采用的方法是生成人类细胞分裂的动态蛋白质图谱是通用的;它可以应用于系统地绘制和挖掘动态蛋白质定位网络,驱动不同细胞类型的细胞分裂,并可以在概念上转移到其他细胞功能。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Quantitative imaging of mitotic proteins.

 

2.Nature Genetics:多种方法联合检测癌症基因组SV

 

From Nature Genetics,Integrative detection and analysis of structural variation in cancer genomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0195-8

 

结构变体(SV)可通过多种机制促成肿瘤发生。尽管它们很重要,但在癌症基因组中鉴定SV仍然具有挑战性。在这里,研究者提出了一个框架,集成了光学图谱,高通量染色体构象捕获(Hi-C)和全基因组测序,以系统地检测各种正常或癌症样本和细胞系中的SVs。研究者确定了每种方法的独特优势,并证明只有综合方法才能全面识别基因组中的SV。通过结合Hi-C和光学图谱,研究者将复杂的SV和多个SV事件分解为单个单倍型。此外,研究者观察到影响非编码序列功能的广泛结构变异事件,包括远端调控序列的缺失,DNA复制时间的改变,以及新的三维染色质结构域的产生。本研究结果表明,非编码SV可能是癌症基因组中未被充分认识的突变驱动因子。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Overall strategy of SV detection in cancer genomes.

 

3.Genome Biology:大豆表观组

 

From Genome Biology,DNA methylation footprints during soybean domestication and improvement.

 

DOI:https://doi.org/10.1186/s13059-018-1516-z

 

背景

除遗传变异外,表观遗传变异在确定各种生物过程中起着重要作用。自然遗传变异对作物驯化和改良的重要性已被广泛研究。然而,很少探索作物驯化在种群水平上的表观遗传变异的贡献。

 

结果

为了解表观遗传学对作物驯化的影响,来自中国的科研工作者研究了大豆驯化过程中DNA甲基化的变异以及45种大豆品种(包括野生大豆,地方品种和栽培品种)的全基因组亚硫酸氢盐测序(BS-seq)的改进。通过甲基组学分析,研究者鉴定了5412个差异甲基化区域(DMR)。这些DMR表现出与遗传选择区域不同的特征。特别是,它们具有显着更高的遗传多样性。关联分析表明,只有22.54%的DMR可以通过局部遗传变异来解释。有趣的是,DMR中与任何遗传变异无关的基因富含碳水化合物代谢途径。

 

结论

本研究为不同种质的DNA甲基化提供了有价值的图谱,并剖析了大豆驯化过程中DNA甲基化变异与遗传变异之间的关系,从而扩大了我们对大豆驯化和改良的认识。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Accession information and methylation sequencing.

 

4.Genome Biology:日本樱花基因组

 

From Genome Biology,Draft genome sequence of wild Prunus yedoensis reveals massive inter-specific hybridization between sympatric flowering cherries.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1497-y

 

背景

杂交是一个重要的进化过程,导致植物多样性增加。开花李属包括受欢迎的樱桃品种,这些品种因其花卉而受到全世界的青睐。通过天然和通过人工杂交具有杂合基因组的物种获得观赏特征。因此,杂交开花李属的基因组在植物基因组学和进化生物学中都提出了重要的挑战。

 

结果

本研究使用长读取来序列和分析野生李属yedoensis的高度杂合基因组。基因组装配覆盖了基因空间的93%以上;注释确定了41,294个蛋白质编码基因。对具有16个相关分类群的16个基因组的基因组的比较分析显示,41%的基因被分配到母系或父系状态。这表明野生P. yedoensis是源自母体P. pendula f的杂交的F1杂种。 ascendens和paternal P. jamasakura,它可以清楚地区别于它令人困惑的分类,Yoshino cherry。对同源自然栖息地中分布的密切相关的分类群的S-基因座单倍型的集中分析表明,由于强配子体自交不亲和性而导致的特异性杂交限制的减少可能促进野生李属物种的复杂杂交和发育。

 

结论

本研究使用长读序列和序列定相报告天然杂种李属物种的基因组装配草案。基于与相关分类群的综合比较基因组分析,似乎在同域栖息地中的跨物种杂交是促进开花李属多样化的持续过程。[4]

 图4.jpg

Figure 4 The reference accession of wild Prunus yedoensis used in this study.

