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『每日资讯』转基因瘦素猪与系统性红斑狼疮;憩室病GWAS;结直肠腺瘤进化景观;利用蛋白基因组学注释硅
今日参考文献及重要文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1jO3ODkCl-OvplLLWJBN54A 密码:7a911.PLOS Genetics:转基因瘦素猪与系统性红斑狼疮 From PLOS Genetics,Sym...

今日参考文献及重要文献下载:

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1.PLOS Genetics:转基因瘦素猪与系统性红斑狼疮

 

From PLOS Genetics,Symptoms of systemic lupus erythematosus are diagnosed in leptin transgenic pigs.

 

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2005354

 

瘦素是一种众所周知的脂肪因子,在免疫反应中起着关键作用。为了进一步探索瘦素的免疫学作用,研究者开发了一种由猪瘦素(pleptin)启动子控制的转基因瘦素猪,以过表达瘦素。通常与系统性红斑狼疮(SLE)相关的症状在该转基因猪株中是明显的,包括贫血,白细胞减少和血小板减少以及肾和肝损伤。组织学上,免疫球蛋白G(IgG)水平增加,抗血小板抗体(APA)水平升高,肾脏和肝脏中免疫复合物沉积。此外,抗双链DNA抗体(dsDNAs),抗核抗体(ANAs)和抗核小体抗体(ANuAs)在血清免疫学检查中均显着增加。这些发现还伴随着对调节性T细胞(Treg)比率的抑制。值得注意的是,糖皮质激素实验疗法部分缓解了在这些转基因瘦素猪中观察到的自身免疫反应和出血症状。总之,这些结果表明瘦素在自身免疫性疾病的发展中起关键作用,并证明转基因瘦素猪可以作为SLE的有价值模型。[1]

 图1.jpg

Figure 1 The strategy for generating transgenic leptin pigs.

 

2.Nature Genetics:憩室病GWAS

 

From Nature Genetics,Genome-wide association analyses identify 39 new susceptibility loci for diverticular disease.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0203-z

 

憩室病很常见,发病率很高。由于对其病理生理学认识不足,治疗方法有限。在这里,为了阐明其病因,研究者对来自英国生物银行的憩室病(27,444例; 382,284例对照)进行了全基因组关联研究,并在密歇根基因组学计划中进行了复制测试(2,572例; 28,649例对照)。研究者确定了42个与憩室病相关的基因座;这些基因座中有39个是新颖的。使用数据驱动的表达 - 优先整合复杂性状(DEPICT),研究者表明这些相关区域的基因显着富集在间充质干细胞和多种结缔组织细胞类型中的表达,并与在其中发挥作用的基因共表达。血管和间充质生物学。这些相关基因座中的基因在免疫,细胞外基质生物学,细胞粘附,膜转运和肠运动中起作用。对42种突变的Phenome范围的关联分析显示憩室病伴肥胖和疝的常见病因。这些分析揭示了憩室病的基因组景观。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Study design.

 

3.Nature Ecology & Evolution: 结直肠腺瘤进化景观

 

From Nature Ecology & Evolution,The evolutionary landscape of colorectal tumorigenesis.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41559-018-0642-z

 

导致结直肠腺瘤(良性)进展为癌症(恶性)的进化事件仍然很大程度上未确定。 利用24个良性和恶性结直肠肿瘤的多区域基因组和外显子组测序,研究者研究了这些肿瘤所占据的进化适应性景观。 与癌症不同,晚期腺瘤通常具有亚克隆驱动突变 - 被认为在致癌过程中具有功能重要性 - 尚未扫除到固定,并且具有相对高的遗传异质性。 癌症与腺瘤的区别在于广泛的肺气肿,通常是克隆性的,并且通常以“间断”的方式累积。 本文得出结论,腺瘤在起伏的适当的景观中发展,而癌症则占据了更加健康的峰值,这可能是由于选择稳定。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Phylogenetic analysis of CRAs and MSS CRCs

 

4.Molecular Plants:利用蛋白基因组学注释硅藻基因组

 

From Molecular Plants,Genome annotation of a model diatom Phaeodactylum tricornutum using an integrated proteogenomic pipeline.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.molp.2018.08.005

 

硅藻包括多种生态重要的真核浮游植物群,它们对海洋初级生产和全球碳循环有显着贡献。三角褐指藻(Phaeodactylum tricornutum)通常用作研究硅藻生物学的模式生物。尽管其基因组在2008年进行了测序,但仍未获得该硅藻的高质量基因组注释。在这里,研究者开发了一种系统的方法,使用基于质谱(MS)的蛋白质组学数据进行三角褐指藻的综合蛋白质组学分析。本研究的蛋白质组学分析明确鉴定了接近8,300个基因并揭示了606个新蛋白,506个修订基因,94个剪接变体,58个单氨基酸变体,以及对三角褐指藻中翻译后修饰的整体观点。通过实验确认新事件的一个子集,并为P. tricornutum中的200多个微肽提供MS证据。这些研究结果扩展了三角褐指藻的基因组景观,为硅藻生物学的研究提供了丰富的资源。作者在本研究中开发的蛋白质组学流程适用于任何测序的真核生物,因此代表了对真核蛋白质组学分析工具集的重要贡献。流程及其源代码可在https://sourceforge.net/projects/gapeproteogenomic免费获得。[4]

 

Figure 4 Opium poppy genome features and whole genome duplication.

 

参考文献

1.Grey, C., F. Baudat, and B. de Massy, PRDM9, a driver of the genetic map. PLOS Genetics, 2018. 14(8): p. e1007479.

2.Maguire, L.H., et al., Genome-wide association analyses identify 39 new susceptibility loci for diverticular disease. Nature Genetics, 2018.

3.Cross, W., et al., The evolutionary landscape of colorectal tumorigenesis. Nature Ecology & Evolution, 2018.

4.Yang, M., et al., Genome annotation of a model diatom <em>Phaeodactylum tricornutum</em> using an integrated proteogenomic pipeline. Molecular Plant.

 


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『每日资讯』 快速眼动睡眠障碍;神经内分泌瘤;胃肠癌;树木生长与长寿;CRISPR系统应用
 综述下载:链接:https://pan.baidu.com/s/13vRTOLePQcfgcP2jkrq7dA 密码:hw2h1.Disease Primers:快速眼动睡眠障碍 From Nature Reviews Disease P...

 综述下载:

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1.Disease Primers:快速眼动睡眠障碍

 

From Nature Reviews Disease PrimersREM sleep behaviour disorder.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0016-5

 

快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)是一种失眠症,其特征在于REM睡眠期间肌肉萎缩(称为无睡眠的REM睡眠,或RSWA)和REM睡眠期间发生的异常行为,通常作为梦的制定,会造成伤害。 RBD分为特发性RBD或症状性(也称为继发性)RBD;后者与抗抑郁药或神经系统疾病有关,特别是α-突触核蛋白病(如帕金森病,路易体痴呆和多系统萎缩),还有嗜睡症1型。梦的制定或复杂运动行为的临床病史与通过视频多导睡眠图确认的REM睡眠期间肌肉活动的存在对于确定的RBD诊断是强制性的。管理涉及氯硝西泮和/或褪黑激素和咨询,旨在抑制不愉快的梦想和行为,并改善床上用品的生活质量。 RSWARBD现在被认为是α-突触核蛋白病的表现;大多数患有特发性RBD的老年人最终会出现明显的神经退行性综合征。在未来,研究可能会评估特发性RBD患者的神经保护治疗,以预防或延迟α-突触核蛋白病相关的运动和认知能力下降。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Neuronal network generating REM sleep and inducing REM sleep without atonia and RBD.

 

2.Nature Reviews Endocrinology:神经内分泌瘤

 

From Nature Reviews EndocrinologyRole of biomarker tests for diagnosis of neuroendocrine tumours.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0082-5

 

神经内分泌肿瘤(NETs)是由神经内分泌细胞产生的肿瘤。神经内分泌细胞及其肿瘤可以将多种胺类和多肽激素分泌到体循环中。该特征引发了对用于诊断NET的循环生物标志物以及用于预测肿瘤细胞的生物学行为的广泛研究。用于胃肠胰腺NET的循环生物标志物的典型实例包括嗜铬粒蛋白A,神经元特异性烯醇化酶和胰多肽以及引发临床综合征的激素,例如5-羟色胺及其代谢物,胰岛素,胰高血糖素和胃泌素。用于诊断所有胃肠胰腺NET亚型的一般标志物的生物标志物指标是有限的,但是在特定情况下特定的激素测量可以具有诊断价值。在过去的十年中,已经开发了用于检测循环转录物和肿瘤细胞的方法以改善NETs患者的诊断。同时,现代扫描技术和用于功能成像的优质放射性示踪剂显着扩展了临床医生处理NET的选择。本综述回顾了NET领域生物标志物的最新研究,为临床医生提供了可在专门情况下实施的相关诊断生物标志物的全面概述。[2]

 图2.jpg

Figure 2 An overview of common biomarkers for gastroenteropancreatic NETs.

 

3.Gastroenterology & Hepatology: 胃肠癌

 

From Nature Reviews Gastroenterology & HepatologyEnergy balance and gastrointestinal cancer: risk, interventions, outcomes and mechanisms.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41575-018-0053-2

 

肥胖增加了多种胃肠道癌症的风险并使疾病结果恶化。相反,在身体活动和结肠癌以及可能的其他胃肠道恶性肿瘤之间出现了强烈的反向关联。尽管正在进行大规模的临床试验,但肥胖和患有胃肠道癌症的患者仍然不清楚减肥干预措施的效果 - 例如饮食和/或身体活动的改变或减肥手术。人体干预研究已经揭示了能量平衡 - 癌症关系的潜在机制,临床前模型支持新兴的通路效应。减少肥胖或增加身体活动的干预措施的核心是多能性癌症预防效应(包括减少的全身和脂肪组织炎症和血管生成,改变的脂肪因子水平和改善的胰岛素抵抗),这些都直接与癌症的标志相关。其他机制,如DNA修复,氧化应激和端粒长度,免疫功能,对癌症干细胞和微生物组的影响,也可能导致胃肠癌的能量平衡效应。尽管已经很好地理解了一些机制(例如,对炎症和胰岛素信号传导的系统性影响),但其他领域仍不清楚。目前的认知支持,需要更好地将机制方法与临床前和人类研究结合起来,以开发有效的,个性化的饮食和运动干预措施,以减轻肥胖对胃肠癌的负担。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Mechanisms underlying the association between energy balance and obesity-related gastrointestinal cancers

 

4.Trends in Plant Science:树木生长与长寿

 

From Trends in Plant ScienceLimits to Tree Growth and Longevity.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tplants.2018.08.001

 

树木生长和长寿是了解植物生物学,环境科学和当前森林经营计划等基本问题的关键特征。 在这里,本综述讨论了有关树木生长和寿命限制的当前证据,并提出了一个新的概念框架,以了解它们如何以及为何紧密相关。 尽管树木具有巨大的可塑性,但生长和寿命不仅受生物和非生物胁迫的限制,而且受年龄相关的结构限制,如高度相关的水力限制和血管不连续性,这些都是物种特异性强的。连续生长和可塑性分枝可以作为在一些非克隆树中达到极端寿命的手段,但即使在这些千年生物体中,只能通过种系获得永生。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Age–Size Relationship in Individuals with Determinate and Indeterminate Growth.

