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『每日资讯』寄生爱藤与黄蜂的相互作用;饮食与衰老基因对研究; 全基因组STR检测工具STRetch
 1.Science评论: 寄生爱藤与黄蜂的相互作用 From Science,This parasitic ‘love vine’ is sucking the life out of freeloading wasps. DO...

 

1.Science评论: 寄生爱藤与黄蜂的相互作用

 

From Science,This parasitic ‘love vine’ is sucking the life out of freeloading wasps.

 

DOI: 10.1126/science.aav1787

 

虽然仍然是幼虫,但某些种类的寄生蜂分泌生长激素,这些激素会使树木成长为肿瘤状结构,随着它们的生长而保护幼蜂。 这些被称为“虫瘿”的小球形生长物也为它们提供了稳定的营养供给 - 对黄蜂很有益,但对树木有害。

但是一项新的研究表明,营养丰富的瘿本身就是一种匍匐植物的目标 - 被称为寄生爱藤( Cassytha filiformis )。 在最近对佛罗里达州南部的Belonocnema treatae黄蜂进行的一项调查中,科学家注意到葡萄藤样本中的葡萄藤不断上升。 经过仔细观察,他们发现藤蔓实际上正在穿透黄蜂生长室的墙壁,吮吸营养物质并留下一具木乃伊的尸体 - 对于葡萄树来说非常棒,但对黄蜂来说却很糟糕。

在发现之后,科学家们寻找更多这种寄生虫-寄生虫相互作用的实例。 他们发现,在51例中,寄生爱藤附着在B. treatae上, 其中一半以上含有死黄蜂 ,他们本周在Current Biology上报道。 在没有葡萄藤的情况下,101只虫中只有两只含有死黄蜂。 目前还不能确切说明这对树木意味着什么。[1]

 图1.jpg

Figure 1 A trophic inversion involving a parasitic plant and a gall former.

 

2.PLOS Genetics:饮食与衰老基因对研究

 

From PLOS Genetics,A novel gene-diet pair modulates C. elegans aging. DOI:

 

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007608

 

编辑摘要

饮食深刻影响与年龄有关的疾病的新陈代谢和发病率。动物将其生理适应不同的食物类型,调节复杂的生活史特征,如衰老。将适应能力与饮食与衰老联系起来的分子机制鲜为人知。研究者将FLR-4激酶鉴定为秀丽隐杆线虫中的老化调节剂,取决于细菌饮食。 FLR-4用于防止p38MAPK途径的差异激活以响应不同的食物类型,从而维持正常的寿命。在激酶死亡的flr-4突变体中,大肠杆菌HT115(K12株),但不是标准饮食OP50(B株),能够激活p38MAPK,通过核激素受体NHR-8提高细胞保护基因的表达,延长寿命。有趣的是,flr-4和饮食限制利用类似的途径进行长寿保证,这表明细胞模块之间的交叉对话能够对饮食质量和数量做出反应。本研究一起发现了一种新的秀丽隐杆线虫基因 - 饮食对,可以控制衰老的可塑性。

 

作者摘要

对于生活在野外的动物来说,能够利用各种各样的饮食在进化上是有利的,因为它们即使在最佳饮食耗尽时也能存活。由于已知饮食会影响衰老速度,因此动物似乎已经进化出复杂的机制来维持体内平衡和正常的寿命,但分子机制却不太了解。使用小线虫,秀丽隐杆线虫作为模型,我们表明不同饮食的适应能力由激酶基因维持。当这个基因发生突变时,蠕虫开始在一种细菌饮食中生存更长时间而不是另一种。我们确定了这种依赖食物类型的寿命所需的分子级联。我们表明,这一系列事件与决定食物量依赖性寿命增强的途径显着重叠。因此,我们的研究阐明了分子监测系统的一部分,该系统根据可用的饮食质量和数量来调节寿命。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Knocking down flr-4 increases life span in a food-type-dependent manner.

 

3.Genome Biology: 全基因组STR检测工具STRetch

 

From Genome Biology,STRetch: detecting and discovering pathogenic short tandem repeat expansions.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1505-2

 

短串联重复(STR)扩增已被确定为数十种孟德尔疾病中的因果DNA突变。 目前大多数方法是用短reads测序并分析的方式进行STR检测,因此不能检测大多数致病性扩增。 近日Genome Biology杂志上提出了STRetch,一种新的全基因组方法,用于扫描人类基因组中所有基因座的STR扩增。 研究者证明了使用STRetch在已知致病基因座以及新型STR基因座上使用短读取全基因组测序数据检测STR扩增。 STRetch是开源软件,可从github.com/Oshlack/STRetch获得。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Summary of the STRetch pipeline.

 

4.Cell Reports: 单细胞测序和PatchSeq揭示背侧纹状体中间神经元的多样性

 

From Cell Reports,Diversity of Interneurons in the Dorsal Striatum Revealed by Single-Cell RNA Sequencing and PatchSeq.

 

纹状体局部投射的神经元或中间神经元作用于附近的电路并形成对基底神经节其余部分的功能输出。研究者对纹状体细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq),富集了中间神经元。作者发现七种离散的中间神经元类型,其中六种是GABAergic。除了为之前描述的群体提供特异性标记,包括表达Sst / Npy,Th,Npy而没有Sst和Chat的那些群体,作者还鉴定了两个表达Cck的小群细胞,有或没有Vip。令人惊讶的是,表达Pvalb的细胞不构成离散簇,而是表达具有Pvalb表达的空间梯度的Pthlh的较大细胞群的一部分。使用PatchSeq,作者显示Pthlh细胞表现出与Pvalb表达相关的连续电生理特性。此外,作者发现显著的分子差异与纹状体的Pvalb表达细胞和皮质细胞之间的电生理学特性的差异相关。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Research Summary.

 

参考文献

 

1.Egan, S.P., et al., Botanical parasitism of an insect by a parasitic plant. Current Biology, 2018. 28(16): p. R863-R864.

2.Verma, S., et al., A novel gene-diet pair modulates C. elegans aging. PLoS Genet, 2018. 14(8): p. e1007608.

3.Dashnow, H., et al., STRetch: detecting and discovering pathogenic short tandem repeat expansions. Genome Biology, 2018. 19(1).

4.Muñoz-Manchado, A.B., et al., Diversity of Interneurons in the Dorsal Striatum Revealed by Single-Cell RNA Sequencing and PatchSeq. Cell Reports, 2018. 24(8): p. 2179-2190.e7.

 

参考文献下载:

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『每日资讯』生命早期的进化;利用器官芯片鉴定NVU细胞功能;展望消费级基因检测市场(全文);小麦
20180821重要paper下载:链接:https://pan.baidu.com/s/14AVD_Wqqm1nJeo6cXK_ifg 密码:m8aa1.Nature Ecology & Evolution: 生命早期的进化 From Na...

20180821重要paper下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/14AVD_Wqqm1nJeo6cXK_ifg 密码:m8aa


1.Nature Ecology & Evolution: 生命早期的进化

 

From Nature Ecology & Evolution,Integrated genomic and fossil evidence illuminates life’s early evolution and eukaryote origin.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0644-x

 

为地球和生命的早期演变建立一个统一的时间尺度是充满挑战和陷入争议的,因为化石证据的缺乏,解释它非常困难。目前对生命树中最深的分支关系的争论不休。令人惊讶的是,它仍然是生命史上唯一一个对化石记录的字面解释占据主导地位的分支研究,并随着每一个新的发现和重新解释而修订。研究者得出了生命的时间尺度,将对化石材料的重新评估与新的分子钟分析相结合。他们发现细胞生命的最后一个普遍的共同祖先早于重型轰击的末期(> 39亿年前(3.9 Ga))。生命的两个主要部分,即真细菌和古细菌的冠状分支出现得晚得多(<3.4 Ga),将生命中最古老的化石证据降级为茎系。大氧化事件显著早于现代蓝细菌的起源,表明含氧光合作用在蓝藻茎系中发育。现代真核生物不构成生命的主要谱系,并且出现在地球历史的晚期(<1.84 Ga),伪造了大氧化事件促进其辐射的假设。线粒体在2.053-1.21 Ga的共生起源反映了线粒体自由生活祖先所属的总组Alphaproteobacteria的晚期起源。[1]

 图1.jpg

Figure 1 A tree combining uncertainties from approaches using uncorrelated and autocorrelated clock models and different calibration density distributions.

 

2.Nature Biotechnology:利用器官芯片鉴定NVU细胞功能

 

From Nature Biotechnology,A linked organ-on-chip model of the human neurovascular unit reveals the metabolic coupling of endothelial and neuronal cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4226

 

神经血管单元(NVU)调节中枢神经系统中的代谢稳态以及药物药代动力学和药效学。 NVU上的代谢通量和转换依赖于脑微血管内皮,血管周围周细胞,星形胶质细胞和神经元之间的相互作用,使得难以鉴定每种细胞类型的贡献。 在这里,Maoz等使用微流体器官芯片对人类NVU进行建模,从而分析NVU功能中各个细胞类型的作用。 三个耦合芯片模拟穿过血脑屏障(BBB),脑实质隔室和穿过BBB的外流。 研究者使用这种连锁系统来模拟血管内给药精神活性药物甲基苯丙胺的效果,并确定BBB和神经元之间以前未知的代谢耦合。 因此,NVU系统提供了用于探测神经活性药物的运输,功效,作用机制和毒性的体外方法。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Decoupling the NVU.

 

3.Genome Biology: 展望消费级基因检测市场(全文)

 

From Genome Biology,Consumer genomics will change your life, whether you get tested or not.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1506-1

 

今年年初,直接面向消费者的个人基因组学行业超过1000万基因分型消费者,这是自本文作者上一篇关于消费基因组学的基因组生物学评论以来的10倍增长。 从2013年底到2016年,消费者数量稳步增长,但2016年后该行业开始呈指数级增长。 展望未来,我们可以预计到2021年将再增加10倍,超过1亿个基因型个体。 由于市场领导者的广告支出增加以及基因分型和测序成本下降,增长率可能会超过这些预测。 在未来几年,更多的公司将进入基因组学的直接面向消费者(零售)的市场。 我们距离S形增长曲线的饱和还有很长的路要走,尤其是在实现新的市场机会的同时,这些机会涵盖了医疗风险的预测,精确的家谱重建,甚至是犯罪解决。

这些庞大的基因型消费者将在规模上产生巨大的回报,从而实现更大的创新和洞察力。 如果数以亿计的消费者为遗传数据库做出贡献,那么用于推断匹配的家谱算法的力量将会增加,直到匹配亲属的可能性, 如果你有近亲(至少在美国),将会收敛到完全确定性。 诸如GEDMatch之类的公共数据库现在包括来自一百万个样本的数据,足以预测找到至少一个第三代表亲相对的90%的机会。 即使有了这个“小”数据库,消费者几乎肯定会找到亲戚,其中很多都是。 Genealogy已经证明自己是一个拥有富裕和充满激情的消费者群体的行业,由于数百万的自由订阅,Ancestry在线数据库的估值达数十亿美元就证明了这一点。

消费者提供的大量基因型对于家谱是有价值的,但随着基因型数量增加到数百万,这些数据对于特征预测和医学应用变得更有价值。 大样本量允许更大的统计功效来检测全基因组关联,这可用于将基因组标记与功能性状和临床表型联系起来。 例如,23andMe已经积累了一个数据库,其数量为数百万,他们现在正在努力获得基因型 - 表型关联。 当样本量接近一亿个基因型时,罕见变异的分析变得非常强大,并且当可获得这样的大量信息库时,医学可以真正地个性化。 在我们达到这些样本量之前,我们根本不知道我们可以做什么,因为这仍然是未开发的领域。

新技术平台将帮助我们从消费者基因组学中获取更多

所有这些都为我们带来了消费基因组学分析技术和平台的新兴改进。 其中一位新进入者是Helix,一家以Illumina为后盾的以消费者为中心的基因组学创业公司。 利用外显子组测序,补充了跨越基因组的单核苷酸多态性(SNP)位置,Helix旨在超越当前市场领导者(如Ancestry和23andMe)所倡导的SNP芯片范例。 同时,Veritas Genetics是一家资金雄厚的马萨诸塞州剑桥创业公司,旨在向公众开展全基因组测序(WGS)。 人类基因组项目耗资约30亿美元,15年后,Veritas正在商业化零售产品,提供1000美元的高质量序列。 Gencove是一家位于纽约市的创业公司,在SNP阵列和全基因组测序之间占据中间地位。 Gencove开发了一种经济实惠的低覆盖率WGS分析,代表了对当前SNP阵列技术的改进,覆盖率低于1倍。 低覆盖度测序分析与插补相结合,以提供不仅具有竞争力,而且在成本和避免确定偏差方面优于SNP阵列的产品。 我们怀疑2010年代的SNP阵列时代将被20世纪20年代的测序十年所取代。