 

参考文献

1.Cai, Y., et al., Experimental and computational framework for a dynamic protein atlas of human cell division. Nature, 2018.

2.Dixon, J.R., et al., Integrative detection and analysis of structural variation in cancer genomes. Nature Genetics, 2018.

3.Shen, Y., et al., DNA methylation footprints during soybean domestication and improvement. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 128.

4.Baek, S., et al., Draft genome sequence of wild Prunus yedoensis reveals massive inter-specific hybridization between sympatric flowering cherries. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 127.

 


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『每日资讯』威尔逊病;肝片吸虫病;CPR细菌和DPANN古菌;临床上的全基因组测序;单细胞方法在
重要综述合集: 链接:https://pan.baidu.com/s/1qRvVkKOnWVXJ1xPkasBYGg 密码:5lsg1.威尔逊病 From Nature Reviews Disease Primers,Wilson dise...

重要综述合集:

 链接:https://pan.baidu.com/s/1qRvVkKOnWVXJ1xPkasBYGg 密码:5lsg


1.威尔逊病

 

From Nature Reviews Disease PrimersWilson disease.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0018-3

 

威尔逊病(WD),是一种潜在可治疗的遗传性铜代谢疾病,其特征在于铜的病理性积累。 WDATP7B的突变引起,ATP7B编码跨膜铜转运ATP酶,导致肝脏,脑和其他器官中的铜稳态受损和铜过载。 WD的临床过程可能在症状的类型和严重程度上有所不同,但进行性肝病是一种常见的特征。患者还可能出现神经障碍和精神症状。 WD使用诊断算法进行诊断,该算法包含临床症状和体征,铜代谢测量和ATP7BDNA分析。可用的治疗包括螯合疗法和锌盐,它们通过不同的机制逆转铜过载。另外,在选定的病例中指示肝移植。目前正在临床试验中研究新的试剂,例如四硫代钼酸盐,并且正在动物模型中测试遗传疗法。经过早期诊断和治疗,预后良好;然而,一个重要的问题是在严重症状发作前诊断患者。因此,WD筛查的进展可能会为WD患者带来早期诊断和改善。[1]

图1.jpg 

Figure 1 A timeline of key discoveries in WD.

 

 图2.jpg

Figure 2 Copper toxicity in the pathogenesis of WD.

 

 2.肝片吸虫病

 

From Trends in ParasitologyImpact of Human Activities on Fasciolosis Transmission.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.pt.2018.08.004

 

肝片吸虫病是由肝吸虫Fasciola spp引起的世界性疾病。这种食源性和水源性疾病是一个主要的公共卫生和兽医问题。它目前正在几个地区(重新)出现,主要是由于人类活动的迅速发展。本文回顾了目前对灌溉系统管理,牲畜管理,人类饮食和卫生习惯对筋膜病的影响的影响。作者还确定了这些知识中的差距以及限制这些影响的可能解决方案。综合控制似乎是控制筋膜炎的最有效解决方案,因为它可以在疾病(重新)出现的情况下实现监测,预防和快速行动。

 

Fasciolosis是一种被忽视的水和食物传播疾病。世界上每年约有1700万人类病例。在某些地区,这些数字可能被低估了。

 

由于寄生虫在许多淡水蜗牛物种以及家养和野生哺乳动物(包括人类)中的繁殖,这种疾病在世界范围内具有重要的分布。

 

肝片吸虫病也被认为是一个主要的兽医问题,因为它导致牲畜(肉和牛奶)生产能力的重大损失。

 

某些国家的筋膜病的(重新)出现可以通过最近人类活动的演变来解释,例如灌溉系统的建立,牲畜管理,不安全水的使用和生蔬菜消费。[2]

 图3.jpg

Figure 3 Fasciola spp. Transmission Cycle

 

3.CPR细菌和DPANN古菌

 

From Nature Reviews MicrobiologyBiosynthetic capacity, metabolic variety and unusual biology

in the CPR and DPANN radiations.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41579-018-0076-2

 

候选门控辐射(CPR)细菌和DPANN(第一个包括门的名称的首字母缩写)古菌是广泛分布在地球环境中的大量生物辐射,但我们对它们知之甚少。最初的迹象表明,它们与基本上所有其他细菌和古细菌一致,因为它们的细胞和基因组大小小,代谢能力有限,并且通常与其他细菌和古细菌有关联性。在本分析中,研究者通过分析从几个基于宏基因组学的研究重建的大约1,000个基因组来研究它们的生物学和代谢能力的变化。研究发现它们在新陈代谢方面不是单一的,而是具有多种能力,与一系列生活方式和对其他生物的依赖程度相一致。然而值得注意的是,某些CPRDPANN组似乎具有极低的生物合成能力,而其他组可能是自由生活的。从进化研究的角度来理解这些微生物是很重要的,因为它们与其他生物的相互作用可能会影响天然微生物组的功能。[3]

 

 图4.jpg

Figure 4 Phylogenetic trees of bacteria and Archaea.