 

5.ScienceCRISPR系统应用

 

From ScienceCRISPR-Cas guides the future of genetic engineering.

 

DOI: 10.1126/science.aat5011

CRISPR-Cas系统的多样性,模块化和功效正在推动生物技术革命。 RNA引导的Cas酶已被用作操纵培养的细胞,动物和植物的基因组的工具,加速基础研究的步伐并实现临床和农业突破。 本文描述了将CRISPR-Cas工具包与其他可编程基因编辑技术区分开来的基本机制,突出了现在功能化为生物技术的多样化和自然进化的系统。 讨论了CRISPR-Cas应用的快速发展前景,从基因编辑到转录调控,成像和诊断。 持续的功能分析和不断扩展的应用领域将CRISPR-Cas工具定位于重写生物学的核酸操作的最前沿。[5]

 图5.jpg

Figure 5 CRISPR-Cas systems allow genetic manipulation across the central dogma.

 

参考文献

1.Dauvilliers, Y., et al., REM sleep behaviour disorder. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 19.

2.Hofland, J., W.T. Zandee, and W.W. de Herder, Role of biomarker tests for diagnosis of neuroendocrine tumours. Nature Reviews Endocrinology, 2018.

3.Ulrich, C.M., et al., Energy balance and gastrointestinal cancer: risk, interventions, outcomes and mechanisms. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2018.

4.Munné-Bosch, S., Limits to Tree Growth and Longevity. Trends in Plant Science.

5.Knott, G.J. and J.A. Doudna, CRISPR-Cas guides the future of genetic engineering. Science, 2018. 361(6405): p. 866-869.

 


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『每日资讯』Science专辑
Science专题  l  拓展CRISPR的PAM靶识别l  基因编辑肌营养不良症狗l  miRNA参与豆科植物固氮根瘤形成l  罂粟基因组l  单细胞分析方法:sci-CARl ...

Science专题 

 

l  拓展CRISPRPAM靶识别

l  基因编辑肌营养不良症狗

l  miRNA参与豆科植物固氮根瘤形成

l  罂粟基因组

l  单细胞分析方法:sci-CAR

l  人的单细胞三维基因组及Dip-C

 


本周science重要文献:

链接:https://pan.baidu.com/s/1rVotf6sjTLHTOO895RoyrA 密码:geh5


1.拓展CRISPRPAM靶识别

 

From ScienceEngineered CRISPR-Cas9 nuclease with expanded targeting space.

 

DOI: 10.1126/science.aas9129

 

RNA引导的核酸内切酶Cas9切割其靶DNA,是一种强大的基因组编辑工具。 然而,广泛使用的化脓性链球菌Cas9酶(SpCas9)需要NGG PAM区域用于靶识别,从而限制可靶向的基因组基因座。 在这里,研究者报告了一种合理设计的SpCas9变体(SpCas9-NG),可以识别松弛的NG PAM 晶体结构显示,通过新引入的非碱基特异性相互作用补偿了与第三个G的碱基特异性相互作用的丧失,从而能够识别NG PAM 研究者发现SpCas9-NG在人细胞中携带NG PAM的内源靶位点诱导插入缺失。 此外,研究者发现SpCas9-NG与活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)的融合介导了人类细胞中NG PAM在靶位点的C-to-T转化。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Crystal structure of SpCas9-NG. (A and B) Recognition of the PAM duplex by SpCas9-NG.

 

2.基因编辑肌营养不良症狗

 

From ScienceGene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy.

 

DOI:10.1126/science.aau1549

 

编码肌营养不良蛋白(一种维持肌肉完整性和功能的蛋白质)的基因突变导致杜氏肌营养不良症(DMD)。 DMDdeltaE50-MD狗模型具有对应于人DMD基因中的突变“热点”的突变。 研究者使用腺相关病毒将CRISPR基因编辑组分传递给四只狗,并在肌内递送后6周(n = 2)或全身递送后8周(n = 2)检查肌营养不良蛋白蛋白表达。 在骨骼肌中全身递送后,肌营养不良蛋白恢复至正常水平的390%,这取决于肌肉类型。 在心肌中,接受最高剂量的狗的肌营养不良蛋白水平达到正常值的92%。 治疗的狗也显示出改善的肌肉组织学。 这些大型动物数据支持这样一个概念,即通过进一步开发,基因编辑方法可能在临床上有助于治疗DMD[2]

 图2.jpg

Figure 2 Single cut CRISPR editing of canine exon 50 in vivo and in vitro.

 

3.miRNA参与豆科植物固氮根瘤形成

 

From ScienceSystemic control of legume susceptibility to rhizobial infection by a mobile microRNA.

 

DOI10.1126/science.aat6907

 

豆科植物的固氮根瘤是由两个发育过程——细菌感染和结节器官发生引起的。 为了平衡共生和植物生长,豆科植物宿主通过可诱导的自动调节过程限制结节数量。 在这里,研究者提出了一种机制,其中负调节剂的抑制确保宿主莲藕的未感染根的共生易感性。 研究显示microRNA miR2111通过转录后调节共生抑制因子TOO MUCH LOVE进行根茎移位以控制根瘤菌感染。 miR2111在未感染的宿主中保持易感的默认状态,并且作为LOTUS HISTIDINE KINASE1介导的根中细胞分裂素感知下游的共生活化剂和超自然根系形成,自动调节中的射击因子起作用。 miR2111-TML节点确保激活反馈调节以平衡感染和结瘤事件。[3]

 图3.jpg

Figure 3 MIR2111-3 expression and translocation to roots.


4.罂粟基因组

 

From ScienceThe opium poppy genome and morphinan production.

 

DOI: 10.1126/science.aat4096

 

基于吗啡的止痛药来自罂粟。 来自西安交通大学的研究者报告了罂粟基因组草图,其中2.72 Gb组装成11条染色体,Contig N50Scaffold N50分别为1.77 Mb204 Mb Synteny分析表明,大约780万年前(MYA)的全基因组重复和在罂粟科 - 毛茛科发散110 MYA之前发生的古代节段或全基因组重复。 代表15个基因的苄基异喹啉生物碱簇的邻苯二甲喹啉和吗啡喃组分的共线性模块可以深入了解它是如何进化的。 Paralog分析鉴定了P450和氧化还原酶基因,这些基因组合形成了对罂粟中吗啡喃生物合成必不可少的STORR基因融合体。 因此,基因复制,重排和融合事件导致罂粟中特化代谢产物的进化。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Opium poppy genome features and whole genome duplication.

 

5.单细胞分析方法:sci-CAR

 

From ScienceJoint profiling of chromatin accessibility and gene expression in thousands of single cells.

 

DOI: 10.1126/science.aau0730

 

虽然我们可以在单细胞分辨率下越来越多地测量转录,染色质,甲基化等,但大多数检测仅调查细胞生物学的一个方面。 在这里,研究者描述了sci-CAR,一种基于组合索引的共同分析,共同分析了数千个单细胞中每个细胞的染色质可及性和mRNA 作为概念验证,研究者将sci-CAR应用于包含地塞米松治疗时间序列的4,825个细胞,以及来自成年小鼠肾脏的11,296个细胞。 利用得到的数据,研究者比较染色质可及性和基因表达的伪时间动态,重建由RNA谱定义的细胞类型的染色质可及性谱,并根据染色质可及性和色度的协方差将顺式调节位点与其靶基因连接起来。[5]

 图5.jpg

Figure 5 sci-CAR workflow.

 

6.人的单细胞三维基因组及Dip-C

 

From ScienceThree-dimensional genome structures of single diploid human cells.

DOI10.1126/science.aat5641

 

三维基因组结构在基因调控和细胞功能中起关键作用。基因组结构的表征需要单细胞测量。这已经针对单倍体细胞实现,但仍然是二倍体细胞的挑战。哈佛大学谢晓亮研究组开发了一种单细胞染色质构象捕获方法,称为Dip-C,它结合了基于转座子的全基因组扩增方法来检测许多染色质接触,称为META(多重末端标记扩增),以及一种算法来估算这两种每个接触链接的染色体单倍型。研究着从淋巴母细胞样细胞系和具有高空间分辨率的原代血细胞重建了单个二倍体人类细胞的基因组结构,定位了细胞核中特定的单核苷酸和拷贝数变异。印迹基因座和两条X染色体的两个等位基因在结构上是不同的。不同类型的细胞显示统计学上不同的基因组结构。这种结构细胞分型对于理解细胞功能至关重要。[6]

 图6.jpg

Figure 6 Single-cell chromatin conformation capture and haplotype imputation.

 

参考文献

1.Nishimasu, H., et al., Engineered CRISPR-Cas9 nuclease with expanded targeting space. Science, 2018.

2.Amoasii, L., et al., Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy. Science, 2018.

3.Tsikou, D., et al., Systemic control of legume susceptibility to rhizobial infection by a mobile microRNA. Science, 2018.

4.Guo, L., et al., The opium poppy genome and morphinan production. Science, 2018.

5.Cao, J., et al., Joint profiling of chromatin accessibility and gene expression in thousands of single cells. Science, 2018.

6.Tan, L., et al., Three-dimensional genome structures of single diploid human cells. Science, 2018. 361(6405): p. 924-928.

 


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『每日资讯』蛋白复合物的装配;寨卡病毒;中国人群心血管疾病风险位点;基因编辑MGAT1缺陷的CHO细
本周Nature重要文章:链接:https://pan.baidu.com/s/1c60FnMtGaIG8jzX_-siiMA 密码:vwos1.Nature评论: 蛋白复合物的装配 From Nature,Cotranslational assem...