虽然基因型和有序消费者的数量已大大增加,但提供的用于理解其数据的服务和产品仍然存在奇怪的限制。 这种赤字可能是2013年末美国食品和药物管理局(FDA)23andMe崩溃的一个因素,这给整个行业带来了惨痛。 在2013年底之前,23andMe一直在提供广泛的医学相关分析。 2013年,FDA告诉该公司他们不能再这样做,因为这些都是未经批准的“医学测试”。 该公司只能向未来的客户提供有关祖先和非医疗特征的信息。 幸运的是,在过去的几年里,23andMe已经建立了与FDA沟通的途径,更重要的是,它获得了FDA批准其测试的途径。 23andMe的载体筛选标记现已获得FDA批准。 如果仍然不完全确定,未来看起来很光明。

较小的公司,如Promethease,利用23andMe,Ancestry和其他公司生成的原始数据,继续在分析遗传信息方面占据一席之地。 Promethease和其他此类公司使用公共数据并在粗略和基本的用户界面中将它们拼接在一起,旨在消除消费者和数据之间的中介。 这些公司不是以机构或遗传学家为指导,而是以原始和直接的方式教育公众,尽管存在一些争议。

Helix和Gencove采取第三种方法。 这两家公司不是提供全套服务或利用第三方提供的原始数据,而是希望成为其他独立参与者的技术平台,并为消费者建立分析应用生态系统。 Helix似乎正在iTunes商店中对其生态系统进行建模,其中Apple主持并批准已经信任其品牌并利用其硬件平台的消费者的应用程序。 不同之处在于,Helix不是一个成熟的品牌,并且还没有专门的客户群。 请记住,当iTunes Store于2008年首次亮相时,Apple并不是一家新公司; 它已销售超过500万台电脑和超过5000万台iPod。

对强大品牌的需求可能是Helix与国家地理合作的原因之一,其国家地理的历史可追溯到一个多世纪。 此外,它还与Mayo Clinic等蓝筹机构以及Invitae等创新公司合作。 然而,建立品牌和客户群只是发展成功的应用商店的挑战的一部分。 使用移动计算机,相机和各种传感器可以做到更多的事情。 至少目前,可以在基因序列之上构建的应用程序要少得多。 虽然基因组学空间在某些方面不如推动硅谷创新的应用工程灵活,但它也是未知的领域。 仍有许多变体需要发现,要绘制的基因组中的结构特征,以及要测序的真正完整的人类基因组的部分。 随着这些不确定性得到解决,毫无疑问会出现新的应用。 毕竟,应用科学依赖于基础科学的发现。 也许最激动人心的方面是发现未预料到的全新应用程序的可能性。

消费者基因组学的发展已经产生了新的和新兴的应用

迄今为止,现有的消费者基因组学公司的应用程序自然分为三类:祖源,娱乐和医疗。 医疗应用通常具有可操作性的优势,但它们也受到监管监督。 此外,通过单独的基因分型或测序,今天获得的医学见解有限。 娱乐,血统和家谱受到更多松散的监管,但他们认为这不是一个人生活方式的重要方面。 娱乐应用程序通常看起来微不足道或轻浮。 但娱乐对于我们蓬勃发展和建立联系非常重要。 这是人们愿意花钱的东西,因为它是非常有益的。 关键不是要在创造有趣和吸引人的事物的同时破坏硬科学的可信度。 并非所有应用都必须提供基因组解释。 利用遗传学的应用程序可能导致以前无法想象的文化和娱乐可能性的风化。 例如,标志着一个人的遗传状态或血统的服装和服装正变得越来越普遍。 DNAGeeks.com提供的“Haplotee”是一个以遗传为灵感的服装的例子。 该衬衫具有您的Y-DNA或MT-DNA单倍群,以及相关的“Out of Africa”迁移模式的映射。 此外,Helix App Store还有其他服装产品,包括个性化的围巾,让顾客通过服装和配饰展示自己的个性。

最近,使用遗传谱系方法在加利福尼亚州逮捕了所谓的金州连环杀手,这表明令人惊讶的和新颖的结果可能是并行发生的不同技术运动的产物。 既然执法界已意识到这些可能性,我们很可能会看到在不久的将来成功解决刑事案件的问题。

展望

我们通过一面黑暗的镜子看到了未来,但目前对WGS的预测是到2025年将有6000万美国人进行测序。除了SNP阵列数据之外,这种测序将有助于建立一个巨大的数据库,人们可以利用这个数据库为消费者提供价值。 在此之前,未来四年将会看到SNP阵列和基于外显子组的公司至少在几何上扩展其市场,如果有更多的技术创新,甚至可能呈指数级增长。 这些确定性决定了美国和国际市场的参数。 但是什么卖,什么不卖; 那么,这是有待确定的。 消费基因组学公司在SNP阵列时代播种的产品和服务很可能成为WGS革命的基础,该革命将在20世纪20年代开放。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Consumer genomics is in the exponential growth phase.

 

4.小麦基因组成果补遗(另补5篇子刊文章)

From Science Advances,Genome mapping of seed-borne allergens and immunoresponsive proteins in wheat.[4]

From Genome Biology,Chromosome-scale comparative sequence analysis unravels molecular mechanisms of genome dynamics between two wheat cultivars. [5]

From Genome Biology,Impact of transposable elements on genome structure and evolution in bread wheat. [6]

From Genome Biology,Optical and physical mapping with local finishing enables megabase-scale resolution of agronomically important regions in the wheat genome. [7]

From Genome Biology,Linking the International Wheat Genome Sequencing Consortium bread wheat reference genome sequence to wheat genetic and phenomic data. [8]

 

 

参考文献

 

1.Betts, H.C., et al., Integrated genomic and fossil evidence illuminates life’s early evolution and eukaryote origin. Nature Ecology & Evolution, 2018.

2.Maoz, B.M., et al., A linked organ-on-chip model of the human neurovascular unit reveals the metabolic coupling of endothelial and neuronal cells. Nature Biotechnology, 2018.

3.Khan, R. and D. Mittelman, Consumer genomics will change your life, whether you get tested or not. Genome Biology, 2018. 19(1).

4.Juhász, A., et al., Genome mapping of seed-borne allergens and immunoresponsive proteins in wheat. Science Advances, 2018. 4(8).

5.Thind, A.K., et al., Chromosome-scale comparative sequence analysis unravels molecular mechanisms of genome dynamics between two wheat cultivars. Genome Biol, 2018. 19(1): p. 104.

6.Wicker, T., et al., Impact of transposable elements on genome structure and evolution in bread wheat. Genome Biol, 2018. 19(1): p. 103.

7.Keeble-Gagnere, G., et al., Optical and physical mapping with local finishing enables megabase-scale resolution of agronomically important regions in the wheat genome. Genome Biol, 2018. 19(1): p. 112.

8.Alaux, M., et al., Linking the International Wheat Genome Sequencing Consortium bread wheat reference genome sequence to wheat genetic and phenomic data. Genome Biol, 2018. 19(1): p. 111.

 


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『每日资讯』DDT可引发儿童自闭症?关注野生动物癌症;疟疾的宿主靶向疗法;丽鱼基因组学
1.Nature评论: DDT可引发儿童自闭症? From Nature,Autism and DDT: What one million pregnancies can — and can’t — reveal. DOI: 10.1038...

1.Nature评论: DDT可引发儿童自闭症?

 

From Nature,Autism and DDT: What one million pregnancies can — and can’t — reveal.

 

DOI: 10.1038 / d41586-018-05994-1

 

据芬兰一百多万孕妇的血液样本研究显示,怀孕期间血液中含有大量农药DDT的母亲更容易生出患上自闭症的儿童。

世界卫生组织估计,在全球范围内,每160名儿童中就有一名患有自闭症。 任何自闭症都可能是由于多种因素造成的,包括遗传和其他环境暴露。

虽然作者强调这一研究结果并不能证明自闭症是由DDT引起的 。几十年来,人们因其对野生动物的影响已经禁止使用DDT。研究环境与疾病之间联系的研究人员表示,需要进一步的研究来确定DDT暴露可能引发自闭症的机制(如果有的话)。

该研究于8月16日在美国精神病学杂志[1]上发表,该研究还检查了母亲接触另一组称为多氯联苯(PCBs)的化学物质,并发现这些物质与自闭症无关。 该发现加深了关于DDT是否或如何与自闭症相关的问题。

DDT - 有时在非洲仍然用于控制蚊子种群 - 在土壤和水中徘徊数十年,在植物和消耗它们的动物中积累。 以前在建筑材料和电子产品中常见的多氯联苯往往会在某些鱼类中积聚到高浓度。

寻找链接

之前的研究已将DDT和多氯联苯与癌症联系起来,并表明这些化学物质可能会影响儿童早期的大脑发育和认知。 然而,大多数这些研究都假定这些化学品的接触基于参与者与受污染场地的距离; 他们没有直接测量怀孕期间孕妇血液中的化学物质含量。

为了更好地了解直接暴露,纽约哥伦比亚大学的精神病学家和流行病学家艾伦布朗转向芬兰的一个生物数据库,该数据库自1983年以来一直收集和储存孕妇的血清样本。

布朗和芬兰的一组研究人员将儿童的健康记录与一项队列研究进行了比较,该研究收集了1987年至2005年间生育的100多万名妇女的血清样本。他们发现约1300名儿童被诊断患有自闭症并进行了比较他们中的778人和他们的母亲,另有778名没有自闭症诊断的儿童 - 母亲配对作为对照组,每个人都仔细匹配出生地,性别和居住地点和日期。

研究人员分析了母亲和778名孩子未患自闭症的女性的血清样本,研究了身体分解DDT或多氯联苯时产生的某些化学物质的水平。

布朗的团队发现多氯联苯副产品和自闭症之间没有相关性。 但当他们测量血液样本中的DDT副产品水平时,他们发现含有高浓度化学物质的母亲 - 排在前四分之一的母亲 - 比DDT水平较低的女性生育自闭症儿童的可能性高32% 。 患有自闭症的儿童伴有智力残疾的可能性是母亲DDT的水平是对照组的2倍以上。

加州大学旧金山分校生殖健康与环境研究的特蕾西·伍德拉夫说,这项研究“真是太棒了”。 她对芬兰数据库中样本的数量和质量印象深刻,并发现DDT与自闭症之间的联系令人震惊。“这只是证实禁止它是一个好主意。”

化学难题

布朗感到惊讶的是,他的研究没有发现多氯联苯暴露与自闭率增加之间存在联系,正如其他流行病学研究所表明的那样。 “它告诉我的是,你真的不能假设一种毒素是否与每种毒素都有关系,”布朗说。

尚不清楚DDT究竟是如何引起自闭症的风险,但布朗提出了两个假设。 DDT已被证明可导致低出生体重和早产,这是已知的自闭症危险因素。 DDT也被认为与体内蛋白质结合,称为雄激素受体,可使细胞对睾酮和其他激素产生反应。 (多氯联苯不与雄激素受体结合。)

对啮齿动物的研究表明,一些与雄激素受体结合的化学物质可以破坏胎儿的大脑发育,尤其是男孩,他们比女孩更容易被诊断患有自闭症。 布朗说他的小组正在开始进行啮齿动物研究以测试这些假设。

加拿大本拿比西蒙弗雷泽大学的流行病学家布鲁斯·兰菲尔(Bruce Lanphear)也赞扬了这项研究,并表示相关性似乎至少与自闭症和几种基因突变之间的相关性一样强。 “我们从这些类型的观察性研究中学到了一些最重要的东西,”他说。 “这些都是导致健康状况最大改善的原因。”

布朗警告说,虽然自闭症和DDT暴露之间似乎存在联系,但患有这种疾病的孩子的总体风险很低 - 即使是DDT水平高的女性也是如此。 他的小组计划在芬兰数据库中查看其他有机化学品,以确定它们是否可能通过与DDT相互作用影响胎儿。

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的流行病学家Jonathan Chevrier有兴趣了解DDT水平是否与没有自闭症的儿童的智力残疾有关。 他目前正在追踪700多名仍在使用DDT的南非儿童,这可能会提示农药可能影响大脑的机制。 他说,这是一个重要的问题,考虑到DDT在环境中持续存在,即使在禁止使用DDT的地方也是如此。 “在这一点上,基本上整个地球都被DDT污染了,”他说。(10.1038 / d41586-018-05994-1)

 图1.jpg

Figure 1 Comparison of Covariate Distributions Among Case Subjects With Autism and Matched Control Subjects

 

2.Nature Reviews Cancer:关注野生动物癌症

 

From Nature Reviews Cancer,Cancer in wildlife: patterns of emergence.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-018-0045-0

 

癌症在野生动物中无处不在,影响从双壳类动物到厚皮动物和鲸类动物。频率增加的报告表明,瘤形成与野生动物物种的大量死亡有关。人类活动和全球天气变化正在为许多物种塑造新的地理限制,生活壁龛的改变与遗传瓶颈,毒素暴露,致癌病原体,压力和免疫抑制等明显的例子有关,这些都可能导致野生物种的癌症。为监测野生生物健康而投入资源的国家往往是出于以人为中心的原因,包括预测人畜共患疾病,共有污染物,化学品和药物的可能性,以及观察拥挤和栖息地丧失造成的暴露的影响。鉴于人类在陆地和海洋中的占地面积不断增加,野生动植物保护也应成为一个更重要的激励因素。对野生动物癌症出现模式的更多关注是必不可少的,因为越来越多的物种存在于人类与环境之间的界面,使野生动物成为人类健康的哨兵。因此,监测野生动物癌症可以为跨物种的潜在独特的非年龄相关致癌机制提供有趣和新颖的见解。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Oncogenic pressures at the human–animal interface using suburbia as an example.