 

4.临床上的全基因组测序

 

From Trends in MicrobiologyFrom Theory to Practice: Translating Whole-Genome Sequencing

(WGS) into the Clinic.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.08.004

 

全世界的医院都面临着难以治疗的感染率日益增加的问题。限制感染并为患者提供最佳药物治疗方案需要及时鉴定菌株以及毒力和耐药性分析。另外,基于识别复发性感染的环境来源(例如,污染的水槽)和重建传播链(即,谁感染谁)的预防性干预可以帮助减少医院感染的发生率。 WGS可以成为解决这些问题的关键。然而,临床上的吸收一直很慢。在WGS实现其临床微生物诊断潜力之前,需要解决一些重大的科学和后勤挑战。在本综述中,研究者确定了需要解决的主要瓶颈,以便WGS定期为临床干预提供信息并讨论可能的解决方案。[4]

 

原则上,WGS可以近乎实时地为临床微生物学提供高度相关的信息,从表型测试到追踪爆发。

 

     然而,尽管有这样的承诺,到目前为止,临床上WGS的使用受到限制,未来的实施可能是一个缓慢的过程。

 

     WGS提供的信息越来越多,可能会与传统的微生物概念和分型方案产生冲突。

 

     降低原始测序成本并没有转化为已经稳定的细菌基因组总成本的降低。

 

     现有的研究流程不适合临床,应开发定制的临床流程。

 

 图5.jpg

Figure 5 The Standard WGS Research Bioinformatics Pipeline Can Be Modified for Clinical Use.

 

5.单细胞方法在细胞工程学上应用

 

From Nature MethodsSingle-cell genomics to guide human stem cell and tissue engineering.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0113-0

 

为了了解人类发育和疾病,以及再生受损组织,科学家们正致力于在体外设计某些细胞类型,并创建细胞在生理上表现的3D微环境。 单细胞基因组学(SCG)技术正被应用于原始人体器官和工程细胞和组织,以无与伦比的分辨率在这些系统中产生细胞多样性的altas SCG方法超越了altas,是深入了解工程和疾病过程的强大工具。 在这里,作者讨论科学家如何通过测量精确度,检测低效率和评估准确性来使用单细胞测序来优化人体细胞和组织工程。 作者还提供了一个关于如何使用新兴的SCG方法对人体细胞和组织进行逆向工程并解开疾病机制的观点。[5]

 图6.jpg

Figure 6 a human cell atlas is an optimal reference for cell and tissue engineering.

 

参考文献

1.Członkowska, A., et al., Wilson disease. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 21.

2.Sabourin, E., et al., Impact of Human Activities on Fasciolosis Transmission. Trends in Parasitology, 2018.

3.Castelle, C.J., et al., Biosynthetic capacity, metabolic variety and unusual biology in the CPR and DPANN radiations. Nature Reviews Microbiology, 2018.

4.Balloux, F., et al., From Theory to Practice: Translating Whole-Genome Sequencing (WGS) into the Clinic. Trends in Microbiology, 2018.

5.Camp, J.G., D. Wollny, and B. Treutlein, Single-cell genomics to guide human stem cell and tissue engineering. Nature Methods, 2018. 15(9): p. 661-667.

 


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『每日资讯』CRISPR系统的天然抑制剂;阿尔兹海默症小鼠模型认知;受精的生物学机制;水稻产量与抗病
本周science重要文章:链接:https://pan.baidu.com/s/1UztjONtKmhxYPgC2EP1nnQ 密码:2akr1.Science:CRISPR系统的天然抑制剂 From Science,Systematic disc...

本周science重要文章:

链接:https://pan.baidu.com/s/1UztjONtKmhxYPgC2EP1nnQ 密码:2akr


1.ScienceCRISPR系统的天然抑制剂

 

From ScienceSystematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors.

