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『每日资讯』关注小鼠PDX模型在肿瘤生物学上的应用(全文);鸟类可以辨别连续颜色的分类(评论全文);
1.Nature:关注小鼠PDX模型在肿瘤生物学上的应用(全文) From Nature,The mice with human tumours: Growing pains for a popular cancer model. DOI:...

1.Nature:关注小鼠PDX模型在肿瘤生物学上的应用(全文)

 

From NatureThe mice with human tumours: Growing pains for a popular cancer model.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05890-8

 

研究人员对患者来源的异种移植物寄予厚望。现在他们正在与诊所和实验室展开竞争。

 

Lindsey Abel从塑料容器中取出一只麻醉的鼠标,然后将它放在实验台上。她用注射器在动物右侧的皮肤下注入一团粉红色的癌细胞。这些细胞曾经属于患有舌癌的人,这是一名前吸烟者,尽管进行过放射疗法和手术,但他的疾病仍然复发。小鼠是第二只携带它们的啮齿动物,创造了一种癌症模型,称为患者来源的异种移植物(PDX)。内部生长的肿瘤将提供可以转移到更多小鼠的细胞。

 

自从她加入威斯康星大学麦迪逊分校的Randall Kimple实验室以来,Abel已经完成了这个实验数百次。放射肿瘤学家Kimple使用PDX小鼠对人类肿瘤进行实验,这对人们来说是不切实际的,例如测试新药和确定预测对治疗有良好反应的因素。自2011年以来,他的实验室已经创造了50多只PDX鼠标。

 

Kimple的实验室不是唯一一个这样做的研究所; PDX小鼠在过去十年中迅速普及,并开始取代其他技术,用于研究癌症和药物开发中的癌症模型,例如植入癌细胞系的小鼠。因为模型使用新鲜的人类肿瘤碎片而不是培养皿中培养的细胞,研究人员一直希望PDX能更准确地模拟肿瘤行为,甚至可能有助于指导患者的治疗决策。他们还允许研究人员探索各种各样的人类肿瘤。 PDXFinder是今年早些时候推出的目录,列出了1,900多种PDX鼠标。但在学术和工业实验室中还有更多的努力- 已经创建了多达10,000PDX,位于英国Hinxton的欧洲生物信息学研究所的生物信息学家Nathalie Conte说道,他是PDXFinder的负责人。

 

然而,PDX模型并不完美 - 科学家们开始认识到它们的缺点和复杂性。例如,肿瘤可能偏离原始样本,并且模型不能用于测试免疫疗法。现在,生物学家正在仔细研究PDX小鼠并寻找创造性的方法来应对挑战。 “每种模型都在某种程度上是人为的,”马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所研究药物分部负责人Jeffrey Moscow说。 “真正的问题是这些模型将会变得多么具有预测性。”

 

化身的兴衰

50多年来,科学家一直在将人类癌症移植到小鼠体内。例如,在20世纪60年代,研究人员从患有结肠癌的74岁女性身上取下肿瘤,将其切碎并将碎片注射到没有免疫系统的小鼠皮下。肿瘤生长,然后切割并移植到更多的小鼠中。然而,这种方法在当时没有获得太大的影响力。相反,许多研究人员依赖植入人类癌细胞的小鼠,这些细胞已经在培养皿中生长,因为这比使用活检组织中的新鲜肿瘤碎片更便宜,更容易。

 

但在21世纪初,研究人员开始担心细胞系异种移植模型可能不是人类癌症的代表。他们意识到在这些小鼠身上起作用的药物很少在人体中发挥作用,部分原因是细胞随着时间的推移而改变。因此研究人员再次转向PDX模型。

 

一位早期采用者是马萨诸塞州哈佛医学院的癌症研究员Manuel Hidalgo 2002年,他开始与患有胆管癌的女性一起工作。Hidalgo建议将她的肿瘤细胞直接注射到小鼠体内,看看哪种药物效果最好。四年后,Hidalgo联合创立了一家公司,旨在为更多患者生成这些小鼠“化身”。该公司 - 现在是新泽西州哈肯萨克的Champions Oncology的一部分 - 开始向肿瘤学家和患者提供这些模型,作为确定最有可能治疗的治疗方法的工具。有些人预测个性化小鼠模型将成为癌症治疗的常规部分。

 

但这种方法并没有像公司希望的那样平衡,Hidalgo说。去年,他和他的同事发表了一项研究,其中包括1,163名寻求肿瘤学服务的人。因为不是所有的肿瘤都在小鼠身上生长,所以该公司设法仅为其中一半生成PDX模型。

 

对于这些人中的许多人来说,小鼠来得太晚,或者医生没有跟进化身测试。尽管如此,这些模型确实具有预测性:研究人员确定了92名接受基于PDX模型测试的治疗的患者,并发现PDX预测在87%的时间内是准确的。

根据首席执行官Ronnie Morris的说法,虽然该公司仍然为那些想要它们的人创造了化身,但它在大约三年前将注意力从个性化模式上转移开来。他们花了太长时间来提供答案,而且花费太多。 “这对我们来说只是一件坏事,”Morris说。

 

科学的替身

同时,PDX鼠标的普及在研究领域飙升。科学家们已经接受了这些模型,以提高他们对肿瘤生物学的理解并寻找新的药物。然而,问题仍然是它们是否比以前的模型更好。

 

马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所癌症项目负责人Todd Golub及其同事分析了代表数十种癌症类型的数百种PDX模型的基因组。他们正在研究基因组中的重复序列,以及当肿瘤细胞通过几只活体小鼠时它们如何变化。肿瘤进展迅速:到第四代,88%的PDX模型至少有一个大的染色体畸变,中位数为12%的基因组受到影响。

 

剑桥诺华公司肿瘤学药理学主任Juliet Williams说,有一段时间人们已经清楚地发现了遗传变化。 “问题是,你看到的少量漂移在功能上是否重要?”她说。 2015年,Williams和她的同事组建了一个由250PDX模型组成的小组,并用它们测试了60多种药物和药物组合,其中包括一批已被批准的药物和药物组合。他们发现,正如人类的反应所预测的那样,PDX对已批准的药物有反应。Williams和她的同事们从那时起收集的所有数据都表明PDX中的肿瘤会像人们一样反应。

 

但当Golub和他的同事重新分析这些数据时,他们发现了三个基因组改变可能改变测试结果的案例。 Golub认为PDX小鼠不应该比植入细胞系的小鼠更好地工作。 “我只是没有看到PDX是一些神奇不同的东西,”他说。

 

Golub和一位同事争论建立超过10,000个癌细胞系的国际努力。哈佛医学院的肿瘤学家David Weinstock说,这将是一个福音,并且可能无需PDX小鼠。但目前可用的细胞系不到2,000种,产生新的细胞系很棘手。虽然来自这些细胞系的异种移植小鼠可能很有价值,但研究人员在跳过细胞系步骤以直接制造PDX小鼠方面取得了更大的成功。 “我们在一个实验室中制造了350个白血病和淋巴瘤模型,但没有那么多钱而且没有那么多的专业知识,”Weinstock说。 “我们不能制造350个细胞系。”

 

更人性化的小鼠

然而,PDX小鼠真正的致命弱点是,为了让肿瘤生长,研究人员必须使用缺乏免疫系统的动物。这使得无法使用PDX来测试免疫疗法。有几个小组正在努力改变这种状况。

位于缅因州巴尔港的Jackson实验室从人类脐带取出干细胞,并将它们注射到几周龄的小鼠体内。这些干细胞分化并形成人免疫系统的某些部分,主要是T细胞。然后研究人员将人类肿瘤转移到这些小鼠身上“没有人认为这会起作用,”实验室癌症研究员James Keck说,因为脐带供体与肿瘤供体不匹配,因此T细胞应该攻击肿瘤。但是,肿瘤具有阻止免疫系统的防御机制,所以“十分之九,肿瘤仍在增长”,Keck说。这使得科学家们可以在人类免疫细胞的小鼠模型中测试免疫疗法。

 

就像人类一样,这些疗法并不总是有效。例如,Keck及其同事发现pembrolizumab可以缓解T细胞的反应,可以抑制携带干细胞的小鼠膀胱癌的生长,但不会携带来自另一个细胞的小鼠,即使这两种小鼠携带的细胞也是如此。 “我们实际上已经接近了所有人一直要求的东西:一种模仿临床会发生什么的小鼠模型,”Keck说。

 

理想情况下,研究人员希望用来自同一个人的肿瘤和免疫细胞制造小鼠。在宾夕法尼亚州费城Wistar研究所研究黑色素瘤的Meenhard Herlyn和他的同事正试图利用患者的皮肤或血细胞来产生诱导性多能干细胞,然后可以用来制造免疫细胞。 Herlyn说,模型几乎完成。

 

但即使这些,下一代PDX模型也存在缺陷。例如,当肿瘤移植物在小鼠之间通过时,肿瘤移植物中的人类结缔组织和维管组织逐渐被小鼠等同物取代。

 

不过,Keck对这些可能性感到兴奋。 “这不再是你爸爸或妈妈的异种移植物,”他说。 “这些是复杂性的模型。我们现在已经进入了一个全新的肿瘤学研究水平。“

 

图1.jpg 

Figure 1 Mouse PDX models.

 

2.Nature:鸟类可以辨别连续颜色的分类(评论全文)

 

from NatureBirds perceive colours in categories.


DOI: 10.1038/d41586-018-05811-9

 

人类可以辨别红色色调,包括红宝石和深红色。 结果表明,鸟类也会对颜色进行分类,这会影响它们的颜色辨别能力。

 

 

如果不是因为我们对它进行分类的能力,每秒到达我们感觉器官的信息量将是压倒性的。 色觉是这种现象的一个很好的例子。 当我们采摘草莓时,我们可以很容易地区分未成熟的水果和许多不同深浅的红色水果,表明成熟。 Caves 等人报告斑胸草雀( Taeniopygia guttata )也可以将连续的颜色视为属于不同的类别,这种现象会影响鸟类区分相似颜色的能力。

 

虽然我们可以很容易地区分成熟草莓的不同色调,但我们倾向于概括和处理这些色调是相同的。 比较颜色时,如果它们之间的差异处于相同的分离范围,那么与我们感知颜色差异的能力相比,我们能够感知来自两个不同类别(称为“红色”和“橙色”)的颜色之间的差异。都属于这些类别之一。 如果颜色在单独的类别中,则这种增强的区分颜色的能力被称为分类颜色感知。

 

在鸟类中已经证明了在不同类别中感知颜色的能力所必需的前提条件。 人类和我们的近亲已经进化为在眼睛中具有三种类型的颜色感应锥细胞,并且鸟类已经进化为具有四种类型 鸟类具有令人印象深刻的色彩辨别能力 ,包括能够感知光谱的紫外线范围。 一项了不起的早期研究提供了明确的证据,证明鸟类可以在某些颜色中进行推广,从而将它们所感知的颜色的连续体分成不连续的类别。 但不知道这种能力是否会影响鸟类对相似颜色的感知,以及它是否有助于它们发现关键的颜色差异。 Caves和同事调查了鸟类对颜色进行分类的能力是否会影响它们的颜色辨别能力,从而影响这些动物是否具有明确的颜色感知。

 

作者创造了一个巧妙的实验设置。 雌性斑胸草雀被提供了一种装置,其中食物隐藏在彩色圆盘下面。 食物存在于双色盘下面,并且在由单一颜色组成的盘下方不存在。 该培训方案允许作者通过在搜索食物时识别双色光盘的能力来测试鸟类识别色差的程度。

 

作者研究了从橙色到红色的各种颜色,将这部分光谱均匀分为八种颜色。 Caves和同事们使用鸟类色彩视觉的生理模型做出了巨大的努力,使色彩之间的所有步骤在鸟类的色标上等效。 这些颜色值得关注,因为斑胸草雀喙是红色或橙色。 喙的颜色取决于沉积的虾青素色素的量,这反映了个体免疫系统的健康状况,因此这些颜色可能提供有关个体健康的信息。 雌性似乎不仅可以区分具有红色或橙色喙的雄性,还可以区分具有不同红色喙的雄性 然而,雌性对雄性的偏好是否取决于雄性喙的影响是争论