 

 图3.jpg

Figure 3 reproductive system cancers in wildlife.

 

3.Trends in Parasitology: 疟疾的宿主靶向疗法

 

From Trends in Parasitology,Opportunities for Host-targeted Therapies for Malaria.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.pt.2018.07.011

 

尽管最近以青蒿素为基础的抗疟药物取得了成功,但许多人仍然死于严重的疟疾,目前可用于限制传染性配子体寄生虫和肝脏居住的休眠间日疟原虫催产素的有限药物阻碍了疟疾的根除工作。 宿主靶向治疗是传染病药物开发的新方向,旨在干扰感染或导致疾病所需的宿主分子,途径或网络。 对涉及寄生虫发育和严重疟疾致病机制的宿主途径的理解的最新进展可促进针对疟原虫感染和疟疾疾病的宿主靶向干预的发展。 本综述讨论了针对疟疾的宿主靶向疗法的新机遇,以及利用单一药物干预同时针对多种宿主途径利用药物多药理学的潜力。[3]

图4.jpg 

Figure 4 The Complexity of the Malaria Parasite Life Cycle and Opportunities for Host-targeted Therapies.

 

4.Nature Reviews Genetics: 丽鱼基因组学

 

From Nature Reviews Genetics,Understanding explosive diversification through cichlid fish genomics.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0043-9

 

由于其分类学,表型,生态和行为多样性以及爆发性多样化的倾向,东非大维多利亚,马拉维和坦噶尼喀的慈鲷(丽鱼)鱼群是进化生物学中的重要原型。 随着五个参考基因组和许多其他基因组资源的发布,以及功能基因组工具的建立,慈鲷系统已完全进入基因组时代。 对东非慈鲷动物群进行深入的基因组探索 - 结合对其生态学,形态学和行为的研究 - 可以对生物多样化的方式提供新的见解。、

在这篇综述中,作者讨论了对最近可获得的东非慈鲷全基因组序列数据的研究如何加深了我们对适应性辐射和爆炸性多样化的现象的理解,特别是在慈鲷中。 作者首先讨论东非慈鲷物种形成的爆炸性质以及划定物种的困难。 然后将重点关注在群体遗传学和系统发育学之间的界面上重建快速多样化进化历史中出现的挑战。 最后,作者总结了迄今为止我们对东非慈鲷基因组的了解,并讨论了它们基因组中哪些特征可能与它们爆发性多样化的倾向有关。[4]

 图5.jpg

Figure 5 the species flocks of cichlid fish in east Africa.

 图6.jpg

Figure 6 The Tropheus species complex from Lake Tanganyika.

 

参考文献

1.Brown, A.S., et al., Association of Maternal Insecticide Levels With Autism in Offspring From a National Birth Cohort. Am J Psychiatry, 2018: p. appiajp201817101129.

2.Pesavento, P.A., et al., Cancer in wildlife: patterns of emergence. Nat Rev Cancer, 2018.

3.Glennon, E.K.K., et al., Opportunities for Host-targeted Therapies for Malaria. Trends in Parasitology, 2018.

4.Salzburger, W., Understanding explosive diversification through cichlid fish genomics. Nat Rev Genet, 2018.

 

参考文献下载:

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小麦基因组研究合集:

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20180817重要paper合集:

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1.小麦基因组评论

 

From ScienceWheats complex genome finally deciphered, offering hope for better harvests and nonallergenic varieties.

 

DOI: 10.1126/science.aav1168

 

小麦是世界上种植最广泛的谷物也被证明是最难改善的谷物之一。 20世纪60年代的绿色革命期间,植物育种者大大增加了小麦产量,但自那时以来,由于其基因组的异常复杂性,通过传统育种或遗传技术改良作物的努力已经非常缓慢。 通过长达十年的努力,小麦基因组终于成为焦点,加速寻找可以增加收成的基因,甚至使小麦不太可能引发过敏的性状。

本周在Science杂志上发表的数据代表了国际小麦基因组测序联盟的多年来的新成果 ,这是来自20个国家的学术和行业研究人员的大规模合作。 小麦遗传学家说,新完成的基因组在面包小麦的21条染色体上确定了107,000个基因。 加州大学戴维斯分校的Jorge Dubcovsky最近发现了一种新的小麦高度基因,“我们过去花了几年的时间才过了一个晚上。” “这就像走在谷歌地图上一样。”

新的基因组已经帮助来自英国诺里奇的John Innes中心(JIC)的植物遗传学家在实验室种植的小麦中将粒度提高了20%。 5月份发布在bioRxiv预印本的文章中,他们报告确定了最初在水稻中发现的粒度基因的多个拷贝,然后通过使用CRISPR基因编辑技术突变基因来增加小麦籽粒。 许多特征都在招手。 新序列“迎来了小麦遗传学的新时代”,詹姆斯安德森说,他是明尼苏达大学圣保罗分校的植物育种者,并不参与其中。

对于他和其他数千名小麦研究人员来说,面包小麦的DNA已成为一个难以理解的灌木丛。 数千年前两种草之间的自然繁殖产生了现在用于意大利面的硬质小麦。 这种混合物与另一种草交配,产生了从世界各地的面包到啤酒的所有食物。 但这种种间杂交产生的基因组大小是人类基因组的五倍,包含三组非常相似的染色体,总共21对,大多数基因是六个拷贝。 由于缺乏小麦基因综合的景观特征,小麦育种者很难对其追踪研究,试图改变特定DNA序列的基因工程师往往不知道在哪里找到它。

小麦联盟通过分别对每个染色体进行分类和测序来绘制灌木丛。 相比之下,去年由一群学者发表的基因组有一些较长的连续序列,但没有描述基因或顺序,并将它们定位在染色体上。 新的基因组“向前迈出了重要的一步,”JIC的迈克尔贝文说,他的团队去年在与该联盟合作之前也组装了竞争对手的小麦基因组。

 

包括Cristobal UauyRicardoRamírez-GonzálezPhilippa Borrill在内的JIC研究人员现已建立在该联盟的数据基础上,以记录不同组织和植物生命周期各个阶段的基因活动。 他们拍摄了850个信使RNA水平快照,以评估哪些基因在干旱,害虫袭击和其他类型的压力条件下具有活性,旨在追踪产量和其他性状的基因网络。 通过这些调查,“我们可以看到哪些基因最有用,”Borrill说。

到目前为止,联盟成员和其他人已经在基因组上发表了100多篇论文,该联盟执行董事Kellye Eversole说,他的总部设在马里兰州贝塞斯达。 他们的成果已经被开始使用了。 例如,除非种子在地上过冬,否则通常种植的品种不会发芽。 去年,位于比利时根特巴斯夫的植物遗传学家Antje Rohde报告称,她的研究小组已经确定了导致萌芽延迟的关键基因。 通过使用CRISPR禁用该基因,该团队希望缩短小麦育种周期。

基因组还可以帮助提高小麦对疾病的抵抗力。 根据联盟数据,加拿大萨斯卡通萨斯喀彻温大学的Curtis PozniakKirby Nilsen发现了一种基因,这种基因使小麦茎更硬,因此更能抵抗被称为锯蝇的茎蛀昆虫害虫。 Nilsen发现,抗性好的小麦有更多的基因拷贝,这表明了保护其他小麦品种的方法。

澳大利亚珀斯默多克大学的分子遗传学家联合领导人Rudi Appels说,基因组甚至可以帮助人类健康。 在本周的Science Advances杂志上,他,默多克大学研究员AngélaJuhász和奥斯陆附近挪威生命科学大学的Odd-Arne Olsen报告发现了365种编码小麦蛋白的基因,这些基因可以刺激免疫或过敏反应。 这些数据可以帮助育种者针对较少问题的小麦 - 这是Appels所说的“我的个人梦想”。

“研究小麦的人第一次拥有人们在其他作物中所拥有的资源质量,”联盟联合创始人Catherine Feuillet说道,他是马萨诸塞州剑桥市一家新的农业生物技术创业公司Inari Agriculture的首席科学官。 “我们现在拥有以知识为基础,进行[育种]的工具。”(From Science 10.1126/science.aav1168[1]

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Figure 1 To sprout in the spring, winter wheat must be planted the previous autumn—an extended growing cycle that some breeders would like to shorten.

 

2.面包小麦基因组组装及注释

 

From ScienceShifting the limits in wheat research and breeding using a fully annotated reference genome.

DOI: 10.1126/science.aar7191

 

小麦是世界上大部分地区的主要食物来源之一。 然而,由于面包小麦的基因组是三个独立亚基因组的大型杂种混合物,因此很难产生高质量的参考序列。 利用最近的测序进展,国际小麦基因组测序联盟提供了一个带注释的参考基因组,详细分析了亚基因组之间的基因含量和所有染色体的结构组织。 数量性状作图和基于CRISPR的基因组修饰的实例显示了在农业研究和育种中使用该基因组的潜力。 Ramírez-González等人利用这一努力的成果,在发育和暴露于压力期间鉴定组织特异性偏向基因表达和共表达网络。 这些资源将加速我们对面包小麦遗传基础的理解。

本研究已提供了以21个染色体样序列组合形式表示六倍体面包小麦基因组的注释参考序列,可获得107,891个高可信度(HC)基因,包括其调控序列的基因组背景。该组装使用代表小麦发育的所有阶段的转录组图谱,使得能够发现组织和发育阶段相关的基因共表达网络。在亚基因组解析中揭示了涉及环境适应和最终使用质量的复杂基因家族的变化动态,并将其与已知的农学单基因或数量性状基因座进行了背景化。通过解决赋予对非生物胁迫和昆虫损害的抗性的数量性状基因座的遗传基础以及作为开花的基因组编辑的基础,示例性地说明了用于分子育种和研究的注释组装的未来价值的方面。

这个带注释的小麦参考序列是一种资源,现在可以推动小麦改良的颠覆性创新,因为这种科学资源通过提高对小麦生物学和基因组学辅助育种的理解,为加速小麦研究和应用奠定了基础。重要的是,为模型生物基因组开发的生物信息学能力将有助于更好地理解小麦高质量的基于染色体的基因组组装。通过注释和有序的参考基因组序列,研究人员和育种者现在可以轻松访问序列级信息,以精确定义育种计划基因组中的必要变化。这将通过实施新的DNA标记平台和靶向育种技术(包括基因组编辑)来实现。[2]

 

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Figure 2 Wheat genome deciphered, assembled, and ordered.

 

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Figure 3 小麦基因组组装路线。

 

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Figure 4 Assembly statistics of IWGSC RefSeq v 1.0.

 

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Figure 5 小麦基因组注释路线。

 

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Figure 6 Evaluation of automated gene annotation.

 

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Figure 7 Wheat atlas of transcription.

 

3. 面包小麦转录组图谱


From ScienceThe transcriptional landscape of polyploid wheat.


DOI: 10.1126/science.aar6089


多倍体物种中高度相关的同源基因的协调表达是世界上许多主要作物的表型的基础。 研究者结合广泛的基因表达数据集,以产生六倍体面包小麦中同源物表达模式的全面的全基因组分析。 同源物表达的偏差在组织之间变化,约30%的小麦同源物表现出非平衡表达。 研究者发现小麦染色体上的表达不对称,同源物显示最大的组织间,品种间和编码序列变异,最常见于染色体的高重组远端。 这些转录动态基因可能代表了小麦同源物的新的或亚功能化的第一步。 共表达网络揭示了整个开发过程中同源物的广泛协调,并且与详细的表达图谱一起,提供了一个框架,用于靶向支持小麦农艺性状的候选基因。[3]

t8.jpg 

Figure 8 Homoeolog expression patterns in polyploid wheat.

 

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Figure 9 Developmental time course of bread wheat.

 

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Figure 10 Variation of triad expression patterns.

 

 

参考文献

1.Pennisi, E., Detailed genome maps paths to better wheat. Science, 2018. 361(6403): p. 635-635.

2.Appels, R., et al., Shifting the limits in wheat research and breeding using a fully annotated reference genome. Science, 2018. 361(6403).

3.Ramírez-González, R.H., et al., The transcriptional landscape of polyploid wheat. Science, 2018. 361(6403).

 


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『每日资讯』改善营养素的使用可以提高谷类作物产量;甜食的免疫反应;新的杀虫剂可能对蜂类有害;白菜基因
20180816重要paper下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1Wc6HZdExID5KGpsbFJzn2g 密码:1mwi1.Nature:改善营养素的使用可以提高谷类作物产量 From Nature,Modulatin...