 

DOI: 10.1126/science.aau5138

 

From ScienceDiscovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors.

 

DOI: 10.1126/science.aau5174

 

第一篇:

Cas12aCpf1)是一种CRISPR相关核酸酶,对合成基因组工程,农业基因组学和生物医学应用具有广泛的应用。 虽然携带CRISPR-Cas9CRISPR-Cas3适应性免疫系统的细菌有时获得编码抑制Cas9Cas3DNA结合级联复合物的抗CRISPR蛋白的移动遗传元件,但是没有发现CRISPR-Cas12a的这种抑制剂。 在这里,Doudna领导的研究组采用全面的生物信息学和实验筛选方法来鉴定阻断或减少CRISPR-Cas12a介导的人类细胞基因组编辑的三种不同抑制剂。 他们还发现原核表达基因组中CRISPR自我靶向和抑制剂流行之间存在广泛的联系,这表明了从微生物世界发现更多抗CRISPR的直接途径。

 

第二篇:

细菌CRISPR-Cas系统保护其宿主免受噬菌体和其他移动遗传因素的影响。 反过来,移动元件编码各种抗CRISPRAcr)蛋白以抑制CRISPR-Cas的免疫功能。 迄今为止,已发现Acr蛋白用于I型(亚型I-DI-EI-F)和II型(II-AII-C),但不发现其他CRISPR系统。 在这里,另一个研究组报告了12acr基因的发现,包括V-AI-C CRISPR系统的抑制剂。 值得注意的是,当在人细胞中测定时,AcrVA1抑制广谱的Cas12aCpf1)直向同源物,包括MbCas12aMb3Cas12aAsCas12aLbCas12a 这里报道的acr基因提供了有用的生物技术工具,并标志着许多细菌和噬菌体中acr基因座的发现。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Bioinformatic approach for discovering Acr genes.

 

2.Science:阿尔兹海默症小鼠模型认知

 

From ScienceCombined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimers mouse model.

 

DOI: 10.1126/science.aan8821

 

阿尔兹海默症是我们这个时代最大的医学挑战之一。全世界约有3000万人患有阿尔兹海默症,如果我们找不到有效的预防或治疗策略,预计到2050年这一数字将增加到1亿。大量证据表明,健康的生活方式,包括定期运动,可以降低患阿尔兹海默症的风险。然而,运动保护大脑的机制以及我们是否可以将这些作为治疗药物仍然存在争议。在本期ScienceChoi等人揭示在阿尔兹海默症的小鼠模型中,运动通过结合促进海马中的神经发生和增加脑源性神经营养因子(BDNF)(一种支持神经元存活的生长因子)的水平来改善记忆。他们的研究结果表明,促进BDNF信号传导和神经发生的药物可能有效预防或治疗阿尔兹海默症。[3, 4]

 图2.jpg

Figure 2 How might exercise protect against Alzheimer’s disease.

 

3.Science:受精的生物学机制

 

From ScienceThe Ly6_uPAR protein Bouncer is necessary and sufficient for species-specific fertilization.

 

DOI10.1126/science.aat7113

 

卵子和精子的结合发生在受精过程中;这就产生了一种受精卵,它将发育成一种携带亲本基因组混合物的新型独特生物体。因此,涉及两个独立配子的有性繁殖使遗传库多样化并加速进化。然而,增加受精的必要性带来了挑战。首先,具体的配对至关重要。精子必须满足卵子,正好一个精子需要精确受精一个卵子,因为未受精的卵子不能发育,精子过多(精子丰富)受精同样致命。此外,受精必须通过产生卵子精子不相容性在物种之间提供屏障。尽管在理解卵子和精子相遇的机制中存在着令人着迷的生物学问题,进化意义以及人类避孕和不育的明确应用,但这些仍然知之甚少。在本期的Science中,Herberg等人研究斑马鱼的受精情况并鉴定Bouncer,这是一种对精子 - 卵子相互作用很重要的蛋白质,也可以产生物种特异性屏障。这一发现使我们更接近了解物种特异性受精和物种进化。[5, 6]

 

 图3.jpg

Figure 3 Fertilization in fish.

 

4.Science:水稻产量与抗病协同调控机制

 

From ScienceA single transcription factor promotes both yield and immunity in rice.