本周Nature重要文章:

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1.Nature评论: 蛋白复合物的装配

 

From NatureCotranslational assembly of protein complexes in eukaryotes revealed by ribosome profiling.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0462-y

 

大多数细胞过程由蛋白质进行,蛋白质通常组装成异聚复合物 - 由两个或多个不同亚基组成的复合物。 虽然人们多年以来一直认为蛋白质亚基在细胞内自由扩散并通过随机碰撞形成复合物,但考虑到细胞环境非常拥挤,这似乎不太可能。 在今天的Nature杂志上,Shiber等提供了体内证据,即在真核生物(包括动物,植物和真菌)中,细胞质中的大多数蛋白质复合物是共翻译组装的 - 即,组装发生时至少一个亚基仍然由细胞的核糖体机制。

对体内共翻译蛋白质复合物形成的研究具有挑战性,直到2009年开发了一种称为核糖体分析的技术。该技术允许核糖体在信使RNA上的位置通过对RNA片段进行测序来确定,并且通常用于监测翻译 - 核糖体解码mRNA并将其用作蛋白质合成模板的过程。 Shiber 等人使用了一种称为选择性核糖体分析的改良方案,该方案分离出合成已经与另一种蛋白质相互作用的新生蛋白质链的核糖体。 随后对相应RNA片段的测序揭示了编码相互作用的新生链的mRNA 测序还鉴定了参与相互作用的蛋白质结构域,因为只有通过选择性核糖体分析才能分离与含有完全暴露的相互作用结构域的新生链结合的核糖体。

作者研究了酵母酿酒酵母中 12种稳定的,充分表征的异聚复合物的共翻译蛋白质 - 复合物装配的普遍性。 他们发现12种复合物中有9种以共翻译方式组装。 虽然有人怀疑某些蛋白质复合物是共翻译组装的,但这一过程普遍存在的发现令人惊讶。 值得注意的是,似乎没有这样做的三种蛋白质复合物使用专用的伴侣蛋白来辅助组装。 鉴于分子伴侣的主要功能是防止蛋白质折叠期间蛋白质的错误折叠和随机聚集,研究人员假设共翻译蛋白质复合物组装可能起到类似的作用。

Shiber等人继续发现共同翻译组装的九个复合体中有六个具有定向组装模式:其中一个亚基必须在与第二个亚基的新生链接合之前完全折叠,但完全折叠的第二个亚单位不能与新生亚基接触。 这意味着第二个亚基必须始终作为新生链参与共翻译组装。 有趣的是,当作者研究了不能产生完全折叠的亚基的酵母菌株时,他们发现第二个亚基的新生链形成聚集体。 这表明共翻译装配确实阻止了潜在毒性蛋白质聚集体的形成。

虽然作者令人信服地表明共翻译蛋白质 - 复合物组装是普遍存在的,但尚不清楚这些亚基是如何接近以实现复杂形成的。 有两种看似合理的广泛模型,它们并不相互排斥。

在第一个模型中,编码亚基的两个mRNA彼此接近平移。 这种接近可以通过桥接mRNARNA结合蛋白来实现。 已经提出这种情况用于组装异聚离子通道。 然而,人类RNA-蛋白质相互作用的全基因组分析发现,两种不同的mRNA很少被RNA结合蛋白桥接。 但是不一定需要物理连接以使两个mRNA靠近在一起:共享某些序列基序的mRNA可以共同定位在称为颗粒的RNA体中,从而允许它们在确定的亚细胞位置翻译。

在第二个模型中,两个mRNA彼此不接近。 相反,RNA结合蛋白将完全折叠的蛋白质亚基募集到编码第二亚基的mRNA的非翻译区(3'UTR),从而允许折叠的亚基与第二亚基相互作用,因为后者是合成的。 在哺乳动物细胞中,已显示mRNA3'UTR募集蛋白质,然后与mRNA的新生或新制造的蛋白质相互作用。 在芽殖酵母中,已经观察到募集到经历翻译的mRNA的蛋白质在转移到新生蛋白质链之前暂时沉积在核糖体上。

通过3'UTR招募相互作用的蛋白质使人联想到细菌中的共翻译蛋白质 - 复合物形成,其中蛋白质亚基通常由表达为组的相邻基因(操纵子)簇编码。 然而,在细菌中,唯一可以与新生蛋白质相互作用的完全折叠的蛋白质是编码的亚基之一,而在真核生物中使用3'UTR可能允许几种不同的相互作用物被募集到新生蛋白质中 - 从而能够产生多种蛋白质复合物共同翻译。

需要更多的实验来确定如何将相互作用的蛋白质亚基聚集在一起以及如何防止复合物的错误组装。 尽管如此,Shiber 等人已经证明蛋白质复合物的形成通常依赖于募集机制,而不是扩散,以实现特定的蛋白质相互作用。 他们的发现增加了越来越多的体内观察结果,表明大多数细胞过程是相互关联的:mRNA不仅编码蛋白质,还通过协助细胞质中蛋白质的区域化,以及通过调节局部翻译来增加蛋白质复合物形成的特异性。最后,哺乳动物细胞中的大多数稳定蛋白复合物是否也是共翻译组装还有待观察 - 但似乎它们很可能也是如此。[1]

 图1.jpg

Figure 1 蛋白质亚基聚集在一起进行共翻译组装的可能方式。 细胞的核糖体装置使用信使RNA序列作为蛋白质合成的模板。 Shiber 等人报道了酵母酿酒酵母中大多数细胞质蛋白复合物的亚基是共翻译组装的(即,至少有一个亚基仍在合成中)。 但是,如何将不同的蛋白质亚基聚集在一起组装成复合物 a ,一种可能性是RNA结合蛋白通过另一种蛋白质直接(未显示)或间接(显示)桥接两种mRNA 这里,在一个mRNA上形成的最近完全折叠的亚基已经与其核糖体分离(其已经被拆解;未显示),并且与另一个mRNA上的新生蛋白质相互作用。 mRNA的厚区域代表翻译区域; 薄区域未翻译。 b mRNAs也可以在称为RNA颗粒的物体中非常接近。 c ,称为3'非翻译区(3'UTR)的mRNA的非翻译区也可能使用RNA结合蛋白募集完全折叠的亚基,使亚基接近mRNA的新生蛋白。 d ,在c的变体中,募集的亚基在转移至新生蛋白质之前暂时沉积在核糖体上。

 

2.Nature综述:寨卡病毒

 

From NatureThe emergence of Zika virus and its new clinical syndromes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0446-y

 

寨卡病毒(ZIKV)是一种蚊子传播的黄病毒,由于其可能在怀孕期间产生爆发性流行病和引发先天性疾病的能力,因此已成为全球健康威胁。 虽然人们对相关黄病毒的生物学知之甚多,但ZIKV发病机制的独特特征,包括胎儿感染,免疫特权部位的持续存在和性传播,都提出了新的挑战。 细胞培养和动物模型的快速发展促进了对ZIKV生物学的新认识。 这些知识为制定对策创造了机会,包括多个ZIKV候选疫苗,这些候选药物正在通过临床试验推进。 在今天的Nature综述中回顾了最近的进展,这些进展导致了对ZIKV流行病的原因和后果的新认识。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Transmission and clinical manifestations of ZIKV.

 

3.BioRxiv: 中国人群心血管疾病风险位点

 

From BioRxivAssociation of SRB1, ITGB2 gene polymorphisms with coronary heart disease in Chinese Han population.

 

DOI: https://doi.org/10.1101/402792

 

背景:先前对小鼠和人类的研究表明脂蛋白受体SRB1与动脉粥样硬化和脂质水平有关。在我们之前的蛋白质组学研究中,ITGB2的表达在心外膜和皮下脂肪组织之间存在差异。然而,报告的变异与冠心病(CHD)风险之间的关联尚未得到证实。

方法:研究者进行了病例对照研究,包括496名冠心病患者和367名对照。根据年龄,性别,体重指数,糖尿病状况和血脂异常的比例调整两组。使用Sequenom Mass-ARRAY技术测定SRGB中的变体rs838880rs5888rs5889ITGB2中的rs235326rs2070947rs2070946的基因型和等位基因频率。

结果:所有6SNP的基因型频率与Hardy-Weinberg平衡检验一致。对于基因SRB1 rs838880CHD组和对照组之间的等位基因频率(p = 0.017),基因型频率(p = 0.0028),隐性模型(p = 0.000672)存在显着差异。对于基因ITGB2 rs2070947,隐性模型存在显着差异(p = 0.03)。通过基因型比较SNP位点的临床和血清代谢指标,研究者发现在三种基因型SRB1 rs5888中,血脂异常和血清LPA水平存在显着差异,在3种基因型ITGB2 rs235236中,有显着性差异。在ITGB2 rs2070947的三种基因型中,血清HDLAPOA1和高血压病史水平,血清APOA1hsCRP水平有显着差异。

结论:本研究结果表明,基因ITGB2基因SRB1rs2070947SNP rs838880与中国汉族人群CHD风险相关。[3]

 

4.PLOS Biology: 基因编辑MGAT1缺陷的CHO细胞系

 

From PLOS BiologyCRISPR/Cas9 gene editing for the creation of an MGAT1-deficient CHO cell line to control HIV-1 vaccine glycosylation.

 

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2005817

 

在过去的十年中,已经描述了针对HIV-1包膜蛋白(Envgp120的多种广泛中和的单克隆抗体(bN-mAb)。其中许多识别由氨基酸和聚糖残基组成的表位。此外,结合这些bN-mAb所需的聚糖是N-连接糖基化途径中的早期中间体。与具有相同氨基酸序列但具有成熟的,复杂的(含唾液酸的)碳水化合物的分子相比,这种类型的糖基化显着改变了Envs的质量和净电荷。由于不适合用于生物制药生产的细胞系限制N-连接糖基化为甘露糖-5Man5)或更早的中间体,因此显示这些聚糖依赖性表位的疫苗免疫原的产生具有挑战性。在这里,研究者报告了稳定的悬浮适应中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的进展,该细胞系限制了对Man5和早期中间体的糖基化。该细胞系使用CRISPR- Cas9基因编辑系统创建,并含有使编码甘露糖基(α-1,3 - - 糖蛋白β的基因失活的突变。 1,2-N-乙酰葡糖胺基转移酶(MGAT1)。在MGAT1-CHO细胞系中产生的单体gp120s表现出改善的与针对V1 / V2结构域(例如PG9)和V3茎(例如PGT12810-1074)的原型聚糖依赖性bN-mAb的结合,同时保留结构重要的聚糖非依赖性表位(例如,VRC01)。 MGAT1-CHO细胞系限制糖基化至N-连接糖基化途径中早期中间体的能力,而不会损害倍增时间或在高细胞密度下生长的能力,这表明它将成为HIV-生物制药生产的有用底物。[4]

 图4.jpg

Figure 3  Flow chart of MGAT1 gene editing and cell line selection strategy.

 

参考文献

1.Shiber, A., et al., Cotranslational assembly of protein complexes in eukaryotes revealed by ribosome profiling. Nature, 2018.

2.Pierson, T.C. and M.S. Diamond, The emergence of Zika virus and its new clinical syndromes. Nature, 2018. 560(7720): p. 573-581.

3.Sun, Y., L.T. Wang, and Y. Zeng, Association of <em>SRB1</em>, <em>ITGB2</em> gene polymorphisms with coronary heart disease in Chinese Han population. bioRxiv, 2018.

4.Byrne, G., et al., CRISPR/Cas9 gene editing for the creation of an MGAT1-deficient CHO cell line to control HIV-1 vaccine glycosylation. PLOS Biology, 2018. 16(8): p. e2005817.

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『每日资讯』智能图像激活细胞分选技术;胶质母细胞瘤表观图;不同人群肠道微生物调研;中国区域性人群肠道
1.Cell:智能图像激活细胞分选技术 From Cell,Intelligent Image-Activated Cell Sorting. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.028&...

1.Cell:智能图像激活细胞分选技术

 

From CellIntelligent Image-Activated Cell Sorting.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.028

 

生物学的一个基本挑战是了解细胞的巨大异质性,特别是细胞组成,结构和形态如何与细胞生理学相关联。不幸的是,传统技术在揭示这些关系方面受到限制。近日,Cell杂志上提出了一种基于完全不同架构的机器智能技术,以前所未有的速度实现基于图像的实时智能细胞分类。这项技术,我们称之为智能图像激活细胞分选,在混合软件 - 硬件数据管理基础设施上集成了高通量细胞显微镜,聚焦和分类,实现了数据采集,数据处理的实时自动化操作,决策和激励。研究者使用它来展示基于细胞内蛋白质定位和来自大型异质群体的细胞 - 细胞相互作用的微藻和血细胞的实时分选,以分别研究光合作用和动脉粥样硬化血栓形成。该技术用途广泛,有望在生物,制药和医学科学中实现基于机器的科学发现。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Intelligent Image-Activated Cell Sorting.