20180816重要paper下载:

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1.Nature:改善营养素的使用可以提高谷类作物产量

 

From NatureModulating plant growthmetabolism coordination for sustainable agriculture.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0415-5

 

二十世纪中叶的绿色革命看到了用于农业的高产水稻和小麦品种的开发。 但是为了产生高产量,这些绿色革命品种需要大量的氮。 开发更有效利用氮的绿色革命品种是可持续作物育种的重要目标。 在今天的Nature的一篇论文中 ,中科院发育所傅向东课题组(以下以第一作者Li简称)报道了在氮使用中水稻转录因子OsGRF4的先前未知功能。 通过调节OsGRF4基因,研究人员生产出有效利用氮并具有高产量的植物。

DELLA家族的蛋白质抑制植物生长,而称为赤霉素的激素通过触发DELLA蛋白质的破坏来促进植物生长。绿色革命的水稻和小麦品种具有导致DELLA蛋白积累的基因突变。 结果,这些植物比正常品种短,因此具有抗倒伏的特性。 这种抗倒伏性是实现绿色革命品种作物产量增加的基本机制。

DELLA积累还抑制氮吸收和氮相关生长反应 - 与氮的低效使用相关的特征。 因此,农民必须在其作物上施用大量对环境有害的氮基肥料,以实现绿色革命品种的高产量。 尽管DELLA积累增加了产量,但它在可持续农业方面也具有负面影响。

Li等人 着手克服DELLA积累的负面影响。 他们杂交了水稻亚种Oryza sativa indica的品种,表现出不同的氮吸收率。 然后,他们对得到的植物进行了遗传分析,这些植物具有梯度产量。 通过这样做,他们发现OsGRF4与氮摄取有关。 之前已发现OsGRF4调节水稻谷粒的大小和称为细胞分裂素的生长分子水平,这两者都影响作物产量。 但是之前没有描述过OsGRF4和氮利用效率之间的关系。

研究人员通过遗传设计绿色革命的水稻品种缺乏OsGRF4 与携带野生型基因的对照植物相比,突变体显示出较少的氮依赖性生长和减少的氮吸收和同化(来自肥料的无机氮转化为有用的有机化合物如氨基酸的过程)。 相比之下,选择性繁殖以高于正常水平表达OsGRF4的植物显示出增加的氮吸收速率。 因此,OsGRF4促进各种与氮有关的事件。

Li 然后证明OsGRF4与水稻中的DELLA蛋白SLR1相反。 已知OsGRF4与另一种蛋白OsGIF1之间的物理相互作用促进了OsGRF4的转录激活。 作者发现,由OsGIF1促进的OsGRF4与特定的DNA序列(核心基序GCGG)结合,以驱动编码一系列参与氮代谢,摄取和同化的蛋白质的基因的表达。 然而,在绿色革命的水稻品种中发生的SLR1的积累抑制了OsGRF4OsGIF1之间的相互作用,从而抑制了参与氮摄取和代谢的基因的表达。 赤霉素的存在缓解了这种SLR1介导的抑制作用。 Li及其同事还表明, OsGRF4本身的表达被OsGRF4-OsGIF1复合物激活。 因此, SLGR1抑制OsGRF4转录。

接下来,该小组发现OsGRF4SLR1在植物代谢,碳同化的另一个关键过程中具有相同的拮抗关系。 碳和氮同化产物共同作用形成植物代谢过程所需的结构单元,因此两者之间的平衡对于最佳生长和产量至关重要。 作者表明OsGRF4促进并且SLR1抑制参与三个碳相关过程的各种基因的表达:光合作用,蔗糖转运和蔗糖代谢。 此外,相同的关系控制参与细胞周期进展的几种基因的表达。 因此,Li及其同事提出,OsGRF4SLR1之间的拮抗关系提供了一个调节环节,协调植物生长,氮代谢和碳同化。

最后,作者利用他们的发现来提高绿色革命品种的产量。 他们应用育种策略来生产能够产生高水平OsGRF4的水稻植物,但保留了绿色革命品种的短株。 所得植物具有较宽的叶和茎,并且与正常植物相比显示出增加的氮摄取。 因此,即使在低氮水平下,作物产量也会增加; 获得了最佳的碳氮平衡;植物保持了有益的株高。 Li 通过增加水稻亚种Oryza sativa japonica以及小麦的绿色革命品种中的OsGRF4表达,实现了类似的效果。 因此,他们成功地将赤霉素介导的植物高度控制与氮代谢的调节脱离,产生的植物生长得更好而没有增加倒伏风险。

Li及其同事的研究提出了一个问题,即OsGRF4水平的增加如何能够水平增加植物生长(通过增加叶片和茎宽),而不是垂直增加(通过茎伸长)。 回答这个问题将涉及对OsGRF4监管控制下的氮相关基因的深入研究。

更重要的是,作者的工作不仅提醒我们绿色革命品种的缺点,而且还表明可以通过实施育种策略来提高它们,以提高OsGRF4的水平。 通过提高绿色革命品种的氮利用效率,可以减少农业所需的氮肥料的数量,从而提高我们可持续种植作物的能力。 Li及其同事的研究还应该激发其他基因和分子的发现,这些基因和分子在氮的使用中起着独立于赤霉素调节的植物生长的作用。 以这种方式确定育种策略的新目标可能会迎来一场新的绿色革命。(From Nature 10.1038/d41586-018-05928-x[1, 2]

 

 图1.jpg

Figure 1 Tipping the scales to improve plant yields.

 

2.Nature:甜食的免疫反应

 

From NatureAlpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0433-3

 

以前未知的途径使哺乳动物细胞识别感染并引发免疫反应,需要宿主细胞中的激酶结合感染细菌产生的糖分子。

细菌感染是全世界疾病和死亡的主要原因。 哺乳动物免疫系统的先天分支识别并对病原生物的一般特征作出反应,具有关键的保护作用。 今天的Nature杂志发表了NIBS邵峰课题组(以下以第一作者Zhou简称)的一篇文章,描述了先天免疫系统响应细菌糖分子而被激活的机制。 这一发现拓宽了我们对可被认为是细菌感染标志的分子类型以及可识别此类分子的宿主蛋白的理解。

我们理解先天免疫系统如何发挥作用的关键进展是识别称为模式识别受体(PRR)的蛋白质,这些蛋白质识别称为病原体相关分子模式(PAMP)的“非自身”分子。 20世纪90年代末的TollToll样受体PRR2-4开始,PRR和他们识别的PAMP的识别以令人惊叹的速度进行。

PRR的一个关键功能是帮助驱动称为细胞因子的分泌蛋白的表达,从而警告免疫系统存在感染。 转录因子NF-κB是细胞因子表达的中心调节因子。 Zhou及其同事研究了体外培养的人体细胞,试图鉴定响应细菌耶尔森氏菌感染的NF-κB活化途径。 该细菌具有称为III型分泌系统(T3SS)的针状多蛋白结构,其是将细菌蛋白直接转移到宿主细胞中所必需的。 T3SS在许多致病细菌中是进化上保守的。

Zhou等采取了一种无偏见的方法并筛选了一组假结核Y基因突变体,以鉴定与感染引起的NF-κB活化相关的细菌基因。 这使得作者专注于酶HldE,其催化生成脂多糖(LPS)分子的生物合成途径中的步骤。 LPS是细菌病原体子集细胞表面的重要组成部分,称为革兰氏阴性细菌。

利用遗传突变的细菌和纯化的糖分子,作者试图找出LPS生物合成途径中刺激NF-κB活化的分子。 他们发现宿主细胞中存在细菌糖,包括ADP-β- D -manno-heptoseADP-Hep)和D -glycero-β- D -manno-heptose 1,7-bisphosphateHBP)细胞质触发NF-κB活化。 这与脑膜炎奈瑟菌细菌的研究5一致,该研究表明HBP可以在宿主细胞中引发NF-κB反应。 至关重要的是,周等人 表明ADP-Hep在激活NF-κB方面的效力是HBP100倍。 他们发现在宿主细胞的细胞外环境中加入ADP-Hep可以激活NF-κB,这表明专用的宿主细胞转运蛋白将ADP-Hep传递给宿主的细胞质。

没有PRR认识到ADP-Hep 为了搜索一个,作者使用基因编辑方法进行筛选,在筛选中他们在宿主细胞中产生随机突变,并测试突变是否影响ADP-Hep识别。 他们发现了两个分别编码激酶ALPK1和蛋白质TIFA的候选基因,并表明这些是响应宿主细胞中ADP-HepNF-κB活化所必需的。 先前的一项研究显示,TIFA是识别脑膜炎奈瑟球菌的HBP所必需的。 ALPK1TIFA信号传导也与NF-κBHBP依赖性宿主活化相关,以响应弗氏志贺氏菌和幽门螺杆菌的 感染 使用生化方法,Zhou及其同事证明ADP-Hep直接与ALPK1的氨基末端结合。 作者在ADP-Hep复合物中解析了ALPK1X射线晶体结构,并通过测试预测会损害其与ADP-Hep结合的ALPK1突变的影响来验证其结构模型。

Zhou等还产生了ALPK1缺陷型小鼠。 在用ADP-Hep或致病性细菌伯克霍尔德氏菌( Burkholderia cenocepacia)攻击后,与在没有缺乏ALPK1的动物中观察到的结果相比,这些动物中NF-κB依赖性细胞因子的产生显著降低。 此外,感染了B. cenocepacia的小鼠肺部的细菌数量在ALPK1缺陷型动物中高于野生型小鼠。

也许Zhou及其同事最引人注目的发现是,哺乳动物腺苷酰转移酶,特别是NMNAT家族的酶,催化一种将HBP转化为ADP-庚糖7-P的分子的反应,该分子可通过与ALPK1结合而作为配体。 以前的研究表明HBP是一种能直接激活NF-κBPAMP 虽然HBP可以被定义为PAMP,但鉴于它是一种细菌衍生的分子,可以触发宿主反应,周和同事的数据表明HBP必须通过宿主酶转化为ADP-庚糖7-P才能引发这种反应。 作者报告ADP-HepADP-heptose 7-PALPK1结合的方式略有不同,并利用这些差异证明为什么ADP-Hep而非HBPADP-heptose 7-PALPK1的相关配体。介导的NF-κB活化,至少在Y. pseudotuberculosis感染中。

Zhou和同事的发现具有重要意义。 ADP-HepPAMP的证据使人们越来越意识到细菌代谢物可以作为PAMPs 鉴于需要ADP-Hep来合成大多数革兰氏阴性细菌外膜的必需成分,这使其成为理想的PAMP 然而,目前尚不清楚这种通常在细菌内发现的分子是如何到达宿主细胞的细胞质的。 Y. pseudotuberculosis ,这个过程需要T3SS,尽管尚不清楚ADP-Hep是否通过T3SS主动运输或意外泄漏,或者它是否通过T3SS在宿主细胞膜中产生的孔进入。

作者报告说,缺乏T3SS的细菌物种仍然可以以ADP-Hep依赖性方式触发ALPK1途径,这与纯化的ADP-Hep通过细胞外途径激活该途径的能力一致。 这表明可能存在一种专用的转运系统,允许宿主细胞对其细胞外环境进行采样,以确定是否存在这种PAMP,类似于某些细胞外PAMP被转运到细胞质中以便被宿主蛋白识别的方式

为什么细菌ADP-Hep暴露会激活先天免疫系统? 也许它的发布需要实现一些尚未知的功能。 病原体通常会发展出逃避或阻碍免疫系统反应的机制。 如果病原体已经进化出避免触发ADP-Hep介导的免疫应答的策略,那么理解这些策略可能会提出新的治疗方法来对抗细菌感染。

作者观察到,宿主酶可以将具有较差免疫激活特性的细菌代谢物转化为强效PAMP,为病原体与宿主之间的进化斗争提供了新的视角。 虽然Zhou等表明ADP-HepY. pseudotuberculosis感染的相关免疫触发配体,在其他细菌感染期间HBP是否转化为ADP-庚糖7-P还有待观察。 该问题与侵入宿主细胞细胞质的病原体(例如志贺氏菌 )特别相关,并且可能将诸如HBPPAMP直接释放到细胞质中。 Zhou及其同事的工作还提供了可以作为PAMP或其PRR的分子类型的新观点,以及研究人员应该在何处以及如何寻找这些分子。(From Nature 10.1038/d41586-018-05854-y[3, 4]

 

 图2.jpg

Figure 2 Bacterial sugars trigger a host immune response.