 

Caves和同事们首先使用八步色调的相邻色调对测试雀类,并观察到两只色调之间的鸟类区别于任何其他相邻色调之间。 这表明红色和橙色色调之间存在假定的边界。 然后,作者研究了这些鸟类是否能更好地区分穿过所提出的类别边界的类似阴影分离水平的颜色对,与它们区分类别边界一侧的颜色对的能力相比。 斑胸草雀通过了这项关键测试,展示了他们对分类色彩感知的能力。

 

由于许多原因,这个结果令人着迷并且发人深省。 除了灵长类动物之外,鸟类是唯一的,现在已经证明了分类的颜色感知的动物。 应该做更多的工作来研究颜色的其他方面,例如强度和光谱纯度,是否会影响鸟类的分类感知。 确定斑胸草雀是否将颜色分组为“红色”和“橙色”的能力与配偶选择相关也是很有趣的。 然而,这可能难以测试,因为配偶选择可能取决于一系列雄性特征,例如雄性求爱显示的比率 ,而不仅仅是喙颜色。

 

这项工作也使我们对人类色彩感知的理解有影响。 关于语言(包括红色,蓝色,绿色和黄色等颜色术语)是否会影响色彩感知的问题一直存在争议。 有一种观点认为颜色类别具有文化和语言基础 分类感知的标志 - 更快和更准确地区分不同颜色类别的颜色 - 只有当主题的语言具有被比较的特定颜色类别的名称时才能看到

 

另一派思想认为,色彩感知具有不依赖于文化和语言影响的生物学基础。 支持这一观点的证据包括观察到特定颜色的术语聚集在不同语言的相同色调周围,以及婴儿在学习这些颜色的词之前可以区分红色,绿色,蓝色,黄色和紫色的事实 Caves和同事发现鸟类具有分类颜色感知的能力,这增加了更多证据来支持这种现象的生物学基础。

 

为什么分类很重要,它如何适应更广泛的信号感知背景? 术语“分类感知”是用来描述人类区分声音的能力,称为音素,这有助于区分一个词与另一个词(如'd''t''b''p' '用英文单词badbatpad and pat )。 类似音素的元素的感知也发生在其他动物身上,包括鸟类 分类感知可以被描述为一种自上而下的机制,通过将这些信号与大量无关信息分开来关注关键的感官线索。

实现这种分离的另一种方法是自下而上的方法,称为“匹配过滤器”,这一概念提出许多动物的感觉器官被设计为过滤器,只能感知与生物体相关的信息范围 这两种方法可以共同使动物能够处理为其选择和行为提供信息所需的大量感官输入。

 

这些过程的贡献水平,以及它们如何在不同的动物分支中进化,是值得进一步研究的主题。 Caves和同事们对斑胸草雀的研究可能是对其他动物颜色分类感知的更广泛调查的开始。[1]

 

 图2.jpg

Figure 2 鸟类的分类颜色感知。


Caves 等研究了斑胸草雀的颜色感知。 作者发现,与人类一样,鸟类将颜色分组,这会影响它们的颜色辨别能力 - 这种现象称为分类颜色感知。 a ,作者测试了鸟类在橙色到红色光谱上以八个均匀分离的色调区分相邻颜色对的能力。 在区分色调56之间的鸟比在其他对之间明显更好,这表明这代表了颜色类别的边界。 b ,为了测试鸟类是否具有分类颜色感知的能力,作者向鸟类展示了一种设备,该设备的设计使得能够区分两种颜色并识别双色盘使得鸟类能够获得食物奖励。 该装置的孔含有覆盖有双色盘和空孔的种子,所述空孔未被覆盖或被双色盘上的每种颜色的单色盘覆盖。 如果颜色位于5/6类别边界的同一侧(如颜色68),则雀类在识别双色光盘方面不太成功,而不是颜色位于不同类别(57)。

 

3.Cell Reports:乳腺单细胞

 

From Cell ReportsSingle-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.025

 

乳腺由反映其细胞起源,功能和时空背景的基因表达模式的细胞组成。 然而,缺乏关于发育动力学和谱系规范机制的认知。 Giraddi等通过生成包含胚胎,出生后和成年小鼠乳腺发育的单细胞转录组图谱(scRNA-seq)来解决这一重要的认知缺失。 从这些数据中,作者绘制了转录和表观遗传学上不同的细胞状态的图谱,并将胎儿乳腺干细胞(fMaSCs)与它们的前体和后代区分开来。 fMaSCs显示与离散成体谱系相关的因子的平衡共表达和在成熟过程中消退,但在一些人乳腺癌和转移瘤中重新出现的代谢基因特征。 这些数据为阐明乳腺细胞异质性,分化动力学和肿瘤发生的发育相关性提供了有用的资源。[2]

 图3.jpg

Figure 3 Derivation and Clustering of Mouse Mammary Epithelial Single-Cell Transcriptomes from Embryonic Development to Adulthood.

 

4.Nature Communications:精神分裂症ATAC-seq

 

From Nature CommunicationsEvaluation of chromatin accessibility in prefrontal cortex of individuals with schizophrenia.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-05379-y

 

精神分裂症全基因组关联研究(GWAS)已经确定了150个与疾病风险相关的基因组区域,但几乎没有证据表明编码突变会导致这种疾病。为了探索精神分裂症中非编码调控元件的机制, Bryois等对来自135名精神分裂症患者和137名对照的成人前额皮质脑样本进行了ATAC-seq,并鉴定了118,152ATAC-seq峰。大脑中这些可接近的染色质区域高度富集精神分裂症SNP遗传性。与进化保守区域重叠的可接触染色质区域表现出甚至更高的遗传力富集,表明序列保守可以进一步改进功能风险变异。作者发现病例和对照之间染色质可及性的差异很小,与数千个年龄相关的差异可及染色质区域相反。总而言之,作者的研究描述了人类前额叶皮质中染色质可及性,精神分裂症和年龄对染色质可及性的影响,并提供了证据表明数据集将允许对风险变异进行精细定位。[3]

 图4.jpg

Figure 4 ATAC-seq on frozen DLPFC samples.

 

参考文献

1.Caves, E.M., et al., Categorical perception of colour signals in a songbird. Nature, 2018.

2.Giraddi, R.R., et al., Single-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development. Cell Reports, 2018. 24(6): p. 1653-1666.e7.

3.Bryois, J., et al., Evaluation of chromatin accessibility in prefrontal cortex of individuals with schizophrenia. Nature Communications, 2018. 9(1).

 

参考文献下载:

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『每日资讯』关注宠物基因检测问题(完整版);非洲御谷起源驯化;红狐基因组;结核分枝杆菌GWAS
20180807重要Paper汇总链接:https://pan.baidu.com/s/1VYaO_WGXhREK_qiXb7hVeQ 密码:2fov1.Nature:关注宠物基因检测问题 From Nature,Pet genomics medic...

20180807重要Paper汇总链接:https://pan.baidu.com/s/1VYaO_WGXhREK_qiXb7hVeQ 密码:2fov


1.Nature:关注宠物基因检测问题

 

From NaturePet genomics medicine runs wild.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05771-0

 

对狗进行基因检测是一件大事。 Lisa MosesSteve NiemiElinor Karlsson警告说,公司很容易出售虚假的承诺,他们呼吁出台监管。

去年,一只13岁的狗,让我们称她为Petunia,开始行走和控制膀胱和肠道有困难。她的主人心疼,她通过直接面向消费者(DTC)的公司购买了65美元的基因测试。这表明该哈巴狗携带的突变与神经退行性疾病相似,类似于人类疾病肌萎缩侧索硬化症(ALS或运动神经元疾病)。

已公布的数据表明,100只狗中只有1只检测出这种常见突变的阳性,这种疾病会发展为非常罕见的疾病,而Petunia的病情也与更易治疗的脊柱疾病一致。但她的主人选择让她入睡,并确信她会遭受进行性和不可逆转的瘫痪和最终的死亡。

宠物的基因检测正在扩大。现在已经有数十万只狗被遗传筛选,就像Petunia一样,公司也开始为猫提供测试。但科学是滞后的。大多数这些测试都是基于小型,动力不足的研究。他们的准确性和预测健康结果的能力都没有得到验证。大多数兽医对研究的局限性或一般的遗传学知之甚少,无法为担心的所有者提供建议。

必须控制宠物遗传。如果没有,一些公司将通过出售可能具有误导性和往往不准确的信息继续获利;宠物和它们的主人将遭受不必要的痛苦;以及改善宠物健康甚至利用狗和猫的研究有益于人类健康的机会可能会失去。最终,人们会变得更加不信任科学和医学。

全球宠物消费在过去5年中增长了14%,目前全球宠物护理支出估计约为1090亿美元。

遗传学是这个蓬勃发展的行业的最新成员之一。在全球范围内,至少有19个实验室正在销售基因检测产品。一些兽医使用这些结果来帮助诊断生病的宠物,或者建议健康的宠物进行昂贵的,有时是侵入性的测试,例如骨髓活检。一些养狗人使用这些测试来试图降低遗传性疾病的发病率。至少有一家美国兽医医院连锁店正在推荐对所有狗进行基因检测,并表示结果可以实现“个性化医疗保健”,并可以指导行为培训。

 

我们认为,在目前的状态下,三个主要问题困扰着宠物基因检测。

1. 缺乏验证。在人类和动物中,将遗传变异映射到疾病风险是非常具有挑战性的。但大多数狗的基因检测都是基于对候选基因的研究,这是一种有问题的方法。在这些研究中,研究人员测试了一些人或动物基因的突变,这些突变既符合预期的遗传模式,又可能具有致病性,例如因为它们会影响表达蛋白的结构。

在人类中,只有不到2%的候选基因研究在使用更先进的方法(例如全基因组关联研究GWAS)进一步研究中起到了作用。由于这些缺点,研究人类的遗传学家现在必须提供更多证据,将遗传变异指定为“引起疾病”。通过涉及行业,学术界,医生和患者的协作努力,现在确定的每个临床突变都按照从“致病性”到“良性”的5个等级进行评分。 (临床变异是那些与医学上重要的表型相关的变异。)

兽医没有仔细的重新评估。公司提供的200项测试中有许多仅基于一项小型候选基因研究(例如,参见go.nature.com/2nquntx)。获得的数据很少公开。也不需要将结果置于语境中所需的信息。已经跟踪所有者检查其测试的健康预测准确性的提供者报告了涉及少量狗的案例研究,但没有提供统计上可靠结果所需的规模。

2. 不精确的结果或解释。最近对人类基因检测公司提供的DTC结果的分析发现,在人们的检测结果中提出的所有遗传变异中,40%是不准确的。 DTC公司报告了其他变种以增加疾病风险,但独立实验室认为这些变异是良性的。最后,这些公司未能针对任何给定基因筛选所有已知的与疾病相关的突变,从而得出遗传易感性疾病的不完整信息。

同样的问题适用于现在为宠物提供的DTC产品。例如,经常对基因ABCB1中的突变进行筛选,这些突变与对几种常见药物的危险敏感性有关。三种不同的突变与这种表型有关,但遗传测试公司提供的文件暗示他们只测试一种。因此,对于给定基因宣称“清楚”的狗可能仍然存在该公司尚未测试的该基因中的其他已知的临床相关突变。