 

 图2.jpg

Figure 2 Schematic and Functionality of the Intelligent IACS.

 

2.Nature Medicine:胶质母细胞瘤表观图

 

From Nature MedicineThe DNA methylation landscape of glioblastoma disease progression shows extensive heterogeneity in time and space.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0156-x

 

胶质母细胞瘤的特征在于广泛的遗传和转录异质性,但对于表观基因组在胶质母细胞瘤疾病进展中的作用知之甚少。在这里,研究者使用来自通过国家患者登记处选择的高度注释的临床队列的数据,呈现匹配的原发性和复发性胶质母细胞瘤肿瘤中DNA甲基化的基因组景观图。研究者在大量常规收集的FFPE样品中证明了DNA甲基化作图的可行性,并且验证了亚硫酸氢盐测序作为多用途测定,其允许我们推断出异形肿瘤样品的一系列不同的遗传,表观遗传和转录特征。在这些数据的基础上,他们发现了原发性和复发性肿瘤之间的微妙差异,DNA甲基化与肿瘤微环境之间的联系,以及表观遗传性肿瘤异质性与患者存活率的关联。总之,本研究建立了一个开放资源,用于解剖遗传多样性和异质性癌症中的DNA甲基化异质性,并证明了将表观基因组学,放射学和数字病理学整合到一个国家队列中的可行性,从而利用现有样本和一部分收集的数据做常规临床实践。[2]

 图3.jpg

Figure 3 Knocking down flr-4 increases life span in a food-type-dependent manner.

 

3.Nature Medicine 不同人群肠道微生物调研

 

From Nature MedicineDepicting the composition of gut microbiota in a population with varied ethnic origins but shared geography.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0160-1

 

数以万亿的微生物栖息在人体肠道中,被认为是健康的潜在关键因素。饮食,生活方式或遗传等特征可以塑造肠道微生物群的组成,并且通常由来自可比种族的个体共享。到目前为止,大多数研究评估种族与肠道微生物群的关系,比较生活在不同地理位置的小群体。研究者使用粪便16S核糖体RNA基因测序2,084名城市环境健康生活(HELIUS)的参与者中进行测试,研究发现生活在同一城市的个体倾向于与其他种族背景的人共享类似的肠道微生物群特征。种族有助于解释肠道微生物群组成的个体差异,其中三个主要的极点主要表现为分类为Prevotella(摩洛哥人,土耳其人,加纳人),拟杆菌(非洲苏里南人,南亚苏里南人)和梭菌(Clostridiales)的作战分类单位(OTU)。荷兰)。荷兰人表现出最大的肠道微生物群α多样性,而南亚苏里南人则是最小的,在许多OTU中相应的富集或消耗。 α多样性和个体间差异的种族差异与代谢健康无关,仅部分由种族相关特征(包括社会人口统计学,生活方式或饮食因素)解释。因此,个体的种族起源可能是微生物组研究中考虑的重要因素及其在种族多样化社会中的潜在未来应用。[3]

 图4.jpg

Figure 4 Overall and ethnic-specific 95% core OTus, HELIuS study (n = 2,084).

 

4.Nature Medicine:中国区域性人群肠道微生物调研

 

From Nature MedicineRegional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0164-x

 

Dysbiosis指肠道微生物组离开健康状态,已被认为是疾病发病率和进展的强大生物标志物。已经提出诊断应用用于炎性肠病诊断和预后,结肠直肠癌预筛选和黑素瘤中的治疗选择。无创取样可以促进大规模的公共卫生应用,包括代谢和心血管疾病的早期诊断和风险评估。为了解基于微生物群的代谢疾病诊断模型的普遍性,研究者对来自中国1个省的14个地区的7,009个人的肠道微生物群进行了表征。在表型中,宿主位置显示出与微生物群变异的最强关联。在其他地方使用时,在一个地方开发的基于微生物群的代谢疾病模型失败,这表明这些模型不能外推。插值模型的表现要好得多,特别是在具有明显微生物群相关特征的疾病中。随着地理规模的增加,插值效率降低,表明需要建立局部基线和疾病模型来预测代谢风险。[4]

 图5.jpg

Figure 5 Overview of sampling regions and of regional variation in gut microbiota.

 

参考文献

1.Nitta, N., et al., Intelligent Image-Activated Cell Sorting. Cell.

2.Klughammer, J., et al., The DNA methylation landscape of glioblastoma disease progression shows extensive heterogeneity in time and space. Nature Medicine, 2018.

3.Deschasaux, M., et al., Depicting the composition of gut microbiota in a population with varied ethnic origins but shared geography. Nature Medicine, 2018.

4.He, Y., et al., Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nature Medicine, 2018.

 

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1PdKtcX4jve77hKdbZywmxA 密码:8hvl


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『每日资讯』内含子多腺苷酸化易致癌;微卫星稳定实体瘤中免疫检查点;利用复制协同系统研究RNA的进
内容要览  l  内含子多腺苷酸化易致癌l  微卫星稳定实体瘤中免疫检查点l  利用复制协同系统研究RNA的进化l  不连续的脂肪酸延伸产生具有改善功能的羟基化种子油参考文献下载:链接:https:/...


内容要览

 

 

l  内含子多腺苷酸化易致癌

l  微卫星稳定实体瘤中免疫检查点

l  利用复制协同系统研究RNA的进化

l  不连续的脂肪酸延伸产生具有改善功能的羟基化种子油



参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1pYoqrgBvz0nWzgx8aEJygA 密码:ih89


1.内含子多腺苷酸化易致癌

 

From N2.微卫星稳定实体瘤中免疫检查点atureWidespread intronic polyadenylation inactivates tumour suppressor genes in leukaemia.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0465-8

 

DNA突变是已知的癌症驱动因素。在这里,作者研究了癌症中上调的mRNA事件是否可以在功能上模拟遗传改变的结果。将RNA测序或3'-末端测序技术应用于来自59名患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者的正常和恶性B细胞。他们发现原代CLL细胞中截短的mRNA和蛋白质的广泛上调不是通过遗传改变产生的,而是通过内含子聚腺苷酸化产生的。由内含子多腺苷酸化引起的截短的mRNA是复发的(n = 330)并且主要受影响具有肿瘤抑制功能的基因。由内含子多腺苷酸化产生的截短蛋白质通常缺乏相应的全长蛋白质(例如DICERFOXN3)的肿瘤抑制功能,并且几种甚至以致癌方式(例如CARD11MGACHST11)起作用。在CLL中,通过异常mRNA加工使肿瘤抑制基因失活比通过遗传事件导致的这些基因的功能丧失更为普遍。作者进一步确定了新的候选肿瘤抑制基因,这些基因在白血病中被内含子聚腺苷酸化失活,并通过在实体肿瘤中截短DNA突变。这些基因在癌症中未被充分研究,因为它们的总体突变率低于众所周知的肿瘤抑制基因。研究结果显示,需要超越癌症诊断中的基因组分析,因为在DNA水平沉默的mRNA事件是通过肿瘤抑制基因失活的癌症发病机制的广泛贡献者。[1]


图1.jpg 

Figure 1 Hundreds of genes generate recurrent CLL-IPAs.


 

2.微卫星稳定实体瘤中免疫检查点


From Nature GeneticsGenomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite-stable solid tumors.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0200-2

 

肿瘤突变负荷与多个实体肿瘤中免疫检查点阻滞的反应相关,尽管在微卫星稳定肿瘤中,这种关联具有不确定的临床效用。在这里,研究者统一分析了249个肿瘤的全外显子组测序(WES),并将具有临床注释结果的患者的正常组织与多种癌症类型的免疫检查点治疗(包括放射学反应)相匹配,以检查有助于选择性反应的其他肿瘤基因组特征。分析确定了超出突变负荷的反应的基因组相关性,包括个体驱动基因中的体细胞事件,某些全局突变特征和特异性HLA限制性新抗原。然而,这些特征通常是相互关联的,突出了识别产生免疫应答肿瘤环境的遗传驱动事件的复杂性。本研究为综合和多方面分析大型临床队列提供了一条前进的道路,以增强发现临床上有意义的免疫检查点阻滞反应预测特征的能力。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Clinical cohort consolidation, response stratification, and mutational load investigation.

 

3.利用复制协同系统研究RNA的进化

 

From Nature Ecology & EvolutionSustainable replication and coevolution of cooperative RNAs in an artificial cell-like system.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0650-z

 

独立复制分子之间的合作是一个关键现象,它允许在生命的早期进化过程中发展复杂性。一般来说,这个过程容易受到寄生或自私的实体的影响,这些实体很容易出现并破坏这种合作。目前尚不清楚这种脆弱的合作进程是如何出现的,并且是通过进化来维持的。理论研究表明,空间结构,如隔室,允许可持续复制和协同复制的演变,尽管尚未通过实验证实。在这项研究中,研究者构建了一个分子协同复制系统,其中两种类型的RNA,编码复制或代谢酶,合作在隔室中复制,他们进行了长期复制实验,以检查RNA的可持续性和进化。结果证明,即使寄生RNA出现在系统中,两种RNA的合作关系也可以在一定范围的RNA浓度下维持。他们还发现,通过看似自私的每个RNA的进化,在长期复制过程中进化出更有效的协同RNA复制。本结果提供了实验证据,支持分子合作在进化时间尺度上的可持续性和稳健性。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Computer simulation of cooperative RNA replication.

 

4.不连续的脂肪酸延伸产生具有改善功能的羟基化种子油

 

From Nature PlantsDiscontinuous fatty acid elongation yields hydroxylated seed oil with improved function.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41477-018-0225-7

 

具有偏离常见C16C18脂肪酸的结构的“不寻常”脂肪酸的生物合成在植物界中已经进化了许多次。不寻常的脂肪酸生物合成的表征使得能够增加对酶底物性质,代谢可塑性和油官能度的理解。在这里,研究者报告了基于偶然发现含有718个碳原子上的羟基的两个C24脂肪酸作为中国本土的Orychophragmus violaceus种子油的主要成分的羟基脂肪酸生物合成的新途径的鉴定。生物化学和遗传学证据表明,在链延长周期中,通过发散的3-酮脂酰辅酶A(辅酶A)合酶过早或“不连续”延伸3-OH中间体,作为二羟基脂肪酸的7-OH基团的起源。研究表明,与蓖麻油(一种高性能植物油润滑剂)相比,紫花苜蓿籽油具有更高的高温润滑性能。这些发现为设计一类新型环保润滑油提供了直接途径,并揭示了O. violaceus作为新型工业油籽作物的潜力。[4, 5]

 图4.jpg

Figure 4 Divergent versions of housekeeping enzymes in fatty acid synthesis and modification produce a multitude of unusual fatty acids occurring in high amounts in seed oils.

 

参考文献

1.Lee, S.-H., et al., Widespread intronic polyadenylation inactivates tumour suppressor genes in leukaemia. Nature, 2018.

2.Miao, D., et al., Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite-stable solid tumors. Nature Genetics, 2018.