 

3.Nature:新的杀虫剂可能对蜂类有害

 

From NatureSulfoxaflor exposure reduces bumblebee reproductive success.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0430-6

 

世界各地的蜜蜂都陷入困境,许多科学家担心常见的杀虫剂会受到一些指责 现在,科学家们已经证明,作为潜在替代品的化学品具有类似的有害影响,减少了大黄蜂群体中新的蜂后和雄性的数量。 这一发现可能迫使农民寻求替代解决方案,以减少害虫造成的作物损害。

所谓的新烟碱类杀虫剂通过阻断昆虫大脑中的受体 - 麻痹并杀死它们来保护作物免受蚜虫等害虫的侵害。 小剂量杀虫剂对大型生物不致命,包括哺乳动物,鸟类甚至蜜蜂。 但它们会对蜜蜂的导航,寻找食物,繁殖和形成新群落的能力造成严重破坏。 这类数据说服欧盟在四月禁止户外使用五种新烟碱类杀虫剂 ; 加拿大从今天开始逐步淘汰它们 ,但它们仍在美国广泛使用。

近年来,一些昆虫对新烟碱类产生了抗性。 在寻找替代方案时,科学家们开始研究亚砜亚胺,这是一组与新烟碱类相关的化学物质,它们作用于昆虫大脑中的同一类受体 ,但可以躲避为昆虫提供某些抗性的酶。 但是,亚砜亚胺开始引起与其前身相同的争议:尽管法国法院已批准在中国,加拿大和澳大利亚使用,但法国法院去年暂停了对两种含有亚砜亚胺的产品的许可 ,理由是环境问题包括对蜜蜂的潜在毒性作用。

为了研究亚砜亚胺对大黄蜂群的影响,伦敦皇家霍洛威大学行为生态学研究生Harry Siviter及其同事用市场上第一种基于亚砜亚胺的杀虫剂sulfoxaflor加入了大黄蜂糖。 剂量 - 农药研究中最具争议的方面之一 - 是根据美国环境保护局的数据确定的,该数据测量了蜜蜂从喷洒化学品的棉花中采集的花蜜中的农药浓度。

两周后,研究人员将蜜蜂的殖民地释放到田间。 在暴露后23周之间 - 大黄蜂幼虫到达成年菌落所需的时间喂食农药产生的工蜂数量少于仅接受糖的对照菌落。 他们今天在Nature杂志上报道说,9周后,暴露的殖民地产生了新的母鸡和雄性 (只有繁殖的蜜蜂) 减少了54 他们写道,这表明,亚砜亚胺可能对大黄蜂群的繁殖成功产生重大影响。

瑞士纳沙泰尔大学的生态学家爱德华·米切尔说:“证据显示[新烟碱类对传粉媒介的负面影响]的证据现在势不可挡。”他没有参与这项研究。 “这项研究表明,我们对磺胺嘧啶的预期相同。”

但问题仍然存在,例如蜜蜂暴露的确切时间和施用喷洒作物的种类与涂覆种子的方式有关,可能会改变农药的影响。 米切尔说,他认为新结果是农药实际危害的“保守估计”。

政策制定者在获得相同结论之前需要更多数据。 但新的结果可以作为欧盟许可风险评估的一部分,其必须考虑到野生传粉媒介的风险。 “就政策而言,我们无法知道其影响将会是什么,”伦敦皇家霍洛威大学的共同作者,社会昆虫生物学家Elli Leadbeater说。 米切尔说,新的杀虫剂“应该被视为另一种新烟碱类,除非能够证明它不会造成同样的环境问题。”

但伦敦帝国理工学院的无脊椎动物生态学家理查德吉尔质疑彻底禁令是否是最佳解决方案。 他认为,提高对风险的科学认识有助于制定战略,尽量减少对传粉媒介的负面影响,而不是迫使农民转向未经研究的替代化合物。(From Science 10.1126/science.aav1173From Nature 10.1038/d41586-018-05917-0[5]

 图3.jpg

Figure 3 Routes of bumblebee exposure to insecticides.

 

4.Horticulture Research:白菜基因组更新

 

From Horticulture ResearchImproved Brassica rapa reference genome by single-molecule sequencing and chromosome conformation capture technologies.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41438-018-0071-9

 

芜菁甘蓝包括几种重要的栽培蔬菜和油料作物。目前白菜(Brassica rapa)的参考基因组组装非常片段化并且不是高度连续的,因此限制了广泛的遗传和基因组分析。王晓武课题组报告使用单分子测序,光学作图和染色体构象捕获技术(Hi-C)改进了B. rapa基因组(v3.0)的装配。相对于先前的参考基因组,新的组装ctgN50 1.5Mb,提升了~30倍。他们还发现了一个新的事件,发生在大约120万年前的B. rapa基因组中,当时长末端重复反转录转座子(LTR-RT)急剧扩张。进一步分析改进了基因组区块的关系,并准确定位了B. rapa基因组中的着丝粒。 B. rapa基因组v3.0将作为未来B. rapa遗传和基因组研究的重要科研资源。该资源将促进B. rapa的育种工作,以及与其他芸苔属物种的比较基因组分析。[6]

 图4.jpg

Figure 4 Circos plot of the features of centromeric regions on the ten chromosomes in B. rapa genome v3.0

 

 

参考文献

1.Wang, F. and M. Matsuoka, Improved nutrient use gives cereal crops a boost. Nature, 2018.

2.Li, S., et al., Modulating plant growth–metabolism coordination for sustainable agriculture. Nature, 2018.

3.Sauer, J.-D., An immune response with a sweet tooth. Nature, 2018.

4.Zhou, P., et al., Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose. Nature, 2018.

5.Siviter, H., M.J.F. Brown, and E. Leadbeater, Sulfoxaflor exposure reduces bumblebee reproductive success. Nature, 2018.

6.Zhang, L., et al., Improved Brassica rapa reference genome by single-molecule sequencing and chromosome conformation capture technologies. Horticulture Research, 2018. 5(1).

 


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『每日资讯』古陶器上的动物脂肪揭示了人类史前的灾难时期;新加坡SG10K基因组计划成果发布;面包小麦
20180815重要文献合集:链接:https://pan.baidu.com/s/1GluHH9TGMS6PfqMlIDTVdw 密码:8s0y1.Science评论:古陶器上的动物脂肪揭示了人类史前的灾难时期 From Science,Anima...

20180815重要文献合集:

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1.Science评论:古陶器上的动物脂肪揭示了人类史前的灾难时期

 

From ScienceAnimal fat on ancient pottery reveals a nearly catastrophic period of human prehistory.

 

DOI: 10.1126/science.aav0921

 

8000多年前,世界突然降温,导致北半球大部分地区的夏季更加寒冷。 对早期农民的影响必定是极端的,但考古学家对他们如何忍受知之甚少。 现在,来自最古老,最不寻常的世界之一(称为Çatalhöyük)的破碎陶器上的动物脂肪遗骸终于让科学家们了解这些古代人民与灾难的密切联系。

“我认为作者做得非常出色,”波士顿大学环境考古学家约翰马斯顿说,他没有参与当前的研究。 “这表明Çatalhöyük的人民非常有弹性。”

今天,Çatalhöyük只是土耳其中部一系列尘土飞扬,阳光普照的废墟。 但几千年前,它是一个繁华的史前大都市。 从公元前7500年到公元前5700年,早期农民种植小麦,大麦和豌豆,饲养绵羊,山羊和牛。 在它的高度,大约有10,000人住在那里。 在其更值得注意的特征中,Çatalhöyük的居民痴迷于石膏 ,用它衬砌墙壁,用它作为艺术品的画布,甚至涂上死者的头骨,重现亲人的逼真面容。

公元前6200年左右,气候在全球范围内降温。 科学家认为,北美的大型冰川湖泊流入大西洋,改变了海流和天气模式,并引发了所谓的8.2-kiloyear事件(指的是它发生在8200年前)。

由英国布里斯托尔大学的生物化学家MélanieRoffet-SalqueRichard Evershed以及波兰波兹南Adam Mickiewicz大学的考古学家Arkadiusz Marciniak领导的一个研究小组想知道Çatalhöyük的农民是否留下任何气候变化的痕迹。 在过去的几年里,Marciniak一直在挖掘埋藏在古代垃圾堆中的粘土陶器(或陶器)碎片,其历史可追溯到大约83007900年前。

这些陶罐用于储存肉类,研究人员发现相对保存完好的动物脂肪残留物浸泡在多孔的未上釉的陶片中。 8.2-kiloyear活动带来的极端干旱将导致饲料作物和牧场萎缩,冬季寒冷会增加动物的食物需求。 研究人员推断,这种综合效应可能是更瘦,更肥沃的牲畜,而且它们的脂肪可能记录了这种饮食压力的化学回声。

该团队使用一种称为气相色谱 - 质谱的技术来识别同位素的元素变体。 当研究人员观察脂肪沉积物的氢同位素时,一些有趣的东西跳了出来:在约8200年前的陶片中 - 只有那些陶片 - 同位素氘或重氢的比例相对于约9%上升了来自样品的其他氢同位素。 此前对该地区气候和植物化学的研究表明, 较低的降水率与较高的重氢比率相关,而重氢在干旱期间放牧时会消耗掉。

研究人员近日在PNAS上报道了这种现象的第一个直接考古证据,因此同位素特征可能是由8.2-kiloyear事件引起的。 该团队补充说,通过分析来自世界各地的其他脂肪浸泡的陶片,科学家将首次能够准确地为其他古代社会重建气候条件。

“我认为这确实是一个非常有用的工具,”英国约克大学的动物考古学家大卫·奥顿说。 “这是一个向前迈出的一大步。”

Çatalhöyük的其他发现揭示了农民如何适应更凉爽,更干燥的条件。 从那时起动物骨头的切割标记数量相对较多,这表明它们每次最后都是可食用的。 作者指出,牛群在羊群上升时会缩小,也许是因为山羊可以更好地适应干旱。 Çatalhöyük的建筑也改变了,该场地的标志性,大型公共住宅让位于个别家庭的小房子,反映了向独立,自给自足的家庭的转变。

Evershed说,虽然这些变化强调了人们在反复无常的条件下的历史复原力,但它们也表明即使相对较小的气候变化也会从根本上改变社会。

然而,奥顿提醒说,Çatalhöyük的建筑在8.2-kiloyear事件发生之前已经逐渐发展了数百年,因此很难说其中有多少与气候变化有关。 “似乎Çatalhöyük8.2-kiloyear事件之前已经处于相当快速变化的时期。 因此,虽然气候变化可能会加剧并可能加速这些变化,但它肯定不是全部。“

 图1.jpg

Figure 1 The Çatalhöyük site in Turkey.

 

2.BioRxiv:新加坡SG10K基因组计划成果发布

 

From BioRxivLarge-scale whole-genome sequencing of three diverse Asian populations in Singapore.

 

DOI: https://doi.org/10.1101/390070

 

亚洲人群体目前在人类遗传学研究中的代表性不足。SG10K计划的科学家们提供了来自三个不同种族群体的4,810名新加坡人的全基因组测序数据:2,780名中国人,903名马来人和1,127名印度人。尽管中等深度为13.7倍,但基本上实现了完美(> 99.8%)的灵敏度和准确度,可用于检测常见突变和良好的灵敏度(> 89%),用于检测<0.1%等位基因频率的极罕见突变。研究者发现8920万个单核苷酸多态性(SNP)和910万个小插入和缺失(INDELs),其中一半以上未在dbSNP中编目。特别是,他们发现126个常见的有害突变(MAF> 0.01)在现有公共数据库中不存在,突出了当地人群参考对基因诊断的重要性。研究者描述了千人基因组计划中新加坡种群的精细遗传结构及其与世界人口的关系。除了揭示三个新加坡人群体中显著数量的混合物以及千人基因组计划项目尚未捕获的与马来相关的新颖血统成分之外,他们的分析还发现了一些与史前迁移两波相一致的遗传结构的精细尺度特征——从华南到东南亚。最后,研究者证明自己的数据不仅可以显著提高新加坡人群的基因型估算,还可以提高亚洲和大洋洲人群的基因型估算。这些结果突出了新加坡的遗传多样性以及新数据作为一种资源在广泛的地理区域赋予人类遗传发现能力的潜在影响。[1]

 图2.jpg

Figure 2 Population structure of SG10K and 1KG3 samples.

 

3.Genome Research:面包小麦变异特征调研

 

From Genome ResearchHidden variation in polyploid wheat drives local adaptation.

 

DOI: 10.1101/gr.233551.117

 

小麦已被驯化到大量农业环境中,并且能够适应各种环境。 为了理解这一过程,Gardiner等调查了代表全球遗传多样性的面包小麦地方品种的基因型,重复含量和DNA甲基化。 他们确定甲基化,基因型和转座子拷贝数的独立变异。 结果表明,这些迄今尚未开发的变异来源对小麦基因组具有显著影响,并且祖先甲基化状态优先通过5-甲基胞嘧啶脱氨基作为单核苷酸多态性(SNP)“硬编码”。 这些机制也推动了局部适应,影响了抽穗期和耐盐性等重要特征。 因此,甲基化和转座子多样性可以与基于SNP的标记物一起用于育种。[2]

 图3.jpg

Figure 3 Geographical origins combined with hierarchical cluster analysis on 104 accessions from the Watkins core collection plus Chinese Spring wheat.

 

4.Genome Biology:单碱基编辑器实现基因可变剪接


From Genome BiologyCRISPR-SKIP: programmable gene splicing with single base editors.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1482-5

 

CRISPR基因编辑通过提供一种通过活细胞基因组DNA中的靶向双链断裂来设计基因的简单方法,彻底改变了生物医学和生物技术。 然而,考虑到细胞DNA修复机制的随机性和脱靶突变的可能性,优选能够以更高精度引入靶向变化的技术,例如单碱基编辑器。 Gapinske等提出了一种称为CRISPR-SKIP的通用方法,该方法利用胞苷脱氨酶单碱基编辑器通过突变剪接受体位点内的靶DNA碱基来编程外显子跳跃。 鉴于其简单性和精确性,CRISPR-SKIP将广泛应用于基因治疗和合成生物学。[3]

图4.jpg

Figure 4 CRISPR-SKIP targeting strategy.

 

 

参考文献

 

1.Wu, D., et al., Large-scale whole-genome sequencing of three diverse Asian populations in Singapore. bioRxiv, 2018.