3. 利益冲突。在缺乏有效的行业自律或政府法规的情况下,与宠物主人的利润相关的利益存在许多潜在的利益冲突。例如,宠物医疗保健公司数据库可用于识别所有者狗的品种。拥有数据库的公司可能会通知诊所(可能由同一家公司拥有),无论该测试的医疗价值如何,都需要对特定疾病进行基因检测。如果测试结果呈阳性,诊所的兽医可能会推荐预防措施,例如特定的宠物食品(由同一家公司生产),定期筛查测试(由公司的临床实验室执行),以及更频繁的检查(在公司的兽医诊所),即使首先可能有低风险或没有疾病风险。

这些公司确实提供了关于在其条款和条件下解释基因检测结果的多个警告。然而,他们的警告并不像他们的说法那么突出。对于他们测试的变异,公司往往含糊不清,即使在出版物中也是如此。

所有这一切都令人担忧,因为兽医即将受到基因组数据海啸的袭击。目前,宠物主人可以直接从公司购买测试,并获得表面上报告超过100种不同疾病风险的结果,价格低于200美元,而一些工具包提供了一份“健康报告”以供兽医使用。在未来五年内,所有者将可以选择使用与人类医学相同的技术对任何物种的宠物进行全基因组测序。这样的结果可以加速基于遗传的诊断甚至是宠物的遗传编辑。

原则上 - 通过大规模,动力强大的研究,可能涉及成千上万的动物 - 基因检测可用于预测影响数百万宠物的常见疾病的风险,包括癌症,心脏病,糖尿病和癫痫。在临床前和临床研究中使用宠物以使人类受益正在增长。对于某些疾病,例如癌症和糖尿病,研究人员有时使用宠物狗作为模型而不是实验室啮齿动物。尽管控制环境变量和获得大量受试者更加困难,但是狗的使用提供了可能更接近人类版本的自发疾病模型的优点。此外,宠物主人自愿登记他们的宠物并继续在家喂养和照顾他们。因此,可以绕过许多在实验室中使用时管理同一物种的成本和法规。这种方法论的转变使得宠物遗传学科学必不可少。

很大程度上是因为目前的宠物监管机制主要集中在治疗上,而不是诊断上,因此在美国或欧盟对宠物的基因检测没有监督。据我们所知,美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)都没有提出质量标准,也没有征求公众对测试利弊的意见。

 

为了控制宠物基因检测的野蛮生长,我们提出了五个步骤。

1. 建立标准。所有利益相关者,从宠物主人和向研究人员和监管机构提供测试的公司,应共同制定测试方法和测试结果报告的标准。应以特定方式收集,储存,运输和分析样品;动物的数量应超过一定的阈值,以支持对特定测试的声明;和报告应符合规定的标准。报告必须足够清晰,并提供有关在文件中的预定点以易于阅读的语言提供的潜在警告的信息。世界小动物兽医协会等组织可以带头召开会议,实现这一目标。

2. 创建指南。一组选定的利益攸关方 - 包括工作组 - 可以制定指导方针,明确应采用的标准。这样的文件可能类似于英国小动物兽医协会科学小组委员会开发的实验动物研究中使用新技术的伦理准则。理想情况下,指令将具有全球影响力,随着宠物基因测试的增长,这些指导方针可能最终需要成为法律。

3. 分享数据。由工业界,学术界和政府机构制作的现有宠物遗传数据库应由各方共享,并采取措施确保个体宠物和所有者无法识别。如果建议的指南要求只能通过汇集数据来实现样本量,则可以激励公司共享数据。为了提高透明度,利益相关者可以利用过去二十年来科学家研究人类遗传学所积累的知识,他们一直在努力解决数据共享和患者隐私问题。

4. 招聘工具和专业知识。将需要生物信息学家,受过机器学习培训的计算机科学家以及具有大数据专业知识的其他人来管理和分析大量的传入信息。由于潜在的经济收益,这些专家可能会被说服进入宠物遗传学的新兴领域。或者它们可能被宠物遗传学提供进入人类疾病解决方案的可能性所诱惑。

5. 教育辅导员。需要从兽医和其他从事动物护理工作的人员中建立一批宠物遗传咨询师。这些专业人员将在进行基因测试后为宠物主人提供支持和建议,并可能与其领先的学术医疗中心的人类遗传咨询人员建立联系。

其他问题可能需要持续的公众对话和任命专家咨询委员会。 例如,营利性宠物检测公司是否可以不受限制地获取他们产生的所有结果,供公司内部使用或出售给从事宠物护理的其他公司 - 现在就是这种情况? 可能想要养殖宠物并出售后代的所有者是否可以将任何结果保密(如他们当前所述),还是应该要求他们向买家透露这些信息?

仅在美国,大约70%的家庭拥有宠物。 如果做得对,在伴侣动物中使用基因检测可以成为更好地将人们联系到治疗疾病的遗传学可能性的有效方法。 如果做错了,它可能会削弱对科学界的信任,让公众越来越持怀疑态度。

图1.jpg 

Figure 1 Animal lovers.

 

 图2.jpg

Figure 2  A cheek swab is all that’s needed for a genetic test.

 

2.Nature Ecology & Evolution:非洲御谷起源驯化

 

From Nature Ecology & EvolutionA western Sahara centre of domestication inferred from pearl millet genomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0643-y

 

关于非洲作物和农业的地理起源一直存在激烈的争论。 在这里, Burgarella等使用全基因组测序数据来推断御谷(Cenchrus americanus)的驯化起源。 研究结果支持了撒哈拉沙漠西部的一个起源,并且推断非洲的栽培御谷扩张开始于4900年前。 他们提供的证据表明,野生作物基因流增加了栽培的遗传多样性,导致萨赫勒西部和东部的多样性热点和15个基因组区域的适应性基因渗入。 本研究调和了最古老的非洲作物之一的遗传和考古数据。[1]

 图3.jpg

Figure 3 genetic diversity and origin of pearl millet domestication.

 

3.Nature Ecology & Evolution:红狐基因组

 

From Nature Ecology & EvolutionA Red fox genome assembly identifies genomic regions associated with tame and aggressive behaviours.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0611-6

在著名的长期选择性育种计划(俄罗斯农场 - 狐狸实验)中已经培育出具有显著不同的行为表型的红狐(Vulpes vulpes)品种。张国捷等团队对红狐基因组进行测序和组装,并从驯服,攻击性和传统的农场种群中重测序一部分狐狸,以确定与对行为选择的响应相关的基因组区域。对重测序的基因组的分析鉴定了103个区域,其中三个群体之一中的杂合性显着降低或群体之间的差异增加。强调了驯服行为的强大位置候选基因:SorCS1,它编码AMPA谷氨酸受体和neurexins的主要运输蛋白,并提示突触可塑性在狐狸驯化中的作用。被确定为可能在狐狸中进行选择的其他区域包括涉及人类神经疾病,小鼠行为和犬驯化的基因。狐狸代表了一种强有力的模型,用于对附属行为和攻击行为进行遗传分析,这有助于对狗和其他哺乳动物(包括人类)的行为进行基因研究。[2]

 图4.jpg

Figure 4 Analyses of the relationship among aggressive, tame and conventional red fox populations.


4.Nature Microbiology:结核分枝杆菌GWAS

 

From Nature MicrobiologyClinically prevalent mutations in Mycobacterium tuberculosis alter propionate metabolism and mediate multidrug tolerance.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0218-3

 

耐药性结核病的全球流行是抗菌药物耐药性如何破坏联合药物治疗所带来的公共卫生成果的灾难性例子。 最近的证据表明,未被重视的细菌因子加速了耐药性的出现。 在来自中国的结核分枝杆菌分离株的全基因组关联研究(GWAS)中,研究者发现编码转录因子prpR的基因中的突变富含耐药菌株。 prpR突变通过改变丙酰辅酶A代谢赋予对三种最有效类别的抗生素的条件药物耐受性。 prpR介导的药物耐受性是碳源依赖性的,并且虽然在人巨噬细胞感染期间容易检测到,但是不能通过标准药敏试验来捕获。 这些数据定义了先前未被认识的和临床上普遍存在的结核分枝杆菌变种,其破坏抗生素功效并驱动抗药性。[3]

 图5.jpg

Figure 5 Overview of Mammalian Spermatogenesis.

 

参考文献

1.Burgarella, C., et al., A western Sahara centre of domestication inferred from pearl millet genomes. Nature Ecology & Evolution, 2018.

2.Kukekova, A.V., et al., Red fox genome assembly identifies genomic regions associated with tame and aggressive behaviours. Nature Ecology & Evolution, 2018.

3.Hicks, N.D., et al., Clinically prevalent mutations in Mycobacterium tuberculosis alter propionate metabolism and mediate multidrug tolerance. Nature Microbiology, 2018.

 


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『每日资讯』冷球蛋白血症;冷球蛋白血症;芯片器官的发展;哺乳动物精子发生及性染色体进化
1.Nature Reviews Disease Primers:冷球蛋白血症 From Nature Reviews Disease Primers,Cryoglobulinaemia. DOI: https://doi.org/10.1...


1.Nature Reviews Disease Primers:冷球蛋白血症

 

From Nature Reviews Disease PrimersCryoglobulinaemia.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0009-4

 

冷球蛋白血症涉及到血清存在的冷球蛋白,其定义为在<37°C的温度下沉淀的免疫球蛋白。 I型冷球蛋白血症仅由单克隆免疫球蛋白的一种同种型或亚类组成,而II型和III型分类为混合性冷球蛋白血症,因为它们包括免疫球蛋白GIgG)和免疫球蛋白MIgM)。许多淋巴组织增生,感染和自身免疫性疾病与混合性冷球蛋白血症有关;然而,丙型肝炎病毒(HCV)是大多数患者的病原体。该疾病的潜在机制是B细胞淋巴细胞增殖和自身抗体产生。混合性冷球蛋白血症可引起系统性血管炎,表现为紫癜,关节痛和无力,皮肤溃疡,神经和肾脏受累等更严重的病变。本综述专注于混合性冷球蛋白血症,其具有可变的病程和预后,主要受血管炎相关多器官损害的影响。此外,潜在的相关疾病本身可能导致相当大的死亡率和发病率。冷球蛋白血管炎的治疗应根据潜在的相关疾病和器官受累的严重程度进行调节,并依赖于抗病毒治疗(用于HCV感染),免疫抑制和免疫治疗,特别是抗CD20 B细胞耗竭治疗。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Classification of cryoglobulinaemia based on immune typing.

 

 图2.jpg

Figure 2 Types of cryoglobulinaemia, classification and associated diseases.

 

 图3.jpg

Figure 3 Mechanisms of HCV-related cryoglobulinaemia vasculitis.

图4.jpg 

Figure 4  The clinical, serological and pathological hallmarks of cryoglobulinaemic vasculitis.

 

 图5.jpg

Figure 5 Clinical overlap between HCV-related conditions and autoimmune diseases.

 

2.Nature Reviews Endocrinology:关注老年人肥胖问题

 

From Nature Reviews EndocrinologySarcopenic obesity in older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategies.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0062-9

 

65岁及以上的成年人中,肥胖症与肌肉减少症(年龄相关的肌肉质量和力量或身体机能丧失)相结合的患病率正在增加。 65岁以上成年人的一大部分现在被归类为患有肌肉减少性肥胖症,这是一种高风险老年综合征,主要在老年人群中观察到,这种人群有肌肉减少症和肥胖症的协同并发症。本综述讨论了导致肥胖老年人肌肉损伤的途径和机制。探讨了性别特异性激素变化,炎症途径和肌细胞机制导致肌肉减少性肥胖的发展。作者讨论了定义肌肉减少性肥胖的演变,争议和挑战,并介绍了用于评估这种情况的当前身体成分模式。流行病学调查是确定其流行程度和超出合并症和死亡率后果的基础。概述了目前的治疗策略和支持它们的证据,重点是限制热量,蛋白质补充和有氧运动和阻力运动。作者还描述了与临床管理相关的肌肉减少性肥胖患者的体重减轻引起的并发症。最后,综述了新的和潜在的未来疗法,包括睾酮,选择性雄激素受体调节剂,肌肉生长抑制素抑制剂,生长素释放肽类似物,维生素K和间充质干细胞疗法等。[2]

图6.jpg 

Figure 6 A proposed model of mechanisms leading to sarcopenic obesity.