3.Mizuuchi, R. and N. Ichihashi, Sustainable replication and coevolution of cooperative RNAs in an artificial cell-like system. Nature Ecology & Evolution, 2018.

4.Stymne, S. and J. Ohlrogge, Tweaking enzymes for exotic plant oils. Nature Plants, 2018.

5.Li, X., et al., Discontinuous fatty acid elongation yields hydroxylated seed oil with improved function. Nature Plants, 2018.

 


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一周重要综述下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1i4P40GVDdthl8k_PCqzJ0Q 密码:rh4b1.Nature评论: 前列腺癌治疗抗性的研究 From Science,Sequence of events in...

一周重要综述下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1i4P40GVDdthl8k_PCqzJ0Q 密码:rh4b



1.Nature评论: 前列腺癌治疗抗性的研究

 

From ScienceSequence of events in prostate cancer.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-06029-5

 

2001年人类基因组序列的公布,伴随着乐观的期待,即基因组数据的可用性的增加可能改善临床治疗。 希望这样的数据有朝一日能够实现一种称为“精准医学”的方法,其中针对特定癌症特异性异常来定制治疗方案。 从那时起,DNA测序技术的技术进步与大幅降低的成本相结合,促进了癌症样本测序的繁荣。鉴于这一进展,人们可能会认为驱动常见癌症的关键遗传改变已经众所周知。但是,近期Cell杂志发表了,Takeda等, Viswanathan 等和Quigley 等人 的三篇关于前列腺癌的文章。详述了先前未识别的遗传改变类型,其经常发生在晚期人类前列腺癌中。

癌症基因组图谱(TCGA)和国际癌症基因组联盟(ICGC)迄今为止已经报道了很多大规模的项目——测序人类癌症的DNA 这些努力已经确定了许多驱动癌症生长的DNA改变,包括突变和基因组重排。 TCGA对大约11,000个个体基因组和33种癌症的蛋白质编码区进行了测序(https://portal.gdc.cancer.gov ),而ICGC对来自20,000多个个体基因组的蛋白质编码区进行了测序,22各种癌症( https://dcc.icgc.org )。 这两个项目主要集中在对基因的蛋白质编码区进行测序,这些区域占整个基因组的不到2 % 。在全基因组泛癌分析(PCAWG)项目中,ICGCTCGA系统地分析了来自多种癌症的全基因组测序数据。 这些数据使科学家们能够研究调节基因表达的DNA区域的变化,以及基因序列的非翻译部分。 这表明,在癌细胞中,DNA的这些非蛋白质编码区的改变和蛋白质编码区以相似的频率发生。

TCGAICGC报告的许多测序研究主要集中在癌症治疗前从患者身上采集的肿瘤样本。 TakedaViswanathanQuigley及其各自同事的工作提供了一些关于前列腺癌中存在对临床治疗有抵抗力的遗传改变的信息。

前列腺癌的生长通常由通过雄激素受体(AR)起作用的信号传导途径驱动,并且晚期前列腺癌的标准临床治疗是降低激活AR的雄激素激素水平。 虽然这限制了癌症生长一段时间,但肿瘤最终对这种疗法产生抗性,并且出现通常致命的高度恶性形式的癌症。 这种肿瘤可以通过称为转移的过程迁移到体内的其他部位,并且这种晚期的治疗抗性肿瘤被称为转移性,去势抵抗性前列腺癌。

当发生治疗抗性时,通常在肿瘤中发现编码AR的基因的改变形式。 AR基因的突变或增加编码AR序列拷贝的DNA扩增,可能使肿瘤细胞能够增强AR途径信号,即使雄激素水平较低。 对与前列腺癌相关的蛋白质编码序列变化的分析发现了AR以及其他已知的癌症促进基因的变化 虽然蛋白质编码区的大量DNA测序数据可用于前列腺癌样本,但是相对较少的全基因组序列(例如,PCAWG项目仅报告了大约200; https//dcc.icgc .org / pcawg ),更少的全基因组测序数据可用于转移性,去势抵抗性前列腺癌。

Takeda等人从去势抗性前列腺癌的临床样本中重新评估先前公布的数据 ,并鉴定导致AR上游区域异常扩增的重复DNA序列。 作者将该区域描述为一种称为增强子的基因调控元件,它是一种有助于促进基因表达的序列。当Takeda及其同事使用基因组编辑技术在体外培养的人前列腺癌细胞中靶向和抑制该区域时,细胞增殖和AR表达均降低。 作者还设计了体外培养的前列腺癌细胞,含有增强子的重复,并发现这些细胞表现出增加的AR表达和对AR靶向药物enzalutamide的敏感性降低,该药物用于治疗转移性,去势抵抗性前列腺癌症。

Viswanathan 等人提供来自患者的23个转移性去势抵抗性前列腺癌样品的全基因组测序数据 作者将这些测序数据与来自这些个体的非癌细胞的匹配数据进行了比较。 这使研究人员能够报告这种类型的前列腺癌的变化。 这些包括许多重复序列,其中许多重复以串联模式发生。 这些串联重复经常发生在与AR相邻的基因组序列和另一种称为MYC的促癌基因中。 AR相关的序列扩增的主要区域位于由Takeda及其同事鉴定的相同增强子区域中。 Viswanathan及其同事发现增强子扩增存在于87%的样本中,有或没有AR的扩增拷贝。

Quigley及其同事对以前的研究中获得的101份转移性,去势抵抗性前列腺癌组织样本进行了全基因组测序 鉴定的最频繁改变的基因组位点是AR增强子区域,其在81%的样品中被扩增。 这种类型的扩增的高患病率是值得注意的,因为到目前为止鉴定的其他癌症类型的增强子扩增通常以低得多的频率出现。 此外,ViswanathanQuigley提供的数据中AR增强子扩增的高患病率与其在临床治疗开始前获得的54个先前发表的前列腺癌样品的全基因组序列中仅有1个形成对比 然而,鉴于来自治疗前的这些全基因组序列的数量相对较少,仍然需要确定AR-增强子区域的扩增是否通常在癌症变得具有治疗抗性时产生,或者这种改变是否已经存在于治疗中。在癌症停止对治疗作出反应之前肿瘤细胞的子集。

Quigley 等人没有报道AR增强剂扩增的存在与否与癌症是否已进展至患者接受第二类抗雄激素途径治疗的阶段(例如恩杂鲁胺)之后的任何相关性。目前来自三名患者的测序数据,这些患者在使用恩杂鲁胺治疗的二线抗雄激素途径之前和之后分别获取肿瘤样品; 这些数据表明,来自治疗后的样品具有ARAR增强剂的扩增。 如果来自患者的额外数据表明AR增强剂的扩增与治疗抗性的出现之间存在关联,则可能监测该扩增作为疾病进展的生物标志物。 Viswanathan及其同事证明,通过分析流入患者血流的肿瘤DNA可以追踪这种改变。

这些研究突出了基因组分析如何阐明我们对癌症如何发展对治疗产生抗药性的理解的三个重要方面。 首先,研究在治疗前和治疗期间从患者获得的肿瘤样本可能是了解治疗耐药性如何发展的最佳方式。 其次,在治疗过程中分析一系列患者样本 - 例如活检或从血液样本中分离的肿瘤DNA - 可能有助于揭示治疗期间是否出现关键的DNA改变,或者在治疗前是否已经存在于肿瘤细胞的子集中。 Quigley及其同事与大量患者样本的合作仅部分解决了这个问题。 随着时间的推移对患者进行分析也可能有助于确定何时需要改变治疗以试图预防治疗抵抗性疾病的发展。 第三,可用于检测基因组变化的技术正在迅速改进,并且当前研究中使用的测序方法可以检测复杂的DNA变异,这对于使用早期技术鉴定是特别具有挑战性的。

从人类基因组计划开始的基因组革命正在进入一系列详细的基因组研究,这些研究调查了癌症在治疗过程中的演变过程。 这种进步代表了癌症治疗精准医学时代的新方向。[1-4]

 图1.jpg

Figure 1 基因组的增强子区域的复制经常发生在前列腺癌中。 a ,许多早期人类前列腺癌的DNA测序研究都集中在基因组的蛋白质编码区域,例如蓝色显示的基因(红色虚线框表示测序区域)。 这项工作确定了AR基因序列的改变,其编码雄激素受体(AR),是疾病进展的常见驱动因素 b,本图展示了不限于蛋白质编码区的测序方法的实用性,以及对已经变得对治疗具有抗性的肿瘤样品进行测序的优点,作为调查临床治疗最终失败的原因的方式。 晚期前列腺癌的三项研究报道, AR上游区域中的DNA序列(称为增强子)通常扩增,并且该扩增通常以序列的串联重复的形式存在。 增强子扩增可以驱动AR的表达,这将使肿瘤能够逃避靶向AR信号传导途径的临床治疗的效果。

 

2.Nat Rev Clin Oncol:前列腺癌中的可变剪接

 

From Nature Reviews Clinical OncologyAlternative splicing in prostate cancer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-018-0085-0

 

雄激素受体(AR)剪接变体(AR-Vs)涉及转移性前列腺癌的发育和进展。 AR-VsAR的截短同种型,其一部分缺乏配体结合结构域并且在不存在循环雄激素的情况下保持组成型活性,因此促进癌细胞增殖。因此,已经提出AR-V不仅有助于抗雄激素治疗,而且还有助于通过促进DNA修复接受联合治疗的患者对放射疗法的抗性。 AR-Vs,如AR-V7,与患者的不良临床结果有关;然而,迄今为止,特别是抑制或阻止AR-V形成的尝试并未成功。因此,迫切需要新的治疗策略来解决AR-V的致癌作用,其可以驱动致死形式的前列腺癌。通过调节剪接体破坏可变剪接是一种这样的潜在治疗途径;然而,我们对剪接体的生物学及其对前列腺癌的贡献的理解仍然不完整,正如剪接体靶向治疗剂的缺乏所反映的那样。在本综述中,作者概述了目前对于剪接体在前列腺癌进展中的作用的理解,并探讨了操纵选择性剪接以改善患者护理的治疗效用。[5]

 图2.jpg

Figure 2 AR splice variants.

 

3.Nature Reviews Endocrinology: 甲状腺癌治疗

 

From Nature Reviews EndocrinologyThyroid surgery for differentiated thyroid cancer recent advances and future directions.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0080-7

 

基于群体的研究表明,正在发现越来越多的偶发性甲状腺结节。 基于甲状腺的诊断程序(例如细针穿刺活检)的相应增加部分地导致甲状腺癌的诊断增加并且进行更多的甲状腺手术。 小乳头状甲状腺癌占诊断增加的大部分。 由于优异的患者结果,这些癌症被认为是低风险,5年疾病特异性存活率> 98%。 因此,关于新诊断的分化型甲状腺癌的最佳治疗仍存在争议,因为甲状腺切除术(主要是喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退症)的并发症对患者的生活质量有相当大的影响。 该综述强调了当前的争论,包括对乳头状甲状腺微小癌进行主动监测与甲状腺手术,甲状腺手术的程度和低风险分化型甲状腺癌的淋巴结切除术,以及使用分子检测来指导是否需要进行手术的决策。本综述包括对分化型甲状腺癌患者当前关于这些主题的共识指南的讨论。 此外,还讨论了创新的甲状腺切除术技术(包括机器人和经口途径),重点是患者对甲状腺切除术后决策和结果的偏好。[6]

 图3.jpg

Figure 3 lymph node levels of the central and lateral compartments of the neck.