2.Gardiner, L.J., et al., Hidden variation in polyploid wheat drives local adaptation. Genome Res, 2018.

3.Gapinske, M., et al., CRISPR-SKIP: programmable gene splicing with single base editors. Genome Biology, 2018. 19(1).


参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1GluHH9TGMS6PfqMlIDTVdw 密码:8s0y


 


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『每日资讯』植物性染色体的剂量补偿机制;自交亲和的二倍体马铃薯;合成活细菌治疗苯丙酮尿症
20180814重要paper合集:链接:https://pan.baidu.com/s/1wa2EuSa05lT2SOXQBWbDoQ 密码:cgbm 1.Nature Plants:植物性染色体的剂量补偿机制 From Nature P...

20180814重要paper合集:

链接:https://pan.baidu.com/s/1wa2EuSa05lT2SOXQBWbDoQ 密码:cgbm 


1.Nature Plants:植物性染色体的剂量补偿机制

 

From Nature PlantsGenomic imprinting mediates dosage compensation in a young plant XY system.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0221-y

 

性染色体从一对常染色体重复性进化而来。因此,XY染色体最初具有相似的基因含量,但正在进行的Y变性导致Y基因的表达减少和最终丧失。由此导致的Y基因与其他基因组之间基因表达的不平衡预计会降低雄性的适应性,特别是当蛋白质网络具有来自常染色体和性染色体的成分时。目前已经在动物中描述了一组减轻这些负面影响的多种剂量补偿机制。然而,剂量补偿演变的早期步骤仍然未知,植物的剂量补偿知之甚少。在这里,Muyle等描述了植物白花蝇子草(Silene latifolia)的正在进化的年轻的XY性别决定系统中的剂量补偿机制。基因组印记导致雄性和雌性中母体X染色体的表达更高。这可以补偿男性中Y表达的降低,但会导致女性的X过度表达,并且可能是有害的。它可能代表剂量补偿演变的短暂早期阶段。本研究发现与Ohno提出的哺乳动物X失活进化的第一阶段有惊人的相似之处。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Evolution of dosage compensation.

 

2.Nature Plants:自交亲和的二倍体马铃薯

 

From Nature PlantsGeneration of self-compatible diploid potato by knockout of S-RNase.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0218-6

 

将马铃薯重新驯化为由种子繁殖的基于近交系的二倍体作物,有望成为四倍体马铃薯的传统克隆繁殖的替代品,但是自交不亲和阻碍了近交系的发育。 为了解决这个问题,黄三文团队通过使用CRISPR-Cas9系统敲除自交不亲和基因S-RNase来创建自交亲和的二倍体马铃薯。 该战略为二倍体马铃薯育种开辟了新的途径,也将有助于研究其他自交不良的作物。[3, 4]

 

 图2.jpg

Figure 2 Routes to genetic gain in potato.

 

3.Nature Biotechnology:合成活细菌治疗苯丙酮尿症

 

From Nature BiotechnologyDevelopment of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4222

 

苯丙酮尿症(PKU)是一种遗传性疾病,其特征在于不能代谢苯丙氨酸(Phe),可导致神经毒性。为了提供蛋白质限制饮食的潜在替代品,Isabella等设计了大肠杆菌Nissle来表达编码Phe代谢酶的基因以响应哺乳动物肠道中的缺氧条件。将研究者的合成菌株SYNB1618给予Pahenu2 / enu2 PKU小鼠模型,与对照相比,血液Phe浓度降低了38%,与膳食蛋白质摄入无关。在健康的食蟹猴中,研究者发现SYNB1618在口服Phe饮食攻击后抑制血清Phe的增加。在小鼠和灵长类动物中,PheSYNB1618转化为反式肉桂酸酯,由宿主定量代谢至马尿酸并在尿液中排泄,作为菌株活性的预测生物标志物。单次口服给药后,在小鼠或灵长类粪便中可检测到SYNB1618,从而可以评估药效学特性。本结果创造了一种转化活细菌疗法以治疗代谢紊乱的策略。[5]

 图3.jpg

Figure 3 Engineering, activity and pharmacokinetic profiling of SYNB1618: creation of a candidate therapeutic strain.

 

4.Nature Genetics:卵巢癌CNV研究

 

From Nature GeneticsCopy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0179-8

 

深拷贝数畸变的基因组复杂性阻止了卵巢癌的有效分子分型。 为了解释这种复杂性,Macintyre等选取117个高级浆液性卵巢癌(HGSOC)病例,采用低深度的全基因组测序(WGS),从中得到了拷贝数特征,这些病例在527个独立病例中得到验证。 研究表明,HGSOC由多个突变过程塑造的连续体基因组组成,导致已知的基因组畸变模式。 诊断时的拷贝数特征暴露可以用来预测总体存活率和铂抗性复发的概率。 特征暴露的测量为选择针对多个突变过程的组合治疗提供了合理的基础。[6]

 图4.jpg

Figure 4 Copy number signature identification from sWGS data and validation in independent cohorts.

 图5.jpg

Figure 5  The seven copy number signatures in HGSOC.

 

参考文献

 

1.Muyle, A., et al., Genomic imprinting mediates dosage compensation in a young plant XY system. Nature Plants, 2018.

2.Bergero, R., How to solve the gender expression gap. Nature Plants, 2018.

3.Ye, M., et al., Generation of self-compatible diploid potato by knockout of S-RNase. Nature Plants, 2018.

4.Taylor, M., Routes to genetic gain in potato. Nature Plants, 2018.

5.Isabella, V.M., et al., Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nature Biotechnology, 2018.

6.Macintyre, G., et al., Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma. Nature Genetics, 2018.



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『每日资讯』基因沉默技术首次获得药物批准;CRISPR'条形码'追踪哺乳动物的发育;血吸虫病
 一周重要综述合集:链接:https://pan.baidu.com/s/12kwwUvFBp6Vyeoqo5PHQ1Q 密码:8equ1.Nature评论:基因沉默技术首次获得药物批准 From Nature,Gene-silencing...

 一周重要综述合集:

链接:https://pan.baidu.com/s/12kwwUvFBp6Vyeoqo5PHQ1Q 密码:8equ



1.Nature评论:基因沉默技术首次获得药物批准

 

From NatureGene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05867-7

 

美国监管机构已经批准了基于RNA干扰(RNAi)的第一种治疗方法,这种技术可用于沉默与疾病相关的特定基因。 这种药物,patisiran,针对一种可以损害心脏和神经功能的罕见疾病。

美国食品和药物管理局于810日宣布批准,这是一个在近二十年来努力证明其在临床价值领域的一个里程碑。 20年前,研究人员首次发现了RNAi,这引发了革命性医学新方法的希望。 然而,从那以后,一系列挫折减少了这些期望。

“这一批准是RNAi领域的关键,”马萨诸塞州马尔堡RXi制药公司业务开发负责人James Cardia表示,该公司正在开发RNAi治疗。 “这是变革性的。”

Patisiran的工作原理是沉默一种称为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见疾病的基因。 在那种疾病中,蛋白质转甲状腺素蛋白的突变形式积聚在体内,有时会损害心脏和神经功能。

巴西利亚大学研究RNAiRicardo Titze-de-Almeida说,药物的批准意味着需要重写药理学教科书。 “我们正在开设一个新的药理学团体,”他说。 “未来几年我们将会有更多此类药物。”

2002年,马萨诸塞州剑桥市的Alnylam开发了patisiran,这是希望。四年后, 诺贝尔生理学或医学奖被授予两位RNAi先驱 :加州斯坦福大学医学院的Andrew Fire和伍斯特马萨诸塞大学医学院的Craig Mello

但是为了使RNAi成为药物,开发人员首先需要确定如何将精细的RNA分子安全地传递到它们的靶器官。 他们需要一种方法来保护RNA免受血液中的降解,防止它被肾脏过滤掉,并让它从血管中排出并通过组织传播。 “事实证明,这比我们预期的要困难得多,”Dicerna的首席执行官Douglas Fambrough说道,Dicerna是马萨诸塞州剑桥市一家以RNAi为重点的公司。

研究人员正在努力解决投放难题,投资者开始失去信心。 2008年,纽约投资银行Piper Jaffray的分析师Edward Tenthoff建议他的客户停止购买Alnylam股票。 “我们看到了技术的前景,但缺乏交付,”他说。

2010年, 大型制药公司也失去了对RNAi的兴趣 ,切断了合作并终止了内部研究计划。 “总的来说,大药企让RNAi死了,” Fambrough说。 安全问题在2016年遭受了另一次打击,当时Alnylam在临床试验中发现可能与患者死亡有关的链接之后放弃了其领先的RNAi计划之一

但逐渐地,一些RNAi公司开始解决其交付系统中的问题,而Tenthoff开始鼓励投资者再次购买股票。 Alnylam尝试了许多传递途径和靶器官,将一些RNA分子包裹在脂肪纳米颗粒中,以化学方式修饰RNA,帮助它们在危险的血液穿越过程中存活下来。

以这种方式保护并注入血流的RNA倾向于在肾脏和肝脏中积累。 这导致该公司研究转运蛋白,其主要在肝脏中产生。 在一项225例遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的临床试验中,显示出神经损伤迹象,接受治疗的患者平均步行速度明显改善 安慰剂组的步行速度下降。

纽约洛克菲勒大学的生物化学家联合创始人Thomas Tuschl说,未来,Alnylam和其他人将能够超越肝脏。 加利福尼亚州弗里蒙特市的Quark Pharmaceuticals正在测试靶向肾脏和眼睛中蛋白质的RNAi疗法。 Alnylam正在开发针对大脑和脊髓的方法,加利福尼亚州帕萨迪纳市的Arrowhead Pharmaceuticals公司正致力于可溶性RNAi治疗囊性纤维化。

“我从未对RNAi的未来更加乐观,”Fambrough说。 “所有那些撕裂你的头发的日子都值得它到达今天。”

RNA递送的进展也可能使正在开发基于CRISPR-Cas9流行技术的基因编辑疗法的研究人员受益。 该系统使用称为Cas9DNA切割蛋白,其通过RNA分子被引导至基因组中的所需位点。

与之前的RNAi一样,CRISPR-Cas9已成为遗传学实验室的常用工具。 但它可能仍然面临一条艰难而漫长的诊所。 就像普通药物一样,RNAi疗法会随着时间的推移而崩溃; 然而,基因编辑是永久性的,这增加了对安全性的担忧。

“我希望他们能比我们做得更快,但我不希望它如此顺利,”Fambrough说。“祝他们好运。”

 

2.ScienceCRISPR'条形码'追踪哺乳动物的发育

 

From ScienceDevelopmental barcoding of whole mouse via homing CRISPR.

 

DOI: 10.1126/science.aat9804

 

科学家们第一次使用CRISPR来追踪哺乳动物从单个卵子到具有数百万个细胞的胚胎的发育。 技术专长使生物学家更接近能够追踪复杂动物(如老鼠)中数十亿细胞中每一个细胞的历史 - 为发育和疾病提供了前所未有的窗口。 这项工作于810日在Science上发表。

西雅图华盛顿大学的遗传学家Aaron McKenna说:“这已经成为一段时间的圣杯。”他曾使用CRISPR研究斑马鱼的研究 “很高兴看到这篇论文问世。”

多年来,生物学家已经使用各种方法通过细胞跟踪生物体的发育细胞,例如用染料标记它们。 但是这些工具无法通过许多部门跟踪细胞,更不用说在生物体的整个生命中。 然而,在过去两年中,CRISPR-Cas9基因组编辑已经成为监测精细细节发展的有效工具。

例如,在斑马鱼中,研究人员已经在基因组中设计了特殊的基因序列,就像录音带一样 CRISPR通过添加或删除DNA在这些序列上留下其标记,从而为每个细胞提供独特的遗传条形码。 这些编辑随着细胞的分裂而累积。 通过读取条形码,科学家们可以重建细胞家族树或谱系,展示细胞如何相互关联。

像老鼠这样的哺乳动物比斑马鱼有更多的细胞。 为了跟踪他们使用CRISPR的发展,由马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的分子生物学家Reza Kalhor领导的团队培育了一系列小鼠,其中包含60个分散在整个基因组中的条形码位点 - 理论上足以给予每只成年小鼠100亿个细胞的独特标签。

当研究人员观察12日龄小鼠胚胎条形码中积累的突变模式时,他们能够追踪每个胚胎原始心脏和四肢以及胎盘中细胞的历史。

该团队还展示了条形码如何帮助回答关于哺乳动物发育的开放性问题。 通过检查胚胎的脑组织,他们发现条形码模式在大脑左侧和右侧的等效区域之间更相似 - 表明它们是由最近的细胞分裂形成的 - 而不是来自同一侧不同区域的细胞之间。 这种模式表明,从左到右运行的轴在从左到右运行之前形成 - 这是神经科学家努力用现有工具确定的时间线。

柏林MaxDelbrück分子医学中心的系统生物学家Jan Philipp Junker说,这项研究是一项“重要的发展”。 然而,他补充说,作者读出条形码的方式 - 通过查看组织样本中的细胞集合而不是检查单个细胞 可能会阻碍它们细致地追踪细胞的谱系,划分出整个历史。 Kalhor表示,该组织热衷于探索未来快速读取单个细胞条形码的方法。

McKenna说,在小鼠中追踪细胞谱系可能是了解人类疾病细胞基础的有用工具。 例如,癌症研究人员可以使用他们自己的小鼠癌症模型来繁殖条形码菌株,以详细检查该疾病如何破坏细胞分裂。“我认为我们距离这一点还有一段距离,”他说,“但这是向前迈出的一大步。”(From Nature News[1]

 图1.jpg

Figure 1 In vivo barcoding with hgRNAs and strategy to generate mouse with multiple hgRNA integrations

 

3.Nat Rev Dis Primers:血吸虫病

 

From Nature Reviews Disease PrimersSchistosomiasis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0013-8

 

血吸虫病(bilharzia)是由血吸虫属寄生扁虫(血吸虫)引起的一种被忽视的热带病,在中东,南美,东南亚部分地区,尤其是撒哈拉以南非洲地区,发病率相当高。感染性幼虫在穿透最终人类宿主的皮肤之前在中间宿主(淡水蜗牛)中生长。成熟的成虫存在于肠系膜(曼氏血吸虫和日本血吸虫)或盆腔(埃及血吸虫)静脉中,其中雌性蠕虫产卵,其分泌在粪便或尿液中。被困在周围组织和器官(如肝脏和膀胱)中的卵子会引起炎症性免疫反应(包括肉芽肿),导致肠道,肝脏 - 脾脏或泌尿生殖系统疾病。诊断需要检测血清中的排泄物中的卵或蠕虫抗原,并且需要针对生活在流行地区的群体进行敏感,快速,即时的检测。抗血吸虫药物吡喹酮对所有六种血吸虫的成虫都是安全有效的。感染人类,然而,它不能防止再感染和耐药性的出现是一个问题。消除血吸虫病需要采取多方面的方法,包括:治疗;蜗牛控制;信息,教育和交流;改善水,环境卫生和个人卫生;准确诊断;和监测 - 响应系统,很容易适应社会生态环境。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Schistosomiasis summary.