 

DOI: 10.1126/science.aat7675

 

在维持可居住环境的同时养活不断扩大的世界人口是我们这个时代面临的最大挑战。为了应对这一挑战,必须解决提高作物产量同时保护其免受进化病原体影响的科学难题。水稻(Oryza sativa)为世界一半以上的人口提供大部分膳食能量。世界上最具破坏性的水稻病原体是稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae),稻瘟病的致病因子,导致全球估计产量损失30%。因此,控制米曲霉感染是改善全球水稻生产的关键战场。在本期Science中,来自四川农业大学的陈学伟团队确定了IPA1(一种先前鉴定为高产的转录因子)也可以促进对稻瘟病的免疫力的机制。这一发现为水稻品种的合理育种提供了很好的补充,同时具有高产量和高抗病性。[7, 8]

 图4.jpg

Figure 4  How IPA1 promotes growth and resistance.

 

5.Cell:腹主动脉瘤基因组学

 

From CellDecoding the Genomics of Abdominal Aortic Aneurysm.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.021

 

基因组医学的一个关键方面是从个人基因组中做出个性化的临床决策。本研究开发了一个机器学习框架,用于整合个人基因组和电子健康记录(EHR)数据,并使用该框架研究腹主动脉瘤(AAA),这是一种流行的不可逆心血管疾病,病因不明。对AAA患者和对照组进行全基因组测序,研究者仅从个人基因组中证明了其预测精确度。通过使用EHR对个人基因组建模,该框架定量评估了根据个人基因组基线调整个人生活方式的有效性,证明其作为个人健康管理工具的实用性。研究者发现这个新框架在非生物学上鉴定了AAA中涉及的遗传成分,随后在人类主动脉组织和小鼠模型中进行了验证。本研究提出了一个新的疾病基因组分析框架,可用于健康管理和了解复杂疾病的生物结构。[9]

 图5.jpg

Figure 5 Research summary.

 

6.Molecular CellFTO介导RNA的各种去甲基化

 

From Molecular CellDifferential m6A, m6Am, and m1A Demethylation Mediated by FTO in the Cell Nucleus and Cytoplasm.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.08.011

发现的第一个RNA去甲基化酶FTO介导内部N 6 - 甲基腺苷(m 6A)和N 6,2 O-二甲基腺苷(m 6A m)在mRNA5'帽的+1位置的去甲基化。 在这里,芝加哥大学的何川研究组证明FTO的细胞分布在不同细胞系之间是不同的,影响FTO对不同RNA底物的接近。 他们发现FTO结合多种RNA种类,包括mRNAsnRNAtRNA,并且可以使mRNA内部m 6Acap m 6A m去甲基化,U6 RNA内部m 6AsnRNA中内部和帽6 m m,以及N 1 tRNA中的甲基腺苷(m 1A)。 FTO介导的去甲基化对具有内部m 6AmRNA的转录水平的影响大于在测试细胞中具有cap m 6A mmRNA的转录水平。 他们还表明FTO可以通过催化m 1A tRNA去甲基化直接抑制翻译。 总的来说,FTO介导的RNA去甲基化发生在mRNAsnRNA中的m 6Am 6A m以及tRNA中的m 1A[10]

 图6.jpg

Figure 6 Research summary.

 

参考文献

1.Watters, K.E., et al., Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors. Science, 2018.

2.Marino, N.D., et al., Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors. Science, 2018.

3.Choi, S.H., et al., Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model. Science, 2018. 361(6406).

4.Spires-Jones, T.L. and C.W. Ritchie, A brain boost to fight Alzheimer's disease. Science, 2018. 361(6406): p. 975-976.

5.Herberg, S., et al., The Ly6/uPAR protein Bouncer is necessary and sufficient for species-specific fertilization. Science, 2018. 361(6406): p. 1029-1033.

6.Lehmann, R., Matchmaking molecule for egg and sperm. Science, 2018. 361(6406): p. 974-975.

7.Wang, J., et al., A single transcription factor promotes both yield and immunity in rice. Science, 2018. 361(6406): p. 1026-1028.

8.Greene, G.H. and X. Dong, To grow and to defend. Science, 2018. 361(6406): p. 976-977.

9.Li, J., et al., Decoding the Genomics of Abdominal Aortic Aneurysm. Cell, 2018. 174(6): p. 1361-1372.e10.

10.Wei, J., et al., Differential m<sup>6</sup>A, m<sup>6</sup>A<sub>m</sub>, and m<sup>1</sup>A Demethylation Mediated by FTO in the Cell Nucleus and Cytoplasm. Molecular Cell.