 

 图4.jpg

Figure 4 commercially available molecular tests for cytologically indeterminate thyroid nodules.

 

4.Nature Ecology & Evolution: 动物口和肛的起源演化

 

From Nature Ecology & EvolutionEvolution of the bilaterian mouth and anus.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0641-0

 

人们普遍认为,具有口腔和肛门的双层管状肠道由具有一个主要胃开口的简单肠道进化而来。但是,对于这种情况没有达成共识。单个胃开口是否演变成口腔,肛门在身体的其他部位形成(原始造口术),或者它是否演变成肛门,口腔在其他地方形成(肛门造口术),或者它是否进化为口腔和肛门(amphistomy )?通过比较胚胎的发育命运,胚胎肠道的开放,以及今天生活的各种动物,可以解决这些问题。作者审查了胚胎组织的身份和命运的比较数据,研究肠道的形成如何与主要的身体轴线相关,并讨论进化情景在多大程度上与这些数据一致。现有证据表明,干双面板有一个狭缝状的胃开口,在随后的进化过程中部分闭合,使肛门开放,最有可能是口腔开放,这有利于放大。作者讨论了其研究的困难,并概述了未来研究的方向。[7]

 图5.jpg

Figure 5 Theories for the evolutionary origin of mouth and anus in the bilaterians.

 

5.Trends in Plant Science: 设计作物的根

 

From Trends in Plant ScienceDesigner Roots for Future Crops.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tplants.2018.08.004

 

尽管根源很重要,但它们在很大程度上被现代作物研究和育种所忽视。 作者讨论了作物根系研究的重要进展,并重点介绍了地下植物成分的环境依赖优化如何为面对日益严重的环境波动而改善未来作物提供机会。[8]

 

 

Figure 6 水资源可利用性和开花时间背景下与根构造相关的产量奖励和惩罚.

 

参考文献

1.Cotter, K.A. and M.A. Rubin, Sequence of events in prostate cancer. Nature, 2018. 560(7720): p. 557-559.

2.Quigley, D.A., et al., Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer. Cell, 2018.

3.Takeda, D.Y., et al., A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer. Cell, 2018. 174(2): p. 422-432 e13.

4.Viswanathan, S.R., et al., Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing. Cell, 2018. 174(2): p. 433-447 e19.

5.Paschalis, A., et al., Alternative splicing in prostate cancer. Nat Rev Clin Oncol, 2018.

6.Wang, T.S. and J.A. Sosa, Thyroid surgery for differentiated thyroid cancer - recent advances and future directions. Nat Rev Endocrinol, 2018.

7.Nielsen, C., T. Brunet, and D. Arendt, Evolution of the bilaterian mouth and anus. Nature Ecology & Evolution, 2018. 2(9): p. 1358-1376.

8.Voss-Fels, K.P., R.J. Snowdon, and L.T. Hickey, Designer Roots for Future Crops. Trends in Plant Science, 2018.

 


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20180824重要paper合集:链接:https://pan.baidu.com/s/173A_zcLa2JrcIZ3AaCYk3Q 密码:63031.Science: RIPK1突变导致严重的免疫缺陷 From Science,Bialleli...

20180824重要paper合集:

链接:https://pan.baidu.com/s/173A_zcLa2JrcIZ3AaCYk3Q 密码:6303


1.Science RIPK1突变导致严重的免疫缺陷

 

From ScienceBiallelic RIPK1 mutations in humans cause severe immunodeficiency, arthritis, and intestinal inflammation.

 

DOI: 10.1126/science.aar2641

 

基因组学技术的进步揭示了越来越多的人类原发性免疫缺陷(PID)以及自身炎症性疾病的遗传基础。对患有复发性感染并伴有炎性疾病的患者的一部分的鉴定揭示了先前未充分认识的免疫缺陷和自身炎症之间的联系。有突变信号干扰炎症转录因子,核因子-κBNF-κB),包括NF-κB抑制剂(IκBα),NF-κB突变的患者报告了免疫缺陷和炎症增加的矛盾组合。必需调节剂(NEMO)和线性泛素蛋白链装配复合物[LUBAC,血红素氧化的IRP2泛素连接酶1HOIL-1)和HOIL-1相互作用蛋白(HOIP]的成分。在本期的Science杂志,Cuchet-Lourenço等人描述了四名患有PID和炎症性疾病的儿科患者,这些患者在受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1RIPK1)基因中具有功能丧失突变。 RIPK1参与NF-κB的信号转导,也是细胞死亡的关键调节因子,为进一步证实NF-κB信号传导与免疫缺陷,细胞死亡和炎症有关。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Mutations in the NF-kB pathway.

 

2.Current Biology:小丑瓢虫颜色模式遗传学

 

From Current BiologyThe Genomic Basis of Color Pattern Polymorphism in the Harlequin Ladybird.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.08.023

 

许多动物物种包含离散的表型形式。昆虫自然种群的一个常见例子是不同颜色模式的出现,这促进了丰富的生态和遗传研究。在多个分类群中发现了暗色(即黑色素)形式显示出离散的颜色模式,但基础基因组基础仍然很难表征。在许多瓢虫物种(瓢虫科)中,成虫鞘上的黑色和红色斑块的空间排列在物种内变化很大,形成了截然不同的复杂颜色模式。在丑角瓢虫Harmonia axyridis中,已经描述了200多种不同的颜色形式,经典的遗传学研究表明,在单个未知的基因座上的等位基因变异所导致。在这里,研究者结合全基因组测序,基于人群的全基因组关联研究,基因表达和功能分析,以确定转录因子Pannier控制H. axyridis中的黑色素模式多态性。研究表明,在鞘翅上形成黑色素元素是必要的。 pannnier中的等位变异导致鞘翅上不同结构域中的蛋白质表达,从而确定了H. axyridis中不同的颜色模式。在pannier的顺式调节区域中,通过高度不同的~170kb序列可以减少pannier等位基因之间的重组,在颜色形式之间具有50kb的反转。这很可能有助于维持自然群体中发现的不同等位基因。因此,作者提出通过单个基因的顺式调节等位基因变异,可以在自然群体中产生高度可变的离散颜色形式。[3]

 图2.jpg

Figure 2 Research Summary.

 

3.Cell: 转录延伸影响基因组的3D结构

 

From CellTranscription Elongation Can Affect Genome 3D Structure.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.047

 

转录如何影响基因组3D组织尚不清楚。 研究者发现在甲型流感(IAV)感染期间,猖獗的转录迅速重组宿主细胞染色质的相互作用。 这些变化发生在高度转录基因的末端,其中IAV NS1蛋白对转录终止的全面抑制导致几百Kb碱基的通读转录。 在这些通读区域中,延长的RNA聚合酶II通过诱导来自CTCF位点的粘连蛋白置换而破坏染色质相互作用,导致基因座解体。 对异染色质区域的读取转录将它们从惰性(B)转换为允许的(A)染色质区室并使转录因子结合。[4]

 图3.jpg

Figure 3 Research Summary.

 

4.Nature Communications: 大规模人重测序研究血脂病

 

From Nature CommunicationsDeep-coverage whole genome sequences and blood lipids among 16,324 individuals.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-05747-8

 

大规模的深度覆盖全基因组测序(WGS)现在是可行的,并为基因座发现提供了潜在的优势。研究者选取来自四个血统的16,324名参与者,进行WGS,平均深度> 29X,并分析具有四种数量特征的基因型 - 血浆总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。常见的变异关联产生已知的基因座,除了之前很少估算的少数变异。罕见的编码变异关联产生已知的孟德尔血脂异常基因,但罕见的非编码变异关联检测不到信号。高2M-SNP LDL-C多基因评分(前5个百分位数)赋予与单基因突变相似的效应大小(每个突变约30 mg / dl;然而,在严重高胆固醇血症患者中,23%具有高多基因评分,只有2%携带单基因突变。在这些样本大小和这些表型中,WGS用于发现的增量值是有限的,但WGS允许同时评估单基因和多基因模型对严重的高胆固醇血症。[5]

图4.jpg 

Figure 4 Schematic of genomic variant discovery and analyses.

 

参考文献

1.Cuchet-Lourenço, D., et al., Biallelic <em>RIPK1</em> mutations in humans cause severe immunodeficiency, arthritis, and intestinal inflammation. Science, 2018. 361(6404): p. 810-813.

2.Pasparakis, M. and M. Kelliher, Connecting immune deficiency and inflammation. Science, 2018. 361(6404): p. 756-757.

3.Gautier, M., et al., The Genomic Basis of Color Pattern Polymorphism in the Harlequin Ladybird. Current Biology.

4.Heinz, S., et al., Transcription Elongation Can Affect Genome 3D Structure. Cell.

5.Natarajan, P., et al., Deep-coverage whole genome sequences and blood lipids among 16,324 individuals. Nature Communications, 2018. 9(1).

 


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本周Nature重要文章:链接:https://pan.baidu.com/s/1ilIJq8OmzU_3I4_3PR_eRw 密码:qh2u1.丹尼索瓦人和尼安德特人杂交后代基因组 From Nature,The genome of the off...

本周Nature重要文章:

链接:https://pan.baidu.com/s/1ilIJq8OmzU_3I4_3PR_eRw 密码:qh2u



1.丹尼索瓦人和尼安德特人杂交后代基因组

 

From NatureThe genome of the offspring of a Neanderthal mother and a Denisovan father.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0455-x

 

根据在西伯利亚洞穴中发现的骨骼的基因组分析,一名女性在大约9万年前死亡,其中一半血统是尼安德特人,一半是丹尼索瓦人。 这是科学家第一次发现一个父母属于不同人类群体的古代个体。 该研究结果于822日在Nature上发表。

伦敦弗朗西斯克里克研究所的人口遗传学家Pontus Skoglund表示,“从这些群体中寻找第一代混血系统的人是绝对不同寻常的”。 “这真是伟大的科学加上一点运气。”

该团队由德国莱比锡马克斯普朗克进化人类学研究所的古生物学家Viviane SlonSvantePääbo领导,对从俄罗斯阿尔泰山脉的Denisova洞穴中回收的单个骨片进行了基因组分析。 这个洞穴的名字来自于“Denisovans”,这是一群已经灭绝的人类,这些人类首先根据 2008年在那里发现的指骨尖端的DNA序列进行鉴定 。阿尔泰地区和洞穴也曾经存在尼安德特人。

鉴于古代和现代人类的遗传变异模式,科学家们已经知道, 丹尼索瓦人和尼安德特人必须相互培育。 但是之前没有人从这样的配对中找到第一代后代,Pääbo说,当他的同事们第一次分享这些数据时,他质疑了这些数据。 “我认为他们肯定搞砸了。”在发现尼安德特人 丹尼索瓦人之前,团队亲切地将他命名为丹尼,这是一个如此接近的最佳证据,在一个智人的DNA中发现了一个关联。 尼安德特人的祖先在之前的4-6代中。