 

4.Nature Reviews Nephrology:基因编辑在肾脏学上的应用

 

From Nature Reviews NephrologyPrecision gene editing technology and applications in nephrology.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41581-018-0047-x

 

不断扩展的精确基因编辑领域使研究人员能够直接修改DNA。使用同义技术可以进行基因编辑:DNA结合平台可以分子定位用户选择的基因组序列,以及作为功能编辑器的相关生化活动。可接近的DNA靶向分子系统的出现,例如锌指核酸酶,转录激活因子样效应物(TALE)和CRISPR-Cas9基因编辑系统,已经开启了以核苷酸水平精确度靶向几乎任何DNA序列的能力。在利用内源DNA修复机器(例如非同源末端连接,同源定向修复和微同源介导的末端连接)以功能操纵基因序列方面也取得了进展。随着对DNA损伤如何导致缺失,插入和修饰的理解的增加,基因组变得更可预测地是可变的。 DNA结合平台如TALECRISPR也可用于产生基因座特异性表观遗传变化和转录增强或抑制基因。虽然仍存在许多挑战,但精确基因编辑技术在肾脏病学领域的应用使得能够产生新的疾病动物模型以及基因治疗和异种移植等新型治疗方法的发展。[3]

图3.jpg 

Figure 3 Utilization of DNA repair pathways for precision gene editing.

 

5.Trends in Cancer:肿瘤个性化与精准医疗

 

From Trends in CancerPersonalized Cancer Models for Target Discovery and Precision Medicine.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2018.07.005

 

虽然癌症研究正在以指数速度发展,但将这些知识转化为开发更好的抗癌药物并更有效地将药物与患者相匹配是滞后的。 肿瘤的基因组分析提供了个体肿瘤遗传复杂性的快照,但这种知识不足以指导大多数患者的治疗。 模型系统,通常是癌细胞系或小鼠,已经在癌症研究和药物开发中发挥作用,但是结果转化到临床是低效的,部分原因是这些模型不能充分反映人类癌症的复杂性和异质性。 在这里,本综述讨论了将基因组学与患者衍生肿瘤细胞的高通量功能测试相结合的潜力,以克服药物靶标发现和精确医学中的关键障碍。[4]

 图4.png

Figure 4 Patient-Derived Models for Precision Oncology.

 

参考文献

1. <201808-Developmental barcoding of whole mouse via homing CRISPRScience研究_CRISPR系统追踪细胞发育-小鼠_Church.pdf>.

2. Schistosomiasis. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4(1): p. 14.

3. WareJoncas, Z., et al., Precision gene editing technology and applications in nephrology. Nat Rev Nephrol, 2018.

4. Grandori, C. and C.J. Kemp, Personalized Cancer Models for Target Discovery and Precision Medicine. Trends in Cancer, 2018.

 


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『每日资讯』PON1基因在哺乳动物中的趋同进化;单细胞测序发现成人和儿童肾脏肿瘤起源大不同;
20180810重要paper合集:链接:https://pan.baidu.com/s/1h6-yGEt-P64mozzzfaZSpg 密码:jec01.Science:PON1基因在哺乳动物中的趋同进化 From Science,Ancient ...

20180810重要paper合集:

链接:https://pan.baidu.com/s/1h6-yGEt-P64mozzzfaZSpg 密码:jec0


1.SciencePON1基因在哺乳动物中的趋同进化


 

From ScienceAncient convergent losses of Paraoxonase 1 yield potential risks for modern marine mammals.

 

DOI: 10.1126/science.aap7714

 

哺乳动物在陆地环境中进化。 那些现在生活在海洋环境中的生物必须适应这种环境所施加的特定选择压力。 Meyer 等调研了几种海洋哺乳动物物种的基因组,以确定趋同变化的区域。 发现对氧磷酶1基因(PON1)多次在海洋哺乳动物中丢失,可能是由脂质代谢或抗氧化网络的重塑引起的。 在分类群中多次出现这种功能丧失表明了进化的益处。 然而,对氧磷酶1是哺乳动物防止有机磷毒性的主要防御机制。 如果继续将这种农产品流入海洋环境,海洋哺乳动物可能在人类世中处于极大的劣势。[1]

 图1.png

Figure 1 PON1 functions and evolutionary history.

 

2.Science:单细胞测序发现成人和儿童肾脏肿瘤起源大不同

 

From ScienceSingle-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors.

 

DOI: 10.1126/science.aat1699

 

了解肿瘤起源以及器官特异性癌症之间的相似性和差异对于确定治疗方案非常重要。 Young等人从健康和癌性人类肾脏产生超过72,000个单细胞转录组(scRNA-seq)。根据这些数据,他们确定儿童肾癌Wilms肿瘤起源于异常胎儿细胞,而成人肾癌可能来源于近曲小管细胞的特定亚型。

 

信使RNA编码细胞功能和表型。在人类癌症的背景下,它定义了恶性细胞的身份和肿瘤组织的多样性。Young等研究了来自胎儿,儿童和成人肾脏的72,501个人肾肿瘤和正常组织的单细胞转录组。将儿童期Wilms肿瘤与特定的胎儿细胞类型相匹配,从而为Wilms肿瘤细胞是异常胎儿细胞的假设提供证据。在成人肾细胞癌中,研究者鉴定了典型的癌转录组,其与近端回旋的管状细胞的鲜为人知的亚型相匹配。对肿瘤组成的分析定义了癌症相关的正常细胞,并描绘了复杂的血管内皮生长因子(VEGF)信号转导电路。本研究结果揭示了人类肾脏肿瘤的精确细胞特征和组成。[2]

图2.jpg 

Figure 2 Canonical cell types in normal human kidneys

 

3.Cell:小鼠神经系统单细胞

 

From CellMolecular Architecture of the Mouse Nervous System.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.021


哺乳动物神经系统执行复杂的行为,由专门的,精确定位的和相互作用的细胞类型控制。本研究使用了50万个单细胞的RNA测序(scRNA-seq)来创建小鼠神经系统中细胞类型的详细普查。在空间上映射了细胞类型,并衍生出分层的,数据驱动的分类法。神经元是最多样化的,并且通过发育解剖学单元和神经递质和神经肽的表达进行分组。神经元多样性由编码细胞身份,突触连接,神经传递和膜传导的基因驱动。研究发现七种不同的区域限制性星形胶质细胞类型,它们遵循发育边界并与关键谷氨酸和甘氨酸神经递质的空间分布相关。相比之下,少突胶质细胞表现出区域同一性的丧失,随后是二次多样化。这里介绍的资源为理解哺乳动物神经系统的分子结构奠定了坚实的基础,并使特定细胞类型的遗传操作成为可能。[3]

 

 图3.jpg

Figure 3 Research summary.

 

4.Cell:小鼠脑组织单细胞

 

From CellMolecular Diversity and Specializations among the Cells of the Adult Mouse Brain.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.028

 

哺乳动物大脑由多种特化细胞群组成。为了系统地确定和学习这些细胞特化,Saunders等使用Drop-seq来分析从成年小鼠脑的9个区域取样的690,000个单细胞中的RNA表达。他们使用计算方法鉴定了565个转录不同的细胞群,以区分生物信号和技术信号。这些565个细胞群的跨区域分析揭示了脑组织的特征,包括用于合成轴突和突触前组分的基因表达模块,电压门控离子通道的共同部署中的模式,脉管系统细胞之间的功能区别和皮质区谷氨酸能神经元的特化。两个复杂的基底神经节核和纹状体的系统神经元分类揭示了罕见的刺状投射神经元群。这种成人小鼠脑细胞图谱可通过交互式在线软件(DropViz)访问,作为发育,疾病和进化的参考。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Research summary.

 

5.Cell:酵母代谢重编程

 

From CellReprogramming Yeast Metabolism from Alcoholic Fermentation to Lipogenesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.013

 

用于生产燃料和化学品的工程微生物通常需要对代谢进行重新编程以确保实现目标产物的高通量生产。这是具有挑战性的,因为数百万年的进化导致了对代谢的严格调节,以便在生物体的自然栖息地中实现最佳生长。本周在线的Cell文章中,Yu等通过代谢工程显示,可以将酿酒酵母的代谢从传统的乙醇发酵改变为纯脂肪生成代谢,从而导致游离脂肪酸的高水平产生。通过代谢工程和工艺设计,研究者改变了亚细胞代谢运输,微调NADPHATP供应,并减少了生物量的碳通量,使得能够产生33.4g / L的细胞外游离脂肪酸。研究进一步证明脂肪生成代谢可以通过删除丙酮酸脱羧酶然后进行适应性实验室进化来代替乙醇发酵。进化菌株的基因组测序显示丙酮酸激酶突变对于该表型是必需的。[5]

 图5.jpg

Figure 5 Research Summary.

 

参考文献

1.Meyer, W.K., et al., Ancient convergent losses of <em>Paraoxonase 1</em> yield potential risks for modern marine mammals. Science, 2018. 361(6402): p. 591-594.

2.Young, M.D., et al., Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors. Science, 2018. 361(6402): p. 594-599.

3.Zeisel, A., et al., Molecular Architecture of the Mouse Nervous System. Cell, 2018. 174(4): p. 999-1014.e22.

4.Saunders, A., et al., Molecular Diversity and Specializations among the Cells of the Adult Mouse Brain. Cell, 2018. 174(4): p. 1015-1030.e16.

5.Yu, T., et al., Reprogramming Yeast Metabolism from Alcoholic Fermentation to Lipogenesis. Cell, 2018.

 


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nature 今日在线文章选集下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1gJBxSEJHhSI49gmbGF_izQ 密码:idjy



1.NatureCRISPR修复人类胚胎之争(评论全文)


From NatureDid CRISPR really fix a genetic mutation in these human embryos?.