 


每日资讯
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『每日资讯』触发T细胞靶向脑瘤;造血干细胞WGS;体细胞重编程产生皮肤上皮组织;关注老龄化
本周nature重要文献:链接:https://pan.baidu.com/s/12IGFxzU-qfMpyIM2sCvOnQ 密码:q30u1.触发T细胞靶向脑瘤 From Nature,A homing system targets therap...

本周nature重要文献:

链接:https://pan.baidu.com/s/12IGFxzU-qfMpyIM2sCvOnQ 密码:q30u


1.触发T细胞靶向脑瘤

 

From NatureA homing system targets therapeutic T cells to brain cancer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0499-y

 

激活免疫细胞称为T细胞靶向肿瘤的疗法是对抗多种癌症的有效方法。 但是,一种名为胶质母细胞瘤的侵袭性脑癌已被证明是免疫疗法的一项特殊挑战 血脑屏障保护大脑免受免疫细胞浸润,以防止可能威胁生命的脑炎症。这种现象在正常情况下是有益的,但它可以防止T细胞到达胶质母细胞瘤,使肿瘤免疫“冷冻”  在今天的Nature Samaha及其同事报道了一种触发T细胞浸润小鼠大脑的方法,从而使胶质母细胞瘤易受免疫治疗的影响。

在疾病脑炎中,发生脑炎症,因为通常从脑中排除的T细胞迁移穿过血脑屏障。 这种迁移是一个协调的过程,需要在血流中循环的活化T细胞粘附在血管上的内皮细胞上。 粘附是通过T细胞上的配体分子与内皮细胞上的细胞粘附分子如ALCAMICAM-1VCAM-1的结合来介导的。 这些细胞粘附分子在脑炎中表达高于正常水平 ALCAMT细胞配体CD6之间的结合阻止活化T细胞通过血管的进展,允许随后通过ICAM-1VCAM-1结合。 一旦细胞粘附分子对T细胞的结合达到临界阈值,T细胞就可以在内皮细胞之间迁移,从而进入脑内。

 

然而,在胶质母细胞瘤中,脑血管系统被重编程,使得内皮细胞很少或不产生ICAM-1VCAM-1 如果研究人员可以增加胶质母细胞瘤患者的T细胞和内皮细胞之间的粘附,就像在脑炎中发生的那样,就有可能实现T细胞的跨内皮迁移。

 

Samaha及其同事发现胶质母细胞瘤中的内皮细胞过度表达ALCAM 他们推断,通过改造T细胞以更牢固地结合ALCAM,它们可以增强内皮细胞中的T细胞锚定并随后改善跨内皮迁移。 为此,作者为来自CD6ALCAM产生了合成配体。 他们设计了他们的分子,他们将其命名为归巢系统CD6HS-CD6),使得各个配体彼此相互作用以产生多聚体蛋白质。 研究人员使用逆转录病毒构建体将合成配体引入T细胞。 他们发现在T细胞上存在多聚体HS-CD6增强了这些细胞和表达ALCAM的内皮细胞之间的粘附性,并且如预测的那样, 在体外模型中能够实现跨内皮迁移。

 

Samaha及其同事还发现了HS-CD6触发跨内皮迁移的分子程序的细节。 在通过ALCAM结合时,HS-CD6激活T细胞中的蛋白质SLP-76 SLP-76动员蛋白质LFA-1,其移动到细胞表面并结合存在于内皮细胞上的少数ICAM-1分子,进一步增强T细胞和内皮细胞之间的结合。 这些变化也会激活FAK,这是一种蛋白质,可调节赋予T细胞形状的肌动蛋白网络,使T细胞能够在内皮细胞之间挤压,穿过血脑屏障(Figure 1)。

 

作者的下一步是确保进入大脑的T细胞能够进入肿瘤细胞。 T细胞在其表面上含有抗原受体蛋白,这些蛋白与靶细胞上称为抗原的特定蛋白片段结合,使T细胞能够挑出外来细胞进行破坏。 Samaha 等人工程化T细胞表达抗原受体,设计用于结合人表皮生长因子受体2HER2 - 一种由胶质母细胞瘤细胞产生的抗原。 然后,他们将这些细胞引入小鼠,其大脑已通过手术植入人类胶质母细胞瘤。 表达HS-CD6HER2特异性抗原受体的T细胞浸润胶质母细胞瘤,导致大多数治疗动物完全缓解和长期存活。 相反,仅含有抗原受体的T细胞(通常用于癌症免疫疗法)不会渗入肿瘤。