 

3.Nature Reviews Materials:芯片器官的发展

 

From Nature Reviews MaterialsAdvances in organ-on-a-chip engineering.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41578-018-0034-7

 

在人体临床试验之前预测药物的作用是药物筛选和发现过程的核心。由于2D细胞培养和动物模型的可预测性有限,药物发现的成本正在稳步增加。微加工和组织工程的融合产生了芯片器官技术,这为传统的药物筛选临床前模型提供了替代方案。芯片器官设备可以复制人体生理学的关键方面,这对于理解药物效应至关重要,可以改善临床前安全性和功效测试。在本综述中,作者讨论了芯片器官技术如何重建器官功能,重点关注组织屏障特性,实质组织功能和多器官相互作用,这是人体生理学的三个关键方面。根据细胞来源,功能标志和可用的疾病模型检查特定的芯片器官系统。最后,作者强调了有关材料,细胞保真度,多路复用,传感,可扩展性和验证的芯片器官设备临床转化需要克服的挑战。[3]

 图7.jpg

Figure 7 Major milestones in organ-on-a-chip technology and establishment of organ-on-a-chip companies.

 

 图8.jpg

Figure 8 Reproducing tissue barrier function.

 图9.jpg

Figure 9 Body-on-a-chip devices.

 

4.Trends in Genetics:哺乳动物精子发生及性染色体进化

 

From Trends in GeneticsSpermatogenesis and the Evolution of Mammalian Sex Chromosomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tig.2018.06.003


在精子发生过程中由调节环境施加的选择性压力,以及性选择和基因组冲突,形成了哺乳动物性染色体的独特进化动力学。

X染色体富含在精子发生的增殖有丝分裂期期间表达的雄性偏向基因,并且这些基因倾向于比常染色体基因进化得更快。

减数分裂性染色体失活(MSCI)的调节限制通过选择针对性连锁的减数分裂基因来塑造性染色体基因含量的进化。

后期性染色体抑制(PSCR)可能通过XY染色体之间的剂量依赖性基因组冲突推动性连锁扩增子基因的扩增。

这些阶段中的每一个都会影响性染色体的分歧,并有助于物种之间生殖屏障的进化。性染色体表观遗传沉默的破坏可能是杂交雄性不育进化的一般机制。

发育约束和性冲突塑造了异形性染色体的进化。在具有XY雄性的物种的精子发生过程中,这些对比力可能最强。在这篇综述中,作者考虑了独特的调节环境和精子发生的选择压力如何影响哺乳动物的性染色体进化。探讨了精子发生的每个发育阶段如何影响性染色体基因含量,结构和分子进化速率,以及这些属性如何影响物种形成。作者认为发育背景是理解性染色体进化的基础,进化观点可以为我们对精子发育的理解提供新的视角。[4]

图10.jpg 

Figure 10 Overview of Mammalian Spermatogenesis.

 

 图11.jpg

Figure 11 Ampliconic Regions of the Sex Chromosomes Evolve Rapidly.

 

5.Nature Reviews Molecular Cell Biology:蛋白酶体的组装与降解

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyRegulation of proteasome assembly and activity in health and disease.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0040-z

 

蛋白酶体以受控和严格调节的方式降解大多数细胞蛋白质,从而控制许多过程,包括细胞周期,转录,信号传导,运输和蛋白质质量控制。蛋白酶体降解在所有细胞和生物体中都是至关重要的,蛋白酶体降解的功能障碍或失败与多种人类疾病相关,包括癌症和神经变性。靶选择是控制蛋白质降解的重要且成熟的方法。此外,越来越多的证据表明,细胞通过蛋白酶体亚基和组装伴侣的协调表达调节蛋白酶体丰度,从而调节蛋白酶体介导的降解。调节蛋白酶体组装的核心是TOR复合物1TORC1),它是细胞生长和应激的主要调节因子。本综述讨论蛋白酶体组装和蛋白酶体降解的调节如何与细胞生理学相结合,包括蛋白酶体和自噬途径之间的相互作用。理解这些机制对疾病治疗具有潜在的意义,因为蛋白酶体功能的错误调节导致人类疾病,例如癌症和神经变性。[5]

 图12.jpg

Figure 12 The ubiquitin–proteasome system.

 

 图13.jpg

Figure 13 regulation of proteasome assembly.

 

6.Nature Plants:作物种群推断与结构变异


From Nature PlantsDemography and its effects on genomic variation in crop domestication.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0210-1

 

通过栽培和人类使用已经对两千多种植物进行了形态上的改良。本综述总结了目前正在进行显著变化的作物驯化的三个方面,这是由于分析进展及其在全基因组重测序(WGS)数据中的应用。作者首先讨论驯化的持续时间和种群历史。关于驯化是快速还是缓慢发生的问题一直存在争议。后者以Markovian coalescent方法推断有效种群规模的历史,暂时得到化石数据和WGS数据的相互印证。这段历史表明,在有目的地种植之前,人类可能会对驯化的谱系产生更大的影响。作者还指出种群历史很重要,因为它塑造了现存遗传多样性的模式和水平。迄今为止,大多数作物检测到的假定有害等位基因比其野生近缘物种更具有假定的有害等位基因。这些有害的等位基因可能有助于作物内的遗传负荷,可能是作物改良的重要目标。最后,相同的种群统计学因素可能会影响作物内的结构变异(SV)谱。已知SVs是与驯化和作物改良相关的许多表型变化的基础,但是我们目前缺乏了解产生SV的机制,它们的起源率,它们的群体频率和它们的表型效应的相关知识。[6]

  图14.jpg

Figure 14 Features of demography and selection during plant domestication.

 

参考文献

 

1.Roccatello, D., et al., Cryoglobulinaemia. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4(1): p. 11.

2.Batsis, J.A. and D.T. Villareal, Sarcopenic obesity in older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategies. Nat Rev Endocrinol, 2018.

3.Zhang, B., et al., Advances in organ-on-a-chip engineering. Nature Reviews Materials, 2018. 3(8): p. 257-278.

4.Larson, E.L., E.E.K. Kopania, and J.M. Good, Spermatogenesis and the Evolution of Mammalian Sex Chromosomes. Trends in Genetics, 2018.

5.Rousseau, A. and A. Bertolotti, Regulation of proteasome assembly and activity in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018.

6.Gaut, B.S., et al., Demography and its effects on genomic variation in crop domestication. Nat Plants, 2018. 4(8): p. 512-520.

 

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『每日资讯』印度尼西亚弗洛雷斯岛人类侏儒种群进化;猴面花群体进化;微生物群落16S测序;
1.Science:印度尼西亚弗洛雷斯岛人类侏儒种群进化 From Science,Evolutionary history and adaptation of a human pygmy population of Flores Island, I...

1.Science:印度尼西亚弗洛雷斯岛人类侏儒种群进化

 

From ScienceEvolutionary history and adaptation of a human pygmy population of Flores Island, Indonesia.

 

DOI: 10.1126/science.aar8486

 

印度尼西亚的弗洛雷斯岛拥有悠久的人类占领历史,包括已灭绝的佛罗里达人(Homo floresiensis)以及现代人类最近的定居点。 此外,弗洛雷斯有现存的侏儒人群,而弗洛里西娅鱼相对于其他人类则表现出较小的成年大小。 Tucci等人检查了32个个体的遗传变异,包括10个测序的基因组。来自居住在靠近洞穴的俾格米人群中,发现了H. floresiensis遗骸。 这些个体表现出多基因选择的特征,解释了身材矮小并且具有来自尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组内容,但没有额外的古代血统。 因此,在该位置选择受限制的身高并且在人类中独立地进化至少两次。[1]

 图1.jpg

Figure 1  Sampling location and genomic variation of the Flores pygmies.

 

2.Science:猴面花群体进化

 

From ScienceSelective trade-offs maintain alleles underpinning complex trait variation in plants.

 

DOI: 10.1126/science.aat5760

 

为了理解维持复杂性状变异的进化因子,Troth等对来自植物猴面花Mimulus guttatus187个个体的基因组进行了测序,鉴定了与形态学和生活史特征相关的数百种核苷酸突变。 延迟开花的等位基因在繁殖时也增加了大小,这表明这种一年生植物具有普遍的拮抗多效性。 “大而慢”的等位基因在小的,快速开花的种群中不常见,在植物植株较大的种群中变得更加丰富。 此外,田间种群内的自然选择有利于年复一年的替代等位基因。 改研究结果表明,环境波动和选择性权衡在种群内保持多基因性状变异,也有助于这种野花物种的地理差异。[2]

 图2.jpg

Figure 2  Trait-associated alleles exhibit strong associations.

 

3.Science:微生物群落16S测序

 

From ScienceEmergent simplicity in microbial community assembly.

 

DOI: 10.1126/science.aat1168

 

在自然条件下,细菌形成混合的相互作用的群落。 了解这些群落如何聚集和稳定在各种环境中都很重要,比如从生物技术应用到我们的肠道发生的事情。 Goldford等人从含有数百至数千个序列变体的土壤和植物中采集微生物群落。 培养物在低浓度单一碳源培养后传代,并与对方的代谢产物交叉饲养; 然后,使用16S核糖体RNA对得到的群落进行测序,并以数学方式对结果进行建模。 在稳定条件下存活的物种的混合物可重复地聚集以反映实验施加的条件而不是最初接种的物种的混合物 - 尽管在粗略的系统发育水平上,分类模式仍然存在。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Top-down assembly of bacterial consortia.

 

4.Cell:单细胞ATAC-seq绘制成体小鼠组织的调控景观

 

From CellA Single-Cell Atlas of In Vivo Mammalian Chromatin Accessibility.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.052

 

Cusanovich等应用sci-ATAC-seq分析来自13个成年小鼠组织的~100,000个单细胞中的全基因组染色质可及性。鉴定了85种不同的染色质可及性模式,其中大多数可以分配给细胞类型,以及~400,000种可差异访问的元件。使用这些数据将调节元件与其靶基因联系起来,定义指定每种细胞类型的转录因子,并发现体内细胞类型可及性异质性的相关性。他们开发了一种将单细胞基因表达数据映射到单细胞染色质可及性数据的技术,便于比较单细胞图谱。通过将小鼠染色质可及性与人类全基因组关联汇总统计相交,鉴定了数百种复杂性状的遗传信号的细胞类型特异性富集。这些数据定义了单细胞分辨率下常见哺乳动物细胞类型的调节基因组的体内景观。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Workflow for Generating Chromatin Accessibility Profiles from Single Cells in Mice.


5.CellI型螺旋神经节神经元单细胞测序

 

From CellHair Cell Mechanotransduction Regulates Spontaneous Activity and Spiral Ganglion Subtype Specification in the Auditory System.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.008

 

I型螺旋神经节神经元(SGN)将声音信息从耳蜗毛细胞传递到中枢神经系统(CNS)。Sun等使用数千个单个神经元的转录组分析(scRNA-seq),证明小鼠ISGN由亚类组成,所述亚类由转录因子,细胞粘附分子,离子通道和神经递质受体的亚群的表达定义。与耳聋相关的基因突变破坏毛细胞机械转导或谷氨酸能信号传导,扰乱SGN在听力发作前的发作行为并破坏SGN亚型规模。因此,研究者得出结论:完整的毛细胞机械传导机制在听力前期是至关重要的,以调节SGN的射击行为及其分离成亚型。由于耳聋经常由毛细胞缺陷引起,该研究结果对听力损失的病因及其治疗有重大影响。[5]

 图5.jpg

Figure 5 Identification of Subtype of Type I SGNs by scRNA-Seq.