 

DOI:https://www.nature.com/articles/d41586-018-05915-2?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+nature%2Frss%2Fcurrent+%28Nature+-+Issue%29#ref-CR6

 

研究人员为他们具有里程碑意义的声称提供了更多的证据,即基因编辑可以摆脱疾病突变的胚胎 - 但科学家们仍在争论结果。

 

去年制造重磅炸弹充满争议的生物学家声称,他们使用CRISPR基因编辑修复了人类胚胎中引起疾病的突变,并发布了支持他们工作的新证据。 批评者认为,研究人员的证据并不具有说服力 ,而且这项壮举在生物学上似乎并不合理,加剧了现有的关于在人类胚胎中使用基因编辑来预防疾病的争议

 

现在,这项研究发表在Nature上一年后,其通讯作者是波特兰俄勒冈健康与科学大学的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov,用88日发布的新数据回应了两篇质疑文章。

 

无论接下来发生什么,很可能有关于是否有可能修复人类胚胎突变的问题将持续存在,直到其他研究人员能够重复这一壮举 - 在严格监管的领域不容易做到 ,在某些国家甚至是非法的

 

 

Mitalipov的团队并不是第一个试图纠正人类胚胎致病突变的人 - 在中国,2015年就已经出现了人类胚胎的突变校正案例。

 

研究人员创造了人类胚胎,通过对一名男子有缺陷的精子和健康的卵子结合形成受精卵,该男子携带一种基因突变,导致一种称为肥厚性心肌病的心脏病。 因为人类每个基因携带2个拷贝,所以研究人员创建的58个胚胎中大约有一半会带有变异的拷贝。 但该团队使用基因编辑技术CRISPR-Cas9来寻找并修复该基因的任何突变拷贝。

 

基因检测显示58个处理过的胚胎中有42个具有两个正常拷贝的目标基因,称为MYBPC3 - 比未发生编辑时预期的要多得多。 只有一个校正过的胚胎含有编辑和未编辑细胞的混合物 - 这种现象称为镶嵌现象。

 

在他们的实验中,Mitalipov的团队提供了MYBPC3的正常合成拷贝,作为CRISPR修复突变的模板。 令人惊讶的是,研究人员报告说,源自精子的突变反而使用卵子基因组中发现的健康版本的MYBPC3进行校正。 这个从卵子基因组中模板化的过程尚不清楚,并且被认为在基因编辑实验中很少发生。

 

此后,无数批评者质疑该声明的合理性 ,并为该团队的结果提供了其他解释。

 

英国巴斯大学胚胎学家Tony Perry表示,早期胚胎的结构使得卵子的基因组不可能成为修复源自精子的突变的模板。 在受精后的第一个发育阶段,卵子和精子的遗传物质存在于胚胎的远处,不同的区域,他说:“基因组是被远距离分开的。”Perry的工作在小鼠中表明,CRISPR在其胚胎中的作用极快,因此母体基因组不太可能在这些早期阶段引导校正

 

Perry的担忧在今天发表的一项批评中得到了回应,由纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的发育生物学家Maria Jasin和哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dieter Egli领导(该回复于去年首次发布到bioRxiv预印本网站 )。

 

JasinEgli和其他一些批评者认为,另一种可能性是CRISPR删除了精子基因组中的MYBPC3及其周围的一些遗传信息,而不是实际修复该基因。 如果丢失的DNA块足够大,那么Mitalipov团队应用于胚胎的遗传测试只会检测到母本的MYBPC3版本,给人的印象是父本已得到纠正。

 

在澳大利亚阿德莱德大学的发育遗传学家Paul Thomas的带领下,第二批评论家报道了用CRISPR编辑小鼠胚胎时偶尔会发生这种缺失。 这些发现与上个月在CRISPR编辑的人胚胎干细胞中报道的相似。 “我们完全理解这些胚胎中正在发生的事情,这绝对是至关重要的,”Thomas说。

 

Mitalipov说,他的团队寻找MYBPC3周围的删除,并且在一定范围内找不到任何删除。 在他们的新数据中,他们提供了更多证据,证明编辑过的胚胎携带了母本基因的两个拷贝,并且初步证据表明CRISPR也可能在早期胚胎的后期阶段起作用,这可以解释卵子基因组如何提供更正的模板。

 

Mitalipov补充说,在进一步的未发表的实验中,他的团队已经纠正了导致肥厚性心肌病的不同基因的突变,并且在那些实验中使用该基因的健康母体拷贝再次发生基因修复。

 

Thomas说,Mitalipov的团队仍然没有完全解决有关大型删除的问题。 他认为,只有当其他人试图在人类胚胎中进行基因校正时才会解决这个问题。 “这可能需要一些时间。 就其性质而言,这些实验受到严格管制或在某些司法管辖区内不被允许,“

 

Mitalipov渴望他的结果能够独立复制。 “人们会用人类胚胎一遍又一遍地看到这种修复,”他预测道。 他还指出今年早些时候发表的bioRxiv预印本文章,它使用CRISPR在小鼠胚胎中以与Mitalipov团队在人类中提出的方式大致相同的方式校正基因

 

“我希望这一切都是正确的,”Perry说。 “我们需要解决这个问题。”[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Constraints on gene editing by inter-homologue

homologous recombination (IH-HR) in the early human embryo.

 

2.Nature:测量单细胞基因的表达动态(评论全文)

 

From NatureTechnique to measure the expression dynamics of each gene in a single cell.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-05882-8

 

From NatureRNA velocity of single cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0414-6

 

已经开发了一种新的方法,使用RNA测序数据推断单个细胞中每个基因的表达是增加还是减少,以及以什么速率增加,这个方法叫RNA velocity.

 

为了理解和控制复杂系统,我们必须能够测量其组成部分的动态。 在生物学中,基因表达可能是复杂系统的最终例子,有超过20,000个基因协调人体组织的功能。 然而,我们缺乏测量单个细胞中基因表达随时间变化的工具。 在今天的Nature杂志中 La Manno 等人描述了一种功能强大的方法,该方法能够同时估计单个细胞中每个基因的表达变化水平和速率。 该方法对于研究细胞动力学具有相当大的意义,特别是在疾病进展和诸如胚胎发育的复杂过程中。

 

当试图了解细胞老化,分化或患病时发生的基因表达的动态变化时,生物学家面临操作问题。 一方面,使研究人员能够广泛测量给定细胞中所有基因表达的技术涉及破坏感兴趣的细胞。 这禁止随时间的分析,因此仅提供基因表达的快照。 另一方面,能够长期测量活细胞中基因表达的技术可用于仅追踪有限数量的基因。

 

许多科学家以前试图通过将快照测量组织成接近表达动力学的连续“轨迹”来推断单细胞破坏性测量的细胞中所有基因的表达动态。 但是,因为各种基因表达动力学可能会产生相同的快照,即使最复杂的算法也会产生不正确的结果。

 

La Manno 等通过认识到基因表达的现有快照实际上可以提供真正的动态信息,部分地克服了这个操作问题。 作者分析了通过单细胞RNA测序产生的数据。 该方法通常用于测量样品的每个细胞中每个基因的mRNA转录物的丰度。 但研究人员发现,这些RNA序列还提供了关于每个基因的表达在测量时是增加还是减少的信息。

 

La Manno 等利用了新转录的mRNA含有在成熟mRNA形成过程中随后切割(剪接)的片段的事实。 对于稳定表达的基因,其一小部分mRNA将始终以未成熟的未剪接形式存在,因为较旧的转录本会被新的转录本连续替换。 当一个基因刚刚被激活时,短时间内将会有更高比例的未成熟转录本。 相反,当基因的表达被抑制时,短寿命,未剪接的转录物的比例将在较长寿的成熟mRNA转录物衰变之前下降。 因此,对于细胞中的每个基因,未剪接mRNA与剪接mRNA的比例可用于直接推断瞬时表达动力学 - 即每个基因的'RNA速度',然后可用于推断细胞变化,发生在组织中。

 

该方法已经用于大量RNA测序数据集 La Manno 等意识到该方法可以应用于单细胞数据,因此它更有用。 这些数据提供了更高分辨率的动态过程图像 - 特别是在复杂组织中,其中包含许多细胞类型,这些细胞类型具有在大量分析中合并的不同基因表达模式。 作者发现,用于分析来自单细胞RNA测序的数据的现有算法通常丢弃关于未成熟的未剪接mRNA的信息。 通过完全重新计算他们的计算流程来挽救这些数据,他们可以恢复每个转录本的拼接和未拼接形式的信息,从而预测RNA速度。

 

通常情况下,La Manno 等人需要付出很多努力和技术上的聪明才智。 将他们最初的想法转化为一套强大的工作算法。 他们必须克服的挑战之一是测量单个细胞中的基因表达可能会产生噪音。 这是因为每个细胞中的大多数mRNA分子在试图对其进行测序时都会丢失,这使得研究人员只能获得基因表达的不完整的图片。 另一个挑战是确定如何在每个基因进行稳定转录时推断剪接与未剪接转录物的基线比率。 作者需要在统计学和机器学习中应用尖端方法来解决这些问题。

 

La Manno及其同事使用已发布和新收集的数据集漂亮地展示了他们的方法的有用性。 例如,他们发现RNA速度可以准确地检测胚胎细胞的基因表达的增加和减少,因为它们从称为神经嵴细胞的细胞类型分化为肾上腺的嗜铬细胞。 作者还使用RNA速度来研究小鼠脑发育过程中海马的基因表达动态,在肠道干细胞分化期间以及更多。 这一系列的例子表明该方法具有广泛的价值。 该小组最重要的成就之一是对人类胚胎组织的分析,其中由于与研究活体人类胚胎相关的技术和伦理问题,其他形式的动态测量将是非常困难的,甚至是不可能的。

 

开发单细胞RNA速度分析是一项重大突破。 但是,当然,它有局限性。 就其本质而言,RNA速度实际上不能随时间跟踪给定细胞,它仅限于mRNA的研究,并且它不提供关于细胞空间组织的信息。 当探索干细胞生物学,胚胎发育或疾病发作中的现象时,这些限制可能是限制性的,这些现象可能取决于细胞的谱系和排列,并且可以由除转录以外的机制驱动,包括蛋白质磷酸化。 该方法仅给出了细胞动力学的概率描述,其由瞬时速度拼接在一起。 由于这些限制,毫无疑问,基因的时空表达动力学将继续使用诸如实时成像的补充方法进行研究。

 

尽管如此,在单细胞中推断真实,瞬时RNA速度的能力是在全基因组规模上研究基因表达动力学的一个飞跃。 实际上,作者的方法已经被其他研究人员应用。 在不久的将来,我们可以预见RNA速度很容易成为单细胞分析人员的必备工具。[3, 4]

 图2.jpg

Figure 2 测量复杂组织中基因表达的动态变化。


a ,随着信使RNA的成熟,未成熟转录本的部分被移除 - 这一过程称为剪接。 当基因的表达增加时,在细胞中观察到未成熟的未剪接转录物与成熟的剪接转录物的比例的瞬时增加。 相反,当基因表达减少时,可以在短时间内看到更高比例的剪接转录物(未显示)。 本图中测量了单个细胞中每个基因的未剪接转录物与剪接转录物的比率,以计算称为RNA速度的量,其揭示了基因表达如何变化。 b ,通过测量组织中数千个细胞(此处,发育中的小鼠脑中的神经元)中的RNA速度。

 

 

3.Nature:出生后肠道微生物的检查点

 

From NatureNeonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0395-5

 

肠道微生物群的改变与几种高度流行的免疫介导和代谢疾病有关,涉及粪便移植的实验表明,这种改变至少在某些这样的条件下具有因果作用。出生后期对于微生物群组成,宿主 - 微生物相互作用和免疫稳态的发展尤为关键。然而,这种新生儿引发期的潜在分子机制尚未确定。在这里,Fulde等报告了宿主介导的细菌定植调节回路的鉴定,其仅在早期新生儿期起作用但影响终身微生物群组成。他们证明了新生小鼠肠上皮细胞中鞭毛蛋白受体Toll样受体5TLR5)的年龄依赖性表达。使用竞争性定植实验,研究者证明上皮TLR5介导的REG3γ产生对于定殖鞭毛细菌的反选择是至关重要的。在新生儿和成年野生型和Tlr5缺陷的无菌小鼠中的比较微生物群转移实验揭示新生儿TLR5表达在整个生命中强烈影响微生物群的组成。因此,成年宿主中的有益微生物群在婴儿早期形成。这可以解释为什么在早期生活中扰乱微生物群建立的环境因素会影响成年期的免疫稳态和健康。[5, 6]

图3.jpg 

Figure 3 A host protein affects the composition of the gut microbial community.


4.Nature:表征癌细胞遗传和转录的异质性

 

From NatureGenetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0409-3

 

人类癌细胞系是癌症研究的主力。 虽然已知细胞系在培养中进化,但由此产生的遗传和转录异质性的程度及其功能后果仍未得到充分研究。 在这里Uri Ben-David等使用在两个实验室中生长的106个人类细胞系的基因组分析来显示广泛的克隆多样性。 27种常见乳腺癌细胞系MCF7的进一步全面的基因组表征揭示了快速遗传多样化。 13种另外的细胞系的多个菌株获得了类似的结果。 值得注意的是,遗传变化与基因表达程序的差异激活和细胞形态和增殖的显着差异相关。 条形码实验表明,细胞系的进化是由于对培养条件高度敏感的阳性克隆选择而发生的。 对单细胞衍生克隆的分析表明,连续不稳定性很快转化为细胞系的异质性。 27MCF7菌株针对321种抗癌化合物进行测试时,研究者发现了相当不同的药物反应:至少75%的强烈抑制某些菌株的化合物在其他菌株中完全无活性。 该研究记录了细胞系内遗传变异的程度,起源和后果,并为研究人员提供了一个框架,用于衡量支持最大可重复癌症研究的努力中的这种变异。[7]

图4.jpg 

Figure 4 Extensive genetic variation across 27 strains of the cancer cell line MCF7.

 

参考文献:

1.Egli, D., et al., Inter-homologue repair in fertilized human eggs? Nature, 2018. 560(7717): p. E5-E7.

2.Ma, H., et al., Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature, 2017. 548(7668): p. 413-419.

3.La Manno, G., et al., RNA velocity of single cells. Nature, 2018.

4.Klein, A.M., Technique to measure the expression dynamics of each gene in a single cell. Nature, 2018.

5.Fulde, M., et al., Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition. Nature, 2018.

6.Macpherson, A.J. and S.C. Ganal-Vonarburg, Checkpoint for gut microbes after birth. Nature, 2018.

7Ben-David, U., et al., Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response. Nature, 2018.

 


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