该研究为胶质母细胞瘤的免疫治疗奠定了可行的策略。 但在我们将发现从老鼠转化为患者之前,必须克服关键挑战。 例如,ALCAM由多种细胞类型表达,包括骨髓细胞。 将需要更多的研究来评估这些非内皮细胞的完整性和功能是否受到该方法的影响。 此外,如果T细胞靶向直接或间接损害健康的脑组织,毒性可能是一个问题。 已经开发了使用遗传“关闭”开关限制T细胞活化和寿命的策略,并且可能潜在地用于对抗这种毒性。 令人鼓舞的是,作者的小鼠长期存活的事实表明该处理不会对动物造成严重毒性。 然而,该小组没有研究HER2靶向T细胞在体内的持久性和活性,或检查细胞是否靶向非胶质母细胞瘤细胞类型。

 

最后,将T细胞靶向脑肿瘤只是触发针对胶质母细胞瘤的有效抗肿瘤T细胞应答的第一步,尽管是至关重要的。 进入胶质母细胞瘤的T细胞将遇到由低氧和pH水平和免疫抑制分子产生的深度免疫抑制微环境。 这对携带胶质母细胞瘤的小鼠中的T细胞没有伤害,但这些动物并不模仿真正人类胶质母细胞瘤的许多关键特征 - 免疫抑制肯定会对人类构成挑战。 胶质母细胞瘤的成功免疫治疗策略最终将由组合疗法组成,该组合疗法允许足够的活性肿瘤特异性T细胞进入并持续存在于免疫允许的肿瘤微环境中。 这种方法会将这种致命的疾病从免疫冷目标转变为热目标。[1]

 图1.jpg

Figure 1  靶向肿瘤特异性T细胞。 称为T细胞的免疫细胞含有配体分子,这些配体分子与内皮细胞上的受体分子ALCAMICAM-1结合,内皮细胞排列在脑中的血管壁上。 Samaha 等人已经制定了一种增强这种结合的策略,使T细胞能够穿过血脑屏障并渗入脑肿瘤如胶质母细胞瘤。 a ,作者设计了T细胞以表达合成的ALCAM特异性配体HS-CD6和设计用于与胶质母细胞瘤细胞上的抗原分子HER2结合的抗原受体蛋白。 HS-CD6以高亲和力结合ALCAM b ,这种结合导致蛋白质SLP-76的活化,其诱导配体LFA-1移动到细胞表面并结合ICAM-1,加强内皮细胞结合。 结合还导致蛋白质FAK的活化。 c FAK改造肌动蛋白 - 蛋白质网络,使细胞呈现其形状(微弱的线条),使T细胞在内皮细胞之间挤压。 HER2抗原受体然后在成胶质细胞瘤细胞上结合HER2,引发针对肿瘤的免疫应答。

 

2.造血干细胞WGS

 

From NaturePopulation dynamics of normal human blood inferred from somatic mutations.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0497-0

造血干细胞驱动血液生成,但它们的种群大小和终身动态尚未在人类中直接量化。在这里,研究者从健康的59岁男性的140个单细胞衍生的造血干细胞和祖细胞集落中鉴定了129,582个自发的全基因组体细胞突变,并应用群体 - 遗传学方法来重建克隆动力学。早期胚胎发生的细胞分裂在系统发育树中是明显的;所有的血细胞都来自于原肠胚形成之前的共同祖先。干细胞群体的大小在早期生长稳定,在青春期达到稳定的平台期。研究者估计在任何时候积极制造白细胞的造血干细胞的数量在50,000-200,000的范围内。研究观察到成体造血干细胞克隆产生多谱系输出,包括粒细胞和B淋巴细胞。利用自然发生的突变来报告器官的克隆结构能够实现人体体细胞动力学的高分辨率重建。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Experimental design.

 

3.体细胞重编程产生皮肤上皮组织

 

From NatureIn vivo reprogramming of wound-resident cells generates skin epithelial tissue.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0477-4

 

在严重的情况下,大皮肤溃疡会危及生命。 随着全球人口老龄化,不愈合的溃疡变得越来越普遍。 治疗目前需要移植预先存在的上皮组分,例如皮肤移植物,或使用培养细胞的治疗。 在这里