 

6.Nature:单细胞技术探索气管上皮细胞

 

From NatureA revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0393-7

 

肺气道是哮喘和囊性纤维化疾病的主要部位。Montoro等通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和体内谱系追踪研究小鼠气管上皮的细胞组成和层次。鉴定出一种罕见的细胞类型,即Foxi1 +肺部离子细胞;棒状细胞的功能变化基于它们的位置;研究者称之为“小丘”的高周转鳞状上皮结构中的一种独特的细胞类型;和疾病相关的簇和杯状细胞亚群。他们开发了'pulse-seq',结合scRNA-seq和谱系示踪,以显示簇绒,神经内分泌和离子细胞由基底祖细胞不断和直接补充。离子细胞是小鼠(Cftr)和人(CFTR)中囊性纤维化跨膜传导调节剂的转录物的主要来源。 Foxi1在小鼠离子细胞中的敲除导致Cftr表达的丧失并破坏气道液和粘液生理学,这是囊性纤维化特征的表型。通过将细胞类型特异性表达程序与关键疾病基因相关联,该研究为气道疾病建立了新的细胞基础。[6, 7]

 

 图6.jpg

Figure 6 A single-cell expression atlas of mouse tracheal epithelial cells.

 

 图7.jpg

Figure 7 Cell lining the trachea in mice.

 

参考文献

 

1.Tucci, S., et al., Evolutionary history and adaptation of a human pygmy population of Flores Island, Indonesia. Science, 2018. 361(6401): p. 511-516.

2.Troth, A., et al., Selective trade-offs maintain alleles underpinning complex trait variation in plants. Science, 2018. 361(6401): p. 475-478.

3.Goldford, J.E., et al., Emergent simplicity in microbial community assembly. Science, 2018. 361(6401): p. 469-474.

4.Cusanovich, D.A., et al., A Single-Cell Atlas of In Vivo Mammalian Chromatin Accessibility. Cell, 2018.

5.Sun, S., et al., Hair Cell Mechanotransduction Regulates Spontaneous Activity and Spiral Ganglion Subtype Specification in the Auditory System. Cell, 2018.

6.Montoro, D.T., et al., A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature, 2018.

7.Travaglini, K.J. and M.A. Krasnow, Profile of an unknown airway cell. Nature, 2018.


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『每日资讯』Nature专辑
1.合成最小染色体数目的酵母菌 From Nature,Karyotype engineering by chromosome fusion leads to reproductive isolation in yeast. DOI: ht...

1.合成最小染色体数目的酵母菌

 

From NatureKaryotype engineering by chromosome fusion leads to reproductive isolation in yeast.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0374-x

 

From NatureCreating a functional single-chromosome yeast.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0382-x

 

数百万年来,酿酒酵母及其近亲将DNA分解成16条不同的染色体。现在,两个团队已经使用CRISPR基因编辑将所有酵母的遗传物质 - 只保留一些非必需品 - 填充到一两条染色体中。这项壮举代表了复杂基因组中最引人注目的重组,可以帮助科学家理解为什么有机体将DNA分离到染色体上。并且,令研究人员惊讶的是,这些变化对酵母(Saccharomyces cerevisiae)的大多数功能几乎没有影响。

 

纽约大学的遗传学家杰夫·布克(Jef Boeke)表示,“这是最令人震惊的事 - 你可以侥幸逃脱,酵母似乎耸耸肩,”他的团队将酵母基因组卡在一对染色体上。中国科学院上海植物生理生态研究所的小组使用不同的技术制造酵母,形成一个'超级染色体'。两个小组于81日在Nature上报告了他们的研究成果

 

酵母属于真核生物,是生命的分支,包括人类,植物和动物,其细胞将遗传物质储存在膜结合的细胞核中。但真核生物的染色体数量变化很大,似乎与它们拥有的遗传信息量无关。在人类中,遗传物质分布在46条染色体上,而雄性杰克跳线蚂蚁(Myrmecia pilosula)只有1条染色体。单细胞啤酒酵母 - 其基因组长度为1200万个碱基对,比人类短数百倍 - 拥有16条染色体。

 

“我们不知道为什么他们有这么多不同的数字,”中国科学院上海植物生理生态研究所的分子生物学家覃重军说,他的团队创造了单染色体酵母菌株。 “我认为这可能是随机的。”

 

覃和他的同事们推断,如果一个生物体的染色体数量下降是一种偶然事件,而不是一个潜在的自然规则,那么就没有理由认为酵母细胞不应该是1染色体而不是16染色体。过去的研究人员融合了两个 - 甚至四个 - 酵母染色体在一起,另一个团队将16条染色体分成33条。所有产物都有活细胞。但是,没有人像覃和他的同事几年前所做的那样进行过如此极端的遗传手术。

 

他们最初的尝试以失败告终 - 直到他们转向基因组编辑工具CRISPR-Cas9,它擅长切除特定的DNA序列。 覃和他的同事使用CRISPR去除端粒上的DNA,端粒是保护它们免于降解的染色体末端。他们还剪掉了着丝粒,中间的序列对DNA复制很重要。

 

这些变化为整合整理铺平了道路。研究人员首先融合了两条染色体,然后将这种产品加入到另一条染色体中,然后连续几轮,再加入另一条染色体 - 直到它们留下一条孤独的染色体酵母菌株。

Boeke的团队还使用CRISPR去除多余的端粒和着丝粒,以创建染色体逐渐减少的菌株。 他们最终得到的酵母菌株有两条超长的染色体,但它们无法将两者融合成一条。 Boeke还领导了一项从头开始合成整个酵母基因组的独立国际组织。)

 

对这种差异的一种解释是,覃的团队也放弃了19个重复的DNA片段。 覃说,这些序列可能干扰了细胞用来将两条染色体缝合成一条的机制。 或者,Boeke说,这可能是偶然的:大约有10-19种不同的方法将酵母的16条染色体排列成1条,而中国队可能只是打了一个胜利的组合。

 

两种“最小”酵母菌株在显微镜下看起来都是正常的,并且染色体数目的变化对它们的基因活性几乎没有影响。 但是当Boeke的菌株经历正常的无性繁殖并且与16染色体菌株一样有效生长时,孤独的染色体酵母分裂得更慢。

 

两种菌株中唯一的主要缺陷是有性繁殖,其中具有两个基因组拷贝的酵母细胞产生仅具有一个的“孢子”。 中国团队的单染色体菌株与正常酵母相比,通过交配使其基因组倍增而生长得更慢,并且产生的孢子更少。

 

当他们试图用不同数量的染色体哄骗酵母菌株来产生孢子时,Boeke和他的同事观察到了缺陷。 Boeke说,这种遗传不相容性可用于防止释放到环境中的合成酵母与野生菌株交配。他还指出,双染色体酵母可能有资格作为一个独特的物种,因为它不能与正常酵母繁殖,尽管DNA几乎相同。

 

科学家倾向于关注DNA序列变化在创造新物种中的作用,但是这些研究表明,自然染色体融合也可能发挥作用,法国尼斯科特迪瓦大学的遗传学家Gianni Liti说。

西雅图华盛顿大学的计算生物学家威廉·诺布尔说,研究这些菌株有助于解释为什么几乎所有的真核生物将DNA分配到多个染色体上。 “为什么要这么麻烦?”他说。 “如果你只需要一个,那将是'奥卡姆剃刀'的解决方案。[1, 2]

 

 图1.jpg

Figure 1 Minimal yeast.

 

2.全球表层土壤微生物群落的结构与功能

 

From NatureStructure and function of the global topsoil microbiome.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0386-6

 

土壤拥有地球上最多样化的微生物组,对养分循环和碳储存都至关重要。为了理解土壤功能,有必要对土壤微生物的全球分布模式和功能基因库以及细菌和真菌土壤群落的多样性和结构之间的生物和环境关联进行建模。在这里,Bahram等通过利用宏基因组和全球表土样本的metabarcoding189个站点,7,560个子样本)表明,细菌,但不是真菌,遗传多样性在温带栖息地中最高,微生物基因组成随环境变量的变化比地理距离更强。 研究还证明了真菌和细菌显示出与降水和土壤pH值的对比多样性,响应相关的全球生态位分化。此外,研究提供了从表层土壤和海洋生境中抗生素抗性基因推断出的强烈细菌 - 真菌拮抗作用的证据,表明生物相互作用在塑造微生物群落中的重要作用。他们的研究结果表明,竞争和环境过滤都影响细菌和真菌群落的丰度,组成和编码基因功能,表明这些微生物对全球养分循环的相对贡献在空间上有所不同。[3]

 

 图2.jpg

Figure 2  A map of samples used for metagenomic and

metabarcoding analysis.

 

3.支气管上皮单细胞图谱

 

From Nature,‘A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0394-6

 

上皮组织的功能取决于它们包含的分化细胞的类型,丰度和分布。在损伤后尝试恢复组织功能需要知道生理任务如何在细胞类型之间分布,以及细胞状态如何在稳态,损伤修复和疾病之间变化。在导气管中,异质的基底细胞群产生特异性的腔细胞,其执行粘膜纤毛清除。在这里,Plasschaert等进行人类支气管上皮细胞和小鼠气管上皮细胞的单细胞分析,以获得导气管中细胞类型的全面普查及其在体内平衡和再生中的行为。研究分析揭示了代表已知和新细胞群的细胞状态,描绘了它们的异质性,并在体内平衡和组织修复过程中识别出明显的分化轨迹。最后,研究确定了一种新的稀有细胞类型,他们称之为“肺部离子细胞”,它共表达FOXI1,液泡型H + -ATP酶(V-ATPase)的多个亚基和CFTR突变的基因。使用免疫荧光,调节信号通路和电生理学,研究显示Notch信号传导是必需的,并且FOXI1表达足以驱动肺离子细胞的产生,并且肺离子细胞是导气道上皮细胞中CFTR活性的主要来源。[4]

 图3.jpg

Figure 3 Single-cell RNA-seq of proximal airway epithelial cells in mouse and human.

 

4.单细胞技术探索原始脊椎动物神经嵴特性

 

From NatureShared evolutionary origin of vertebrate neural crest and cranial placodes

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0385-7

 

斑块和神经嵴代表了脊椎动物的特征,虽然尽管进行了广泛的调查,但它们之间的关系仍然不明确。研究者使用谱系追踪,基因破坏和单细胞RNA测序分析的组合来探索原始脊椎动物玻璃海鞘的侧板外胚层的特性。 玻璃海鞘侧板的模式与脊椎动物神经板外胚层的区域化有显著的相似之处。两个系统都呈现出Six1 / 2Pax3 / 7Msxb表达的连续模式,这取决于互锁调节相互作用的网络。在玻璃海鞘中,这种区室化网络产生了不同但相关的感觉细胞类型,这些感觉细胞与脊椎动物的颅骨和脊神经嵴的衍生物具有相似性。简单的遗传破坏导致一种感觉细胞类型转变为另一种感觉细胞类型。研究专注于双极尾神经元,因为它们来自侧板的尾部区域并具有背根神经节的特性,背根神经节是脊椎动物神经嵴的衍生物。值得注意的是,双极尾神经元很容易转化为触诊感觉细胞,这是一种原始基板感觉细胞类型,起源于玻璃海鞘中侧板的最前部区域。通过全胚胎单细胞RNA测序分析证实了转化证据。这些研究结果表明:侧板外胚层的区室化在脊椎动物出现之前,并且作为颅骨基板和神经嵴的进化的共同来源。[5]

 图4.jpg

Figure 4 Lateral plate ectoderm.