祖先透露

Pääbo的团队几年前首次发现Denny's遗骸,通过查看2000多种未识别的骨碎片来收集人类蛋白质的迹象。 2016年的一篇论文中 ,他们使用放射性碳年代来确定骨骼属于一个生活在5万年前的人类(随后的遗传分析已经将样本放置在大约9万年前,根据帕博)。 然后,他们对标本的线粒体DNA进行测序 - 在细胞能量转换器中发现的DNA - 并将这些数据与其他古代人类的序列进行比较。 该分析显示标本的线粒体DNA来自尼安德特人。

但这只是图景的一半。 线粒体DNA遗传自母亲,只代表一条遗传线,而父亲的身份和个体更广泛的祖先未知。

在最新的研究中,研究小组试图通过对其基因组进行测序,并将其DNA的变异与其他三种人类的变异 - 一种在Denisova Cave中发现的尼安德特人和一种丹尼索瓦人,以及一种现代的,来更清楚地了解标本的血统。来自标本的大约40%的DNA片段与尼安德特人的DNA相匹配 - 但另外40%与丹尼索瓦人相匹配。 通过对性染色体进行测序,研究人员还确定该片段来自一名女性,骨骼的厚度表明她至少已有13岁。

使用等量的丹尼索瓦人和尼安德特人DNA,标本似乎有一个来自每个人源组的父母。 但还有另一种可能性:丹尼的父母可能属于丹尼索瓦人-尼安德特人杂交种群。

一个迷人的基因组

为了找出更有可能选择哪种方案,研究人员检查了尼安德特人和杰尼索万遗传学不同的基因组中的位点。 在每个位置,他们将Denny DNA的片段与两个古代人类的基因组进行比较。 在超过40%的片段中,其中一个DNA片段与尼安德特人的基因组相匹配,而另一个与杰尼索瓦的片段相匹配,这表明她从尼安德特人那里获得了一组染色体而另一组来自杰尼索瓦。 Pääbo说,这清楚地表明丹尼是两个不同人类的直接后代。 “我们几乎抓住了这些人。”

西雅图华盛顿大学的人口遗传学家凯利哈里斯说,研究结果令人信服地证明了这个标本确实是第一代杂交体,他研究了早期人类与尼安德特人之间的杂交。Skoglund对此表示赞同:“这是一个非常明确的案例,”他说。 “我认为它会马上进入教科书。”

哈里斯说,尼安德特人和丹尼索瓦人之间的性接触可能相当普遍。 “已经找到的纯丹尼索瓦人骨头的数量一方面可以依靠,”她说 - 所以已经发现混合体这一事实表明这种后代可能已经普及。 这提出了另一个有趣的问题:如果尼安德特人和丹尼索瓦人经常交配,为什么这两个人类人口在几十万年内仍然在基因上不同? 哈里斯认为,尼安德特人 丹尼索瓦人的后代可能是不育或其他生物学不适合,阻止这两个物种合并。

伦敦自然历史博物馆的古人类学家克里斯·斯金格说,尼安德特人 丹尼索瓦人也有一些优势。 他说,尼安德特人和丹尼索瓦人的遗传多样性不如现代人类,因此杂交可能提供了一种“补充”基因组的方式,带来一些额外的遗传变异。 斯特林格说,这项研究还提出了关于不同人群之间如何发生交配的问题 - 例如,他们是否是双方同意的。 关于尼安德特人和丹尼索瓦人之间基因流动的更详细描述可能会提供古代人类行为的暗示。

错过了连接

Pääbo同意尼安德特人和丹尼索瓦人在见面时会很容易相互培养 - 但他认为这些遭遇很少见。 在欧亚大陆西部发现了大多数尼安德特人的遗骸,而到目前为止,丹尼索瓦人只是在他们的同名西伯利亚洞穴中被发现。 虽然这两个群体的家乡在阿尔泰山脉和其他地方重叠,但这些地区的人口稀少。 “我认为居住在乌拉尔西部的任何尼安德特人都不会在他们的生活中遇见过丹尼索瓦人,”Pääbo说道,指的是穿越俄罗斯西部和哈萨克斯坦的山脉。

但有时候,尼安德特人可能从欧亚大陆西部到西伯利亚,反之亦然。 根据样本基因组的变异,研究小组推断丹尼的尼安德特母亲与在克罗地亚数千公里外发现的尼安德特人标本的密切关系,而不是在同一个洞穴中距离不到1米的另一个标本。

克罗地亚尼安德特人的死亡人数比丹尼索瓦人(大约55000年前)死得多,而来自丹尼索瓦洞穴的尼安德特人大约有12万年的历史。 这留下了两种可能来解释丹尼的母亲的祖先:要么是一群欧洲尼安德特人来到阿尔泰山脉西部,在混血儿出生之前部分取代了该地区的尼安德特人,或者一群尼安德特人有时会离开阿尔泰山脉前往欧洲丹尼出生地。 无论哪种方式,哈里斯说,尼安德特人“不只是在一个地方待了几千年”。

有一个尼安德特人的母亲和一个丹尼索瓦人的父亲,我们应该把这个新标本称为什么? “我们回避'混合'这个词,”Pääbo说。 该术语暗示这两个群体是人类的离散物种,而实际上它们之间的界限是模糊的 - 正如新的研究所示。 哈里斯说,在自然界中定义一个物种并不总是很明确,有趣的是看到关于如何对生物进行分类的长期争论开始应用于人类。

不管科学家怎么称呼DennySkoglund都表示他希望能够见到她。 “这可能是他们基因组测序最迷人的人。”(From Nature  doi: 10.1038/d41586-018-06004-0[1]

 

 图1.jpg

Figure 1 Tangled tree.

 

2.基因缺陷猴模型揭示SIRT6在胚胎发育中的重要作用

 

From NatureSIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0437-z

 

几十年来,使用模式生物(如小鼠和果蝇)的生物学家们一直担心他们的发现与人类的相关性。 使用一种与人类更为进化相似的模型,例如另一种灵长类动物,可能会缩小这种令人沮丧的差距。 Nature 杂志的一篇论文中 Zhang等人使用CRISPR-Cas9基因编辑技术产生缺少基因SIRT6的猕猴。 引人注目的是,它们表明SIRT6蛋白在猕猴的胚胎发育中起着重要作用,这以前未在小鼠体内发现过。

哺乳动物SIRT6从组蛋白中去除乙酰基。 DNA被包装在细胞核中的组蛋白周围,这种脱乙酰化会浓缩包装的DNA,抑制基因表达。 在小鼠中,已知SIRT6是一种长寿蛋白,其调节许多在衰老过程中改变的因子,包括基因组稳定性,炎症和代谢。 实际上, SIRT6在雄性小鼠中的过度表达导致健康改善并延长寿命,而SIRT6缺陷小鼠在出生后几周死亡,显示出过早衰老的特征

尚不清楚SIRT6是否参与人类的长寿。 然而,最近的数据显示,人类SIRT6中的失活突变导致胚胎干细胞基因的过度表达,导致异常发育和严重的脑缺陷,导致胚胎死亡。 这些研究结果表明SIRT6在胚胎发育中的作用以前没有被认可,应该与其在衰老中的作用分开考虑。

Zhang及其同事使用CRISPR-Cas9来制造一只雄性和三只雌性猕猴胚胎,这些胚胎不表达SIRT6 雌性在出生后不久死亡,雄性在妊娠中期死亡。 缺乏SIRT6导致严重的全身发育迟缓。 与野生型新生儿相比,突变体显示出较低的骨密度,较低的皮下脂肪水平以及未成熟的肠和骨骼肌。 作者还发现SIRT6缺陷的猴子由于神经元成熟延迟和未成熟神经祖细胞数量的增加而具有较小的脑。 总体而言,SIRT6-突变动物出生时比对照组小得多,并且显示基因表达和形态学特征更接近于典型的3个月大的胎儿,而不是妊娠6个月后出生的足月动物。

由于SIRT6在抑制基因表达中的已知作用,Zhang 检查了突变体中基因表达的变化。 在最上调的基因中有H19 ,它编码一种长的非编码RNA,已知它可以调节胎儿的生长。 在所有检查的组织中H19表达水平增加,在脑中表达最高。

接下来,作者使用不同的基因编辑方法在体外产生缺乏SIRT6的人神经祖细胞,并显示与野生型细胞相比,这些细胞向神经元的分化延迟。 这种缺陷伴随着更高水平的H19 RNA 最后,该小组发现SIRT6去除了与H19转录相关的乙酰基,并表明在缺乏SIRT6的人类细胞中降低H19表达解决了它们在神经元分化中的缺陷。 因此,SIRT6抑制H19表达以调节人细胞中的神经元发育,如猴子中那样。

这些结果产生了进一步工作的几种途径。 例如,SIRT6的缺失改变了各种组织中数千个基因的表达,并且H19不可能是导致观察到的缺陷的唯一基因。 事实上,一种名为Silver-Russell综合征的人类发育障碍可能是由于H19水平升高引起的,但与SIRT6缺陷型猴相反,患有这种疾病的人具有正常的寿命和不太严重的发育变化。 这种差异表明,除了H19之外,SIRT6调节的基因也会导致突变猴的严重影响。 很难确定导致SIRT6缺陷动物发育缺陷的确切基因,但这应该在将来进行研究。

从进化的角度来看, SIRT6非常吸引人。 在研究的所有哺乳动物中,基因的缺失导致过早死亡,并且该蛋白质具有相同的酶活性并参与葡萄糖代谢和干细胞分化 然而,当我们爬上从小鼠到猴子到人类的进化阶梯时,由SIRT6缺失引起的一些特征变得越来越严重。 SIRT6缺陷小鼠在出生后数周至数月死亡,而猴子在数小时内死亡,而携带SIRT6失活突变的人甚至不会出生。 这种日益严重的程度可以通过在进化过程中SIRT6获得监管的角色来解释。 为了支持这一观点,在SIRT6缺陷型灵长类动物中观察到的严重脑缺陷尚未在小鼠中报道,这种变化与这些物种的大脑复杂性差异很好地相关。 进一步探索跨进化的这种特质增强的来源将是非常有趣的。

从灵长类动物模型中我们可以了解SIRT6在人类衰老中的作用? 乍一看,猴子看到的发育缺陷与衰老之间没有明显的联系,因为它们处于生命时间线的两端。 然而,SIRT6调控的关键途径在这些物种之间是保守的,全基因组关联研究发现SIRT6与人类寿命增加之间存在相关性。 这些事实以及表明SIRT6有助于保护大脑免受老化相关疾病(如阿尔茨海默病) ,强烈表明多功能SIRT6蛋白可能促进人类健康长寿。 将来,CRISPR工程的发展可能会在特定组织和选定的时间点进行基因编辑。 如果后者得以实现,那么描述SIRT6在灵长类动物寿命中的作用将是非常有趣的。

更一般地,基因组编辑是人类治疗的令人兴奋的未来策略。 然而,挑战在于诱导所需的编辑而不产生非特异性突变或产生其中仅一些细胞表达编辑的基因的马赛克胚胎。 有意义的是,Zhang和他的同事在他们的突变动物中没有发现镶嵌现象或可检测到的脱靶突变,而在猴子中使用CRISPR的另一组研究中也没有发现脱靶效应 尽管仍有许多道德和技术需要考虑,但作者的成就 - 以及人类胚胎中的类似成功 - 使人们希望将来可能使用CRISPR工程的人类基因疗法。(From Nature doi: 10.1038/d41586-018-05970-9[2, 3]