 

5.单细胞技术探索胶质母细胞瘤起源

 

From NatureHuman glioblastoma arises from subventricular zone cells with low-level driver mutations.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0389-3

 

胶质母细胞瘤(GBM)是一种破坏性和无法治愈的脑肿瘤,中位总生存期为15个月。确定具有驱动GBM的突变的起源细胞可以为理解疾病进展和开发新疗法提供基础。鉴于体细胞突变的积累与胶质瘤形成有关,研究表明神经干细胞(NSCs)具有自我更新和增殖能力,在成人脑的脑室下区(SVZ),可能是GBM起源的细胞。然而,GBM的人类患者缺乏直接的遗传学证据。在这里,Lee等描述了来自患者脑组织和基因组编辑的小鼠模型的直接分子遗传证据,其显示SVZ中的星形胶质细胞样NSCs是包含人GBM的驱动突变的起源细胞。首先,研究进行了三重匹配组织的深度测序,包括(i)远离肿瘤块的正常SVZ组织,(ii)肿瘤组织,和(iii28例异柠檬酸脱氢酶患者的正常皮层组织(或血液) IDH)野生型GBM或其他类型的脑肿瘤。研究发现,56.3%的野生型IDH GBM患者远离肿瘤的正常SVZ组织含有低水平的GBM驱动突变(低至突变负荷的约1%),这些突变在其匹配的肿瘤中以高水平观察到。此外,通过对患者脑组织的单细胞测序和激光显微切割分析以及小鼠模型的基因组编辑,发现携带驱动突变的星形胶质细胞样NSCsSVZ迁移并导致高级恶性胶质瘤发展的远距离的大脑区域。总之,本研究表明:人SVZ组织中的NSCs是含有GBM驱动突变的起源细胞。[6]

 图5.jpg

Figure 5 Deep sequencing analysis of somatic mutations in tumour free SVZ tissue and matching tumour tissue from patients with GBM.



参考文献 

Nature-Online Collection, 2 August 2018-精选


文献下载(2018年8月2日Nature全刊)

链接:https://pan.baidu.com/s/1FeKlirIaUgB9j1yHQUFdLA 密码:o8bp

 


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『每日资讯』基因印记有助于母亲护理的增加;果蝇基因组组装机Y染色体进化;日本科学家将用iPS治疗帕金
  1.Plos Biology: 基因印记有助于母亲护理的增加 From Plos Biology,Maternal care boosted by paternal imprinting in mammals. DO...

 

 

1.Plos Biology: 基因印记有助于母亲护理的增加

 

From Plos BiologyMaternal care boosted by paternal imprinting in mammals.

 

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2006599

 

在哺乳动物中,母亲是主要的照顾者,大部分地,由怀孕期间产生的激素编程。高质量的孕产妇保健对后代的生存和终身健康至关重要。以前研究表明,父系沉默印迹基因pleckstrin同源性域家族A成员2Phlda2)的功能是负调节小鼠胎盘中的单一谱系,称为spongiotrophoblast,是妊娠期激素的主要来源。因此,后代的Phlda2基因剂量可能会影响母亲提供的护理质量。在这里,Creeth等显示野生型(WT)雌性小鼠暴露于后代与三个不同剂量的母系表达的Phlda2基因 - 两个活性等位基因,一个活跃的等位基因(现存状态)和一个功能丧失的等位基因 - 显示怀孕期间的下丘脑和海马的变化,对孕产妇保健行为很重要的区域。出生后,在子宫内暴露的WT母鼠用Phlda2剂量最高的后代表现出幼兽的护理和梳理减少,并且更加注重筑巢。相反,暴露于最低Phlda2剂量的“父系化”水坝表现出幼兽的养育增加,自我导向行为增加,以及对筑巢的关注减少,在没有转基因幼崽的情况下可以稳健地维持这种行为。这项工作提出了一个有趣的可能性:即Phlda2的印记有助于哺乳动物进化过程中孕产妇护理的增加。[1]

 表1.jpg

Figure 1 Phlda2 imprinting may have increased maternal care provision during the evolution of mammals.

 

2.Plos Biology:果蝇基因组组装机Y染色体进化

 

From Plos BiologyDe novo assembly of a young Drosophila Y chromosome using single-molecule sequencing and chromatin conformation capture.

 

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2006348

 

虽然短reads测序技术大大促进了物种基因组的组装,但这些组装通常是高度碎片化的。重复序列的存在对参考基因组组装构成了最大的挑战,并且通常在测序项目中忽略了pericentromeric区域和重复富Y染色体。Mahajan等组装了果蝇miranda的基因组,使用了三代测序技术Pacbio,光学图谱,Hi-CBAC文库克隆测序。完成了整个染色体并包含大部分重复DNA,包括大约41.5 Mbpericentromeric和端粒区域,以及> 100 Mb最近形成的高度重复的neo-Y染色体。虽然Y染色体进化通常以全局序列丢失和收缩为特征,但由于重复序列的积累,neo-Y的大小增加了近3倍。高质量组装使研究者能够重建导致D. miranda中不寻常的性染色体核型的染色体事件,包括在两个不同时间点独立重新形成一对性染色体,或者前者的Y染色体inversion到常染色体。[2]

 表2.jpg

Figure 2  Assembly statistics.

 

 图3.jpg

Figure 3 Assembly and validation of Drosophila miranda genome.

 

 

3.Nature观察:日本科学家将用iPS治疗帕金森病

 

From Nature,‘Reprogrammed stem cells to be tested in people with Parkinsons.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05856-w

 

日本的医生准备将“重编程”干细胞制成的神经细胞植入帕金森病患者的大脑中。它只是诱导多能干细胞(iPS)的第三个临床应用,通过重新编程身体组织如皮肤的细胞以恢复到胚胎样状态而开发的,它们可以从中转化为其他细胞类型。

 

研究人员利用这项技术生成神经元的前体,这些神经元会产生神经递质多巴胺,这种神经递质会在患有帕金森病的人身上退化并死亡。京都大学医院的医生将为这7个人的大脑注射500万个这些前体细胞。因为产生多巴胺的神经元参与运动技能,患有这种疾病的人通常会出现震颤和僵硬的肌肉。参与者将在移植后观察

 

2014年,位于神户RIKEN发育生物学中心的眼科医生Masakao TakahashiTakahashi的妻子)开发了一种基于iPS细胞的治疗视网膜疾病的疗法。 5月,大阪大学的一个团队获准使用iPS细胞产生的细胞来治疗心脏病。

 图4.jpg

Figure 4 Neurons created from reprogrammed stem cells. Researchers in Japan will use similar cells to treat patients with Parkinson's disease.

 

4.Nature Methods:图像批量注释平台Quanti.us

 

From Nature MethodsQuanti.us: a tool for rapid, flexible, crowd-based annotation of images.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0069-0

 

Hughes等描述了Quanti.us,这是一个基于批量的图像标注平台,为困难的图像分析问题提供了算法的准确替代方案。 研究者使用Quanti.us进行各种中等吞吐量图像分析任务,与单个专业注释器相同的任务所需的分析时间相比,节省了10-50倍。 研究展示了Quanti.us基于和专业注释器基于的注释具有等效的深度学习性能。[3]

 图5.jpg

Figure 5 Biomedical image analysis in the age of big data.[4]

 

参考文献

1.Haig, D., et al., Maternal care boosted by paternal imprinting in mammals. PLOS Biology, 2018. 16(7).

2.Mahajan, S., et al., De novo assembly of a young Drosophila Y chromosome using single-molecule sequencing and chromatin conformation capture. PLoS Biol, 2018. 16(7): p. e2006348.

3.Hughes, A.J., et al., Quanti.us: a tool for rapid, flexible, crowd-based annotation of images. Nature Methods, 2018. 15(8): p. 587-590.

4.Jones, M.L. and H. Spiers, The crowd storms the ivory tower. Nature Methods, 2018. 15(8): p. 579-580.


参考文献:

链接:https://pan.baidu.com/s/1g11kvPHNtjKGynwBEgVWgA 密码:7qd2


 


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『每日资讯』玉米W22参考基因组;玉米Mo17参考基因组;水稻基因组6mA图谱 ;改进单碱基编辑器;
 1.Nature Genetics: 玉米W22参考基因组 From Nature Genetics,The maize W22 genome provides a foundation for functional genomics a...

 

1.Nature Genetics: 玉米W22参考基因组

 

From Nature GeneticsThe maize W22 genome provides a foundation for functional genomics and transposon biology.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0158-0

 

自二十世纪中叶以来,玉米W22近交系已成为玉米遗传学的平台。为了便于玉米基因组分析,Springer等使用短读序列技术对W22参考基因组进行了测序和从头组装。结果表明,与B73参考基因组相比,转座子组成,拷贝数变异,单核苷酸多态性等多种尺度上存在显著的结构异质性。该参考基因组的组装使得能够准确放置数千个MutatorMu)和DissociationDs)转座因子插入物用于反向和正向遗传学研究。使用RNA-seq分析,差异核酸酶灵敏度分析和亚硫酸氢盐测序分别绘制开放阅读框,开放染色质位点和DNA甲基化谱,实现了基因组的注释。总的来说,本研究释放的资源将W22整合为功能基因组学的参考基因组,并为玉米泛基因组提供了基础。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Summary statistics for the W22v2 assembly.

 图2.jpg

Figure 2 Benchmarking the W22v2 assembly quality and completeness.

 

 

2.Nature Genetics:玉米Mo17参考基因组

 

From Nature GeneticsExtensive intraspecific gene order and gene structural variations between Mo17 and other maize genomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0182-0

 

玉米是一种重要的作物,具有高水平的基因组多样性和杂种优势。 先前发布了典型雌性系B73的基因组序列。 中国农大等单位报告了相应的雄性代表系Mo17de novo基因组组装版本。 其基因组大小为2,183Mb,注视了38,620个蛋白质编码基因。 两个基因组比较分析显示大的基因顺序和基因结构变异:大约10%的注释基因是相互非同义的,超过20%的预测基因具有大的突变或大的结构变异,这可能导致两个近交系出现相当大的蛋白质差异。 本研究提供了一个重要的玉米种质的高质量参考基因组序列,鉴定的种内基因顺序和基因结构变异应该对杂种优势和基因组进化有影响。[2]

 图3.jpg

Figure 3 Global statistics for the Mo17 genome assembly.

 

 图4.jpg

Figure 4 Genomic landscape between B73 and Mo17 genomes.

 

3.Nature Plants:水稻基因组6mA图谱

 

From Nature PlantsIdentification and analysis of adenine N6-methylation sites in the rice genome.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0214-x

 

DNA N6-甲基腺嘌呤(6mA)是一种非常规的DNA修饰,在不同的真核生物中以低水平存在,但其在高等植物中的流行和基因组功能尚不清楚。 使用质谱,免疫沉淀和单分子实时测序分析验证,研究者观察到水稻基因组所有腺嘌呤中约0.2%甲基化成6mA GAGG基序上最常发生6mA,并且映射到约20%的基因和14%的转座因子。 在启动子中,6mA标记沉默基因,但在体内与基因活性相关。 6mA与基因体中CG位点的5-甲基胞嘧啶(5mC)重叠,并且与转座因子中CHH位点的5mC互补。 研究显示OsALKBH1可能参与水稻的6mA去甲基化。 结果表明6mA5mC互补作为水稻中的表观基因组标记,并强化了6mA作为真核生物中基因表达相关的表观基因组标记的独特作用。[3]

 图5.jpg 

Figure 5 Distribution of 6ma in the rice genome.

 

4.Nature Biotechnology:改进单碱基编辑器eA3A-BE3

 

From Nature BiotechnologyAn APOBEC3A-Cas9 base editor with minimized bystander and off-target activities.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4199

 

使用CRISPR-Cas9将胞苷脱氨酶酶活性靶向特定基因组位点的单碱基编辑技术能够高效引入精确的C - T DNA改变。但是,当酶的五碱基对编辑窗口中存在多个C时,现有的单碱基编辑器会产生不需要的C-to-T更改。在这里,Gehrke等描述了使用工程化人APOBEC3AeA3A)结构域减少bystander 突变的策略,该结构域根据TCR> TCY> VCN等级优先使特定基序中的胞苷脱氨基。与人类细胞中广泛使用的碱基编辑器(BE3)融合直接比较,新的eA3A-BE3融合体在TC基序中对胞苷具有相似的活性,但在其他序列环境中大大减少了对胞苷的编辑。 eA3A-BE3以比BE3高得多(> 40倍)的精确度校正人β-地中海贫血启动子突变。结果还证明eA3A-BE3BE3的已知脱靶位点上显示出降低的突变频率,即使在针对混杂的同聚物位点时也是如此。[4]

   图6.jpg

Figure 6 Engineering and characterization of an A3A-BE3 base editor that selectively edits Cs preceded by a 5 T.

 

5.Nature MicrobiologyHIV传播链的系统发育模式

 

From Nature MicrobiologyPhylogenetic patterns recover known HIV epidemiological relationships and reveal common transmission of multiple variants.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0204-9

 

由耐药性测试引起的人类免疫缺陷病毒(HIV)序列数据库的增长推动了使用系统发育方法评估HIV如何传播的努力。这种推断对于追踪艾滋病毒的流行病学和为预防运动分配资源可能既有力又有用。研究者最近使用模拟和少数说明性案例来证明某些系统发育模式与不同类型的流行病学联系相关。研究者的原始方法后来被广泛用于大型NGS数据集,并作为免费计算流程实现。以前的工作声称无法通过系统发育来确定传播的方向和直接性,因为人们不能确定没有涉及干预或缺失的链接。在这里,研究者通过调查来自272个先前确定的HIV传播链的系统发育模式来解决这个问题,其中955个传输对代表不同的地理,风险组,亚型和基因组区域。这些艾滋病毒传播已经基于流行病学信息进行了关联,如伴侣研究,母婴传播,通过接触者追踪确定的对和刑事案件。结果表明,从真实的HIV遗传序列推断出的最终系统发育确实揭示了与来自共同来源的直接传播逆传播相关的不同模式。因此,结果确定了如何在跟踪感染者,何时以及如何使用遗传信息来改进HIV传播追踪时,基于HIV序列解释系统发育树。本研究还探索了源于受体和受体HIV群体的有限采样和遗传时间趋势的限制。[5]

 

 

参考文献

 

1.Springer, N.M., et al., The maize W22 genome provides a foundation for functional genomics and transposon biology. Nature Genetics, 2018.

2.Sun, S., et al., Extensive intraspecific gene order and gene structural variations between Mo17 and other maize genomes. Nature Genetics, 2018.

3.Zhou, C., et al., Identification and analysis of adenine N6-methylation sites in the rice genome. Nature Plants, 2018.

4.Gehrke, J.M., et al., An APOBEC3A-Cas9 base editor with minimized bystander and off-target activities. Nature Biotechnology, 2018.

5.Leitner, T. and E. Romero-Severson, Phylogenetic patterns recover known HIV epidemiological relationships and reveal common transmission of multiple variants. Nature Microbiology, 2018.

 

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/18tXN7kkP5bRbp4ioPskA0g 密码:tmeu



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『每日资讯』综述导读
1.Trends in Endocrinology & Metabolism: 成人潜伏性自身免疫性糖尿病From Trends in Endocrinology & Metabolism,A Global Perspective of Lat...

1.Trends in Endocrinology & Metabolism: 成人潜伏性自身免疫性糖尿病


From Trends in Endocrinology & MetabolismA Global Perspective of Latent Autoimmune Diabetes in Adults.


DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2018.07.001


成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)的特征在于存在胰岛自身抗体和初始胰岛素独立性,这可导致2型糖尿病(T2D)的误诊。 因此,了解LADA的遗传病因可以帮助更准确的诊断。 然而,关于LADA的确切定义一直存在争论,因此与1型糖尿病(T1D)和II型糖尿病(T2D)相比,了解其在不同人群中的影响是了解其病因的一种潜在策略。 不幸的是,世界各地缺乏一致和彻底的自身抗体筛查,阻碍了LADA的良好动力基因研究。 本综述重点介绍了近期LADA在不同人群中的遗传和流行病学研究,以及自身抗体筛选在促进未来研究中的重要性。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Clinical Heterogeneity of Diabetes, with LADA Situated between T2D and Late-Onset T1D.

 

2.Nature Cell Biology:植入后胚胎的发育机制


From Nature Cell BiologyDeconstructing and reconstructing the mouse and human early embryo.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-018-0144-x


哺乳动物胚胎发生过程中形式和功能的出现是一个复杂的过程,涉及多种调节水平。 身体平面的基础在植入后发育的最初几天作为胚胎干细胞经历对称性破坏并启动谱系特异化,其过程与胚胎的整体形态学重组相吻合。 在本综述中,作者将讨论用于阐明塑造小鼠和人类植入后胚胎的细胞和分子机制的自上而下的策略和创新,以及设计用干细胞重建胚胎的自下而上的方法。[2]

图2.jpg 

Figure 2  overview of mouse and human post-implantation development.

 

 

3.Trends in Neurosciences:治疗耳聋的再生疗法


From Trends in NeurosciencesChallenges in Cell-Based Therapies for the Treatment of Hearing Loss.


DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.06.008


哺乳动物的听力丧失是由内耳毛细胞退化引起的不可逆过程。 目前用于听力损失的疗法包括助听器和人工耳蜗植入物,其为大多数患者提供实质性益处,但也具有若干缺点。 人们对开发治疗耳聋的再生疗法非常感兴趣。 基于成体、多能干细胞的细胞疗法产生分化细胞类型,以替换内耳的丢失或受损毛细胞,为听力损失带来新的希望。 在这篇综述中,作者重点综述了过去15年出现的研究方法,这些方法大部分是基于干细胞的听觉感觉细胞再生。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Stem Cell-Based Approaches for Auditory Regeneration.

 

4.Nature Microbiology:定义微生物组功能


From Nature MicrobiologyDefining microbiome function.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0189-4


为什么微生物与宿主有关?它的功能是什么?这些问题难以明确地解决并仍然存在激烈的争论。这部分是因为科学家经常使用不同的“功能”哲学定义,这些定义是模糊和可互换的,例如围绕DNA元件百科全书(ENCODE)项目的争议。在这篇综述中,作者认为研究与宿主相关的微生物群落及其基因组(即微生物群)的研究面临着类似的陷阱,并且不明确或误用功能概念是该领域许多争议的基础。特别是,支持现象学功能模型的实验可以不恰当地用于支持功能模型,而不需要对进化选择进行特定测量。微生物组研究还需要对“功能是谁”的独特清晰定义,与大多数隐含的单一生物系统形成鲜明对比。作者举例说明了模糊这些问题中的任何一个都会导致微生物组功能的大量混淆和误解,使用不同的holobiont概念作为当前和有说服力的例子。使用明确的功能定义和适当类型的证据对于有效传达微生物组研究和促进宿主健康至关重要。[4]

 图4.jpg

Figure 4 The relationship between cr and Se functions. CR functions are defined by the change in the phenotype of a larger system when a part of that system is removed, whereas SE functions are defined by natural selection acting on such a part, resulting in the observed phenotype. Only a subset of CR functions are also SE functions, just as circles comprise a small subset of all possible ellipses.

 

5.Nature Reviews Molecular Cell Biology 疾病状态下翻译机制的失调


From Nature Reviews Molecular Cell BiologyTranslation deregulation in human disease.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0034-x


测序和高通量技术的进步为在全基因组范围内研究人类疾病提供了前所未有的机会。致病突变的list正在迅速扩大,影响mRNA翻译的突变也不例外。翻译(蛋白质合成)是细胞中最复杂的过程之一。核糖体,tRNA和许多翻译因子的协调作用将mRNA中包含的信息解码成多肽链。这一过程的复杂性使其易于在多个层面上放松管制。在本综述中,作者总结了除癌症之外的人类疾病中的翻译放松管制的现有证据。基于支持其发病机制的分子畸变(包括tRNA功能障碍,核糖体病,整合应激反应的失调和mTOR通路的失调)讨论翻译相关疾病,并描述了翻译的失调如何产生表型的变异性。[5]

 图5.jpg

Figure 5 Proposed mechanisms for tissue specificity of diseases caused by deregulation of protein synthesis.

 

6.Nature Reviews Genetics:高通量分析RNA结构


From Nature Reviews GeneticsHigh-throughput determination of RNA structures.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0034-x


RNA可以执行和调节各种细胞过程。现在科学家们加快了发现其新功能的步伐。 人们对这些功能如何与复杂细胞环境中形成的RNA结构相关联的兴趣正在增长。 越来越多的技术利用RNA结构探针,高通量测序和新的计算方法,以前所未有的通量破解RNA的结构,开始在新的空间,时间和细胞尺度上提供对RNA结构的见解。

本综述通过描述其核心方法,最近的技术发展和生物学问题的新应用来总结高通量RNA结构探测技术。 作者首先概述了所有技术共享的核心实验元素,即将RNA结构探针与HTS结合起来,并进行讨论如何生成结构探针'反应性'数据。 接下来讨论了几种可以直接分析反应性的方法,并将其纳入计算RNA结构预测方法中,以生成更准确的RNA结构模型。 然后讨论了最近在几个令人兴奋的RNA生物学新领域中使用这些方法。 最后,作者用一个roadmap,将这些技术结合到一套更强大的方法中,以揭示RNA结构在生物学的一些最基本方面的作用。[6]

 图6.jpg

Figure 6 A timeline of biochemical RnA structure probing.

 

 

参考文献

 

1.Mishra, R., et al., A Global Perspective of Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Trends Endocrinol Metab, 2018.

2.Shahbazi, M.N. and M. Zernicka-Goetz, Deconstructing and reconstructing the mouse and human early embryo. Nat Cell Biol, 2018. 20(8): p. 878-887.

3.Takeda, H., et al., Challenges in Cell-Based Therapies for the Treatment of Hearing Loss. Trends Neurosci, 2018.

4.Klassen, J.L., Defining microbiome function. Nat Microbiol, 2018. 3(8): p. 864-869.

5.Tahmasebi, S., et al., Translation deregulation in human disease. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018.

6.Strobel, E.J., A.M. Yu, and J.B. Lucks, High-throughput determination of RNA structures. Nat Rev Genet, 2018.

 

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1neEKEh1MSaricvj0ZkiTJA 密码:n4qj



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『每日资讯』胰岛素样肽调控蚂蚁社会性;炎症促进肠息肉病;凝集素调节社会变形虫的微生物群;口腔伤口快速
1.Science: 胰岛素样肽调控蚂蚁社会性From Science,Social regulation of insulin signaling and the evolution of eusociality in ants.DOI: 10.1126/s...

1.Science: 胰岛素样肽调控蚂蚁社会性


From ScienceSocial regulation of insulin signaling and the evolution of eusociality in ants.


DOI: 10.1126/science.aar5723


在社会性昆虫中,绝大多数个体牺牲了它们的生殖潜力来支持生殖女王。 虽然这个系统已经反复演变,但围绕它的起源还存在很多争论。 采用七种不同种类的蚂蚁做实验,Chandra等利用转录组学方法显示单个基因在蚁后持续上调。 该基因似乎通过与营养增加相结合来赋予生殖状态。 在克隆蚂蚁中,幼虫信号破坏了这种基因的上调,破坏了生殖的分裂。 增加相关肽的水平会超越这些幼虫信号并建立真正的社会性。


研究者确定了一个基因,胰岛素样肽2ilp2),它在蚂蚁生殖中总是上调,可能是因为它们比非生殖性巢有更好地营养。 在克隆掠食性蚂蚁(Ooceraea biroi)中,幼虫信号通过抑制ilp2抑制成虫繁殖,从而产生与祖先亚种性相似的群体生殖周期。 然而,增加ILP2肽水平优先于幼虫抑制,从而打破了菌落循环并诱导稳定的分工。 这些研究结果表明,通过幼虫信号可能放大营养决定的生殖不对称性,可以得出蚂蚁社会性起源的简单模型。[1]

 

 图1.jpg

Figure 1 Brain gene expression in seven ant species identifies one conserved differentially expressed gene.