 图2.jpg

Figure 2 SIRT6 基因在灵长类动物发育中的作用。 Zhang等使用基因编辑工具生成不表达SIRT6的猕猴胚胎。 a ,野生型猕猴在妊娠6个月后出生。 在这些动物中,SIRT6蛋白抑制基因H19的表达。 b SIRT6缺陷的猴子在出生后几小时死亡。 这些动物具有主要的发育缺陷,并且在发育24个月时具有与野生型胎儿相似的大小。 值得注意的是, SIRT6缺陷的动物有小而不成熟的大脑 - 这种缺陷伴随着H19表达的急剧增加。

 

3.植物根的起源与进化

 

From NatureStepwise and independent origins of roots among land plants.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0445-z

 

根是维管植物的三个基本器官系统之一,并且在锚定,共生,营养和水摄取方面发挥作用。然而,化石记录的片段性质掩盖了根的起源,并且难以确定根分生组织的进化出现时间。在这里,研究者报告了他们所知的发现 - 最早保存的陆生生态系统中发现的生根轴最古老的分生组织(4.07亿年前的Rhynie燧石)。这些分生组织属于lycopsid Asteroxylon mackiei,缺少根冠,而是在分生组织表面形成连续的表皮。 A. mackiei的生根轴和分生组织在维管植物中是独特的。这些数据支持这样的假设:根据现有维管植物的定义,根冠的存在是维管谱系的后期创新。因此,根以逐步的方式获得了特征。具有上限的根的被子植物的相对较晚的起源与根进化多次而不是具有单一起源的假设一致,并且因此,在植物和根系植物根之间的广泛相似性代表了趋同进化的实例。 A. mackiei的关键系统发育位置 - 其过渡生根器官 - 在缺乏根的早期分化陆生植物和发育根的衍生植物之间展示了根在植物进化过程中如何“组装”。[4]

图3.jpg 

Figure 3 Stepwise and independent origins of roots among vascular plants.

 

4.人呼吸道上皮祖细胞单细胞测序揭示炎症记忆

 

From NatureAllergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0449-8

 

屏障组织功能障碍是慢性人类炎症性疾病的基本特征。上皮细胞的特殊亚组 - 包括分泌细胞和纤毛细胞 - 从基底干细胞分化,共同保护上呼吸道。过敏性炎症可由上呼吸道中2型免疫的持续激活而发展,导致慢性鼻 - 鼻窦炎,其严重程度从鼻炎到严重的鼻息肉。基底细胞增生是严重疾病的标志,但尚不清楚这些祖细胞如何促成人类的临床表现和屏障组织功能障碍。在这里,研究者分析了使用Seq-Well进行大规模平行单细胞RNA测序(scRNA-seq)的跨越疾病谱的原发性人类手术慢性鼻 - 鼻窦炎样本(18,036个细胞,n = 12),报告了人类呼吸道上皮细胞,免疫和基质细胞类型的转录组以及来其子集。 2型炎症性疾病,并映射关键介质。与鼻刮(18,704个细胞,n = 9)相比,研究者定义了核心,健康,发炎和息肉分泌细胞的特征。他们揭示了非息肉和息肉细胞生态系统的上皮区室之间的显著差异,识别和验证以基底细胞增生为特征的息肉的细胞多样性的全局减少,伴随着腺细胞的减少和分泌细胞抗微生物表达的表型变化。他们在息肉中检测到异常的基底祖细胞分化轨迹,并提出将息肉基底细胞锁定在这种未定型状态的细胞内源性,表观遗传和外在因子。最后,他们在功能上证明离体培养的基底细胞保留IL-4 / IL-13暴露的内在记忆,并测试临床阻断IL-4受体α-亚基以改变体内基础和分泌细胞状态的可能性。总体而言,研究者发现由基底细胞功能性转变引起的上皮多样性减少是2型免疫介导的屏障组织功能障碍的关键特征。本研究结果表明,上皮干细胞可能通过作为过敏记忆的储存库而促成人类疾病的持续存在。[5]

 图4.jpg

Figure 4 Mapping the T2I inflamed human sinus cellular ecosystem by scRNA-seq.

 

参考文献

1.Slon, V., et al., The genome of the offspring of a Neanderthal mother and a Denisovan father. Nature, 2018.

2.Zhang, W., et al., SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature, 2018.

3.Naiman, S. and H.Y. Cohen, Role for the longevity protein SIRT6 in primate development. Nature, 2018.

4.Hetherington, A.J. and L. Dolan, Stepwise and independent origins of roots among land plants. Nature, 2018.

5.Ordovas-Montanes, J., et al., Allergic inflammatory memory in human respiratory epithelial progenitor cells. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』寄生爱藤与黄蜂的相互作用;饮食与衰老基因对研究; 全基因组STR检测工具STRetch
 1.Science评论: 寄生爱藤与黄蜂的相互作用 From Science,This parasitic ‘love vine’ is sucking the life out of freeloading wasps. DO...

 

1.Science评论: 寄生爱藤与黄蜂的相互作用

 

From Science,This parasitic ‘love vine’ is sucking the life out of freeloading wasps.

 

DOI: 10.1126/science.aav1787

 

虽然仍然是幼虫,但某些种类的寄生蜂分泌生长激素,这些激素会使树木成长为肿瘤状结构,随着它们的生长而保护幼蜂。 这些被称为“虫瘿”的小球形生长物也为它们提供了稳定的营养供给 - 对黄蜂很有益,但对树木有害。

但是一项新的研究表明,营养丰富的瘿本身就是一种匍匐植物的目标 - 被称为寄生爱藤( Cassytha filiformis )。 在最近对佛罗里达州南部的Belonocnema treatae黄蜂进行的一项调查中,科学家注意到葡萄藤样本中的葡萄藤不断上升。 经过仔细观察,他们发现藤蔓实际上正在穿透黄蜂生长室的墙壁,吮吸营养物质并留下一具木乃伊的尸体 - 对于葡萄树来说非常棒,但对黄蜂来说却很糟糕。

在发现之后,科学家们寻找更多这种寄生虫-寄生虫相互作用的实例。 他们发现,在51例中,寄生爱藤附着在B. treatae上, 其中一半以上含有死黄蜂 ,他们本周在Current Biology上报道。 在没有葡萄藤的情况下,101只虫中只有两只含有死黄蜂。 目前还不能确切说明这对树木意味着什么。[1]

 图1.jpg

Figure 1 A trophic inversion involving a parasitic plant and a gall former.

 

2.PLOS Genetics:饮食与衰老基因对研究

 

From PLOS Genetics,A novel gene-diet pair modulates C. elegans aging. DOI:

 

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007608

 

编辑摘要

饮食深刻影响与年龄有关的疾病的新陈代谢和发病率。动物将其生理适应不同的食物类型,调节复杂的生活史特征,如衰老。将适应能力与饮食与衰老联系起来的分子机制鲜为人知。研究者将FLR-4激酶鉴定为秀丽隐杆线虫中的老化调节剂,取决于细菌饮食。 FLR-4用于防止p38MAPK途径的差异激活以响应不同的食物类型,从而维持正常的寿命。在激酶死亡的flr-4突变体中,大肠杆菌HT115(K12株),但不是标准饮食OP50(B株),能够激活p38MAPK,通过核激素受体NHR-8提高细胞保护基因的表达,延长寿命。有趣的是,flr-4和饮食限制利用类似的途径进行长寿保证,这表明细胞模块之间的交叉对话能够对饮食质量和数量做出反应。本研究一起发现了一种新的秀丽隐杆线虫基因 - 饮食对,可以控制衰老的可塑性。

 

作者摘要

对于生活在野外的动物来说,能够利用各种各样的饮食在进化上是有利的,因为它们即使在最佳饮食耗尽时也能存活。由于已知饮食会影响衰老速度,因此动物似乎已经进化出复杂的机制来维持体内平衡和正常的寿命,但分子机制却不太了解。使用小线虫,秀丽隐杆线虫作为模型,我们表明不同饮食的适应能力由激酶基因维持。当这个基因发生突变时,蠕虫开始在一种细菌饮食中生存更长时间而不是另一种。我们确定了这种依赖食物类型的寿命所需的分子级联。我们表明,这一系列事件与决定食物量依赖性寿命增强的途径显着重叠。因此,我们的研究阐明了分子监测系统的一部分,该系统根据可用的饮食质量和数量来调节寿命。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Knocking down flr-4 increases life span in a food-type-dependent manner.

 

3.Genome Biology: 全基因组STR检测工具STRetch

 

From Genome Biology,STRetch: detecting and discovering pathogenic short tandem repeat expansions.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1505-2

 

短串联重复(STR)扩增已被确定为数十种孟德尔疾病中的因果DNA突变。 目前大多数方法是用短reads测序并分析的方式进行STR检测,因此不能检测大多数致病性扩增。 近日Genome Biology杂志上提出了STRetch,一种新的全基因组方法,用于扫描人类基因组中所有基因座的STR扩增。 研究者证明了使用STRetch在已知致病基因座以及新型STR基因座上使用短读取全基因组测序数据检测STR扩增。 STRetch是开源软件,可从github.com/Oshlack/STRetch获得。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Summary of the STRetch pipeline.

 

4.Cell Reports: 单细胞测序和PatchSeq揭示背侧纹状体中间神经元的多样性

 

From Cell Reports,Diversity of Interneurons in the Dorsal Striatum Revealed by Single-Cell RNA Sequencing and PatchSeq.

 

纹状体局部投射的神经元或中间神经元作用于附近的电路并形成对基底神经节其余部分的功能输出。研究者对纹状体细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq),富集了中间神经元。作者发现七种离散的中间神经元类型,其中六种是GABAergic。除了为之前描述的群体提供特异性标记,包括表达Sst / Npy,Th,Npy而没有Sst和Chat的那些群体,作者还鉴定了两个表达Cck的小群细胞,有或没有Vip。令人惊讶的是,表达Pvalb的细胞不构成离散簇,而是表达具有Pvalb表达的空间梯度的Pthlh的较大细胞群的一部分。使用PatchSeq,作者显示Pthlh细胞表现出与Pvalb表达相关的连续电生理特性。此外,作者发现显著的分子差异与纹状体的Pvalb表达细胞和皮质细胞之间的电生理学特性的差异相关。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Research Summary.

 

参考文献

 

1.Egan, S.P., et al., Botanical parasitism of an insect by a parasitic plant. Current Biology, 2018. 28(16): p. R863-R864.

2.Verma, S., et al., A novel gene-diet pair modulates C. elegans aging. PLoS Genet, 2018. 14(8): p. e1007608.

3.Dashnow, H., et al., STRetch: detecting and discovering pathogenic short tandem repeat expansions. Genome Biology, 2018. 19(1).

4.Muñoz-Manchado, A.B., et al., Diversity of Interneurons in the Dorsal Striatum Revealed by Single-Cell RNA Sequencing and PatchSeq. Cell Reports, 2018. 24(8): p. 2179-2190.e7.

 

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