 

 

2.Science:炎症促进肠息肉病


From ScienceLKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis.


DOI: 10.1126/science.aan3975


Peutz-Jeghers综合征(PJS)导致肠道内的良性息肉,并且由编码肝激酶B1LKB1)的肿瘤抑制基因STK11的突变引起的几种癌症的风险更高。 LKB1在这种疾病中的作用被认为与其肿瘤抑制功能有关。 现在,Poffenberger等人 表明Stk11T细胞特异性杂合缺失足以在小鼠中复制PJS症状。 小鼠和人的息肉的特征在于免疫细胞浸润,增强的STAT3信号传导和增加的炎性细胞因子如白细胞介素-6IL-6)的水平。 靶向STAT3信号传导,IL-6T细胞改善了息肉,表明这种疾病的潜在疗法。[2, 3]

 

 图2.jpg

Figure 2 Deregulation of the tumor microenvironment in polyposis.

 

3.Science:凝集素调节社会变形虫的微生物群


From ScienceLectins modulate the microbiota of social amoebae.


DOI: 10.1126/science.aat2058


盘基网柄菌(Dictyostelium discoideum amoebae)消耗细菌直至供应耗尽。 然后阿米巴细胞聚集成“slu”“并启动复杂的多细胞繁殖期。 聚集体内的特化细胞可以清除任何细胞外细菌。 然而,一些变形虫菌株耐受活的细胞内细菌。 Dinh等人发现这些载体菌株具有结合克雷伯氏菌的表面凝集素,促进细胞进入,并防止细菌立即被消化。 然后这些细菌提供未来的食物来源。 此外,内化细菌将DNA转移到变形虫核中,导致瞬时遗传转化。[4]

 图3.jpg

Figure 3 Extracellular killing of bacteria by D. discoideum and secreted antibacterial proteins.

 

4.Science Translational Medicine:口腔伤口快速愈合的秘密


From Science Translational MedicineTranscriptional signature primes human oral mucosa for rapid wound healing.


DOI: 10.1126/scitranslmed.aap8798

 

小结

口腔伤口比身体其他部位的伤口愈合更快,疤痕更少。 要了解愈合的差异,Iglesias-Bartolome等对来自健康人受试者的成对口腔和皮肤活组织检查进行转录分析。 与基线相比,皮肤样本在随后的活组织检查中显示出比口腔样本更多的上调基因,表明愈合未得到解决。 口腔伤口愈合快于皮肤伤口,并且某些转录因子在口腔伤口中持续上调,但在皮肤伤口中不一致。 在皮肤损伤的小鼠模型中过度表达这些转录因子中的一些增强了愈合。 作者提出,口腔粘膜的分子特征可用于开发伤口愈合的治疗方法。

 

摘要

口腔粘膜伤口愈合一直被认为是一种理想的伤口分辨系统。然而,在粘膜表面介导最佳愈合的内在特征却知之甚少,特别是在人类中。本研究确定了伤口激活的转录网络存在于口腔粘膜的基础状态,引发上皮细胞进行伤口修复。研究显示口腔粘膜伤口相关网络控制上皮细胞分化和调节炎症反应,突出了人类修复和炎症反应的基本全局机制。配对比较分析允许鉴定口腔与角质形成细胞中差异表达的SOX2(性别决定区Y-2)和PITX1(配对样同源域1)转录调节因子,赋予口腔角质形成细胞独特的同一性。研究表明,SOX2PITX1转录功能有可能重新编程皮肤角质形成细胞,以增加细胞迁移和改善体内伤口分辨率。本研究的数据基于对人类粘膜和皮肤环境中愈合生物学的更深入理解,提供了对慢性和非愈合伤口的治疗靶向的见解。[5]

 

图4.jpg 

Figure 4 Comparison of paired oral and skin wounds in human subjects.

 

 

参考文献

1.Chandra, V., et al., Social regulation of insulin signaling and the evolution of eusociality in ants. Science, 2018. 361(6400): p. 398-402.

2.Poffenberger, M.C., et al., LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis. Science, 2018. 361(6400): p. 406-411.

3.Hollstein, P.E. and R.J. Shaw, Inflamed T cells and stroma drive gut tumors. Science, 2018. 361(6400): p. 332-333.

4.Dinh, C., et al., Lectins modulate the microbiota of social amoebae. Science, 2018. 361(6400): p. 402-406.

5.Iglesias-Bartolome, R., et al., Transcriptional signature primes human oral mucosa for rapid wound healing. Science Translational Medicine, 2018. 10(451).


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  1.线粒体双链RNA触发抗病毒信号 From Nature,Mitochondrial double-stranded RNA triggers antiviral signalling in humans. DOI...

  

1.线粒体双链RNA触发抗病毒信号

 

From NatureMitochondrial double-stranded RNA triggers antiviral signalling in humans.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0363-0

 

线粒体是内共生细菌的后代,并保留必需的原核特征,例如紧凑的环状基因组。因此,在哺乳动物中,线粒体DNA经历双向转录,产生重叠的转录物,其能够形成长的双链RNA结构。然而,据我们所知,线粒体双链RNA先前尚未在体内表征。在这里,科学家们描述了在单细胞水平下存在高度不稳定的天然线粒体双链RNA种类,并确定降解体组分线粒体RNA解旋酶SUV3和多核苷酸磷酸化酶PNPase在限制线粒体双链RNA水平中的关键作用。两种酶的丢失导致线粒体双链RNA的大量积累,其以PNPase依赖性方式逃逸到细胞质中。该过程参与MDA5驱动的抗病毒信号传导途径,其触发I型干扰素应答。与这些数据一致,携带编码PNPase的基因PNPT1中的亚型突变的患者显示线粒体双链RNA积累,同时上调干扰素刺激的基因和其他免疫激活标记。 PNPase定位于线粒体膜间空间和基质表明它在防止线粒体双链RNA形成和释放到细胞质中具有双重作用。这反过来又阻止了有效的先天免疫防御机制的激活,这些机制已经进化以保护脊椎动物免受微生物和病毒的攻击。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Mitochondria form dsRNA that is suppressed by the RNA degradosome.

 

 

2.线粒体DNA可激活NLRP3 炎性小体

 

From NatureNew mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0372-z

 

失调的NLRP3炎性小体活性导致不受控制的炎症,这是许多慢性疾病的基础。尽管NLRP3炎性小体的组装和活化需要线粒体损伤,但尚不清楚巨噬细胞如何能够对结构上不同的炎性体激活刺激作出反应。在这里,zhong等显示线粒体DNAmtDNA)的合成,在Toll样受体的参与后诱导,对NLRP3信号传导至关重要。 Toll样受体通过MyD88TRIF衔接子发出信号,触发CMPK2IRF1依赖性转录,CMPK2是一种限制性酶,可提供脱氧核糖核苷酸用于mtDNA合成。 CMPK2依赖性mtDNA合成对于暴露于NLRP3激活剂后产生氧化的mtDNA片段是必需的。细胞溶质氧化的mtDNANLRP3炎性小体复合物结合并且是其活化所必需的。对CMPK2催化活性的依赖性为更有效地控制NLRP3炎性小体相关疾病提供了机会。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Newly synthesized mtDNA is required for NLRP3 inflammasome activation.

 

3.Nature Outlook:关注阿兹海默症


From NatureNature Outlook: Alzheimers disease.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05717-6

 

From NatureFunctional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimers disease

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0368-8

 

阿兹海默症是最常见的痴呆症,影响全世界超过5000万人。它剥夺了人们的独立,是第五大死因。随着人口的增长和寿命的延长,患痴呆症的人数 - 包括那些每年提供数十亿小时无偿护理的人 - 只会上升。

但是,尽管进行了数十年的研究,仍然没有药物可以减缓阿兹海默症的发展,更不用说提供治疗方法了。有希望的临床前结果一再未能转化为对人的治疗。一些人将此归咎于测试潜在药物的动物模型。其他人则认为研究人员对β淀粉样蛋白的强烈关注可能是错误的。大脑中淀粉样蛋白β沉积导致阿兹海默症的假设现在面临着提供有效治疗的巨大挑战,并且探索替代方法的意愿正在增长。

这些方法包括旨在阻止称为tau的不同蛋白质扩散的药物。一些医生主张完全避开药物,支持改善生活质量的行为干预措施。

诊断阿兹海默症长期以来一直是一项挑战,但成像和新生物标志物的进步使研究人员能够在出现症状之前检测淀粉样蛋白β和tau沉积物,从而促进早期干预。

 

当然,所有人的最早干预都是预防。通过生活方式的简单改变,人们可以避免这种使人衰弱的状况的想法仍然是争论的主题,但证据正在慢慢建立起来。

本周的Nature Ooutlook 重点关注阿兹海默症治疗当前面临的挑战与机遇。[3]

图3.jpg 

Figure 3 Nature Outlook: Alzheimer’s disease.

 

4.Nature Insight:热带地区的科学和社会问题

 

From NatureTropics.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05770-1

 

热带地区拥有令人眼花缭乱的物种,储存大量的碳,带来逐年的气候变化,很快将成为世界一半人口的家园。本周的Nature insight探讨了热带地区带来的一些科学和社会挑战,以及一些正在设计的解决方案。

 

蚊子传播的疾病,如登革热和疟疾,是热带地区发病的主要原因。 Neil Ferguson研究了新的干预措施如何为减轻疾病负担带来希望,但前提是必须经过严格的试验和流行病学分析。[4]

 

Ian Gilbert及其同事探讨了开发治疗疟疾和肺结核等传染性热带疾病的新药所面临的挑战。最近的进展表明,在所有利益攸关方的共同努力下取得进展。[5]

 

非传染性疾病,如心脏病和癌症,通常被认为是富人的问题。 Majid Ezzati及其同事表明,这些疾病导致低收入和中等收入热带国家的死亡人数高于西方高收入国家。[6]

 

热带地区拥有超过四分之三的物种。 Jos Barlow及其同事综述了这种超大学对本地和全球压力源的影响。他们认为,只有通过协调的地方,国家和国际行动才能防止热带生物多样性的崩溃。[7]

 

在对热带森林碳预算的综述中,Edward Mitchard认为热带森林可能正在从对全球碳循环的近似中性贡献转变为成为净碳源。[8]

 

热带地区也为厄尔尼诺 - 南方涛动系统奠定了基础。 Axel Timmermann及其同事综述了该系统的复杂性,并认为其变异性受到各种机制的激发,其中许多机制取决于气候条件。[9]

 

热带地区正在经历巨大的社会,环境和气候变化。是否可以形成公平,健康和可持续的未来,这将促进该地区丰富的生态遗产及其所带来的环境效益,将取决于未来几年采取的行动。

 图4.jpg

Figure 4 Deaths and disability-adjusted life years (DALYS) due to tropical diseases.

 

参考文献

1.Dhir, A., et al., Mitochondrial double-stranded RNA triggers antiviral signalling in humans. Nature, 2018.

2.Zhong, Z., et al., New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation. Nature, 2018.

3.Da Mesquita, S., et al., Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease. Nature, 2018.

4.Ferguson, N.M., Challenges and opportunities in controlling mosquito-borne infections. Nature, 2018. 559(7715): p. 490-497.

5.De Rycker, M., et al., Challenges and recent progress in drug discovery for tropical diseases. Nature, 2018. 559(7715): p. 498-506.

6.Ezzati, M., et al., Acting on non-communicable diseases in low- and middle-income tropical countries. Nature, 2018. 559(7715): p. 507-516.

7.Barlow, J., et al., The future of hyperdiverse tropical ecosystems. Nature, 2018. 559(7715): p. 517-526.

8.Mitchard, E.T.A., The tropical forest carbon cycle and climate change. Nature, 2018. 559(7715): p. 527-534.

9.Timmermann, A., et al., El Niño–Southern Oscillation complexity. Nature, 2018. 559(7715): p. 535-545.

 

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