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1.ACE-seqAPOBEC偶联表观遗传测序5hmC

 

From Nature BiotechnologyNondestructive, base-resolution sequencing of 5-hydroxymethylcytosine using a DNA deaminase.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4204

 

本研究提出APOBEC偶联表观遗传测序(ACE-seq),一种无亚硫酸氢盐的方法,用于在低碱度输入下以单碱基分辨率定位5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。该方法建立在AID / APOBEC家族DNA脱氨酶可以有效区分胞嘧啶修饰状态并利用酶促而非化学脱氨的非破坏性的观察的基础上。 ACE-seq产生高可信度的5hmC谱,与传统方法相比,DNA输入至少减少1,000倍。应用ACE-seq在组织来源的皮质兴奋性神经元中生成5hmC的碱基分辨率图谱,研究者发现5hmC几乎完全局限于CG二核苷酸。全基因组图谱允许解析胞嘧啶,5-甲基胞嘧啶(5mC)和5hmC,并揭示出与全局模式不同的基因组特征,包括分别具有高和低5hmC / 5mC比率的增强子和印迹控制区域。酶法脱氨克服了基于亚硫酸氢盐的方法带来的许多挑战,从而扩大了表观基因组分析的范围,包括稀缺样品并开启了关于胞嘧啶修饰在基因组生物学中的作用的新探索。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Reactivities of modified cytosines in sequencing approaches.

 

2.PHLI-seq:构建和可视化癌症基因组图谱

 

From Genome BiologyPHLI-seq: constructing and visualizing cancer genomic maps in 3D by phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1543-9

 

由于技术限制,以高通量和高分辨率方式将基因组数据空间映射到组织环境一直是具有挑战性的。PHLI-seq,这是一种新方法,能够对单个细胞或少量细胞进行高通量分离和全基因组序列分析,以构建癌细胞内与细胞图像或表型相关的基因组图谱。通过应用PHLI-seq,以高分辨率揭示乳腺癌组织的异质性,并将细胞的基因组景观映射到其相应的空间位置和3D肿瘤块中的表型。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing (PHLI-seq) bridges the genotypic information to the corresponding phenotypic one in high throughput.

 

3.3D Genome Browser:可视化染色质交互数据

 

From Genome BiologyThe 3D Genome Browser: a web-based browser for visualizing 3D genome organization and long-range chromatin interactions.

 

 

DOIhttps://doi.org/10.1186/s13059-018-1519-9

本研究介绍了3D基因组浏览器, http://3dgenome.org,它允许用户方便地探索他们自己和超过300种不同类型的公开可用的染色质交互数据。 研究者为Hi-C数据设计了一种新的二进制数据格式,可将文件大小减小至少一个数量级,并允许用户在几秒钟内显示数百万个碱基对的染色质相互作用。 这个浏览器提供了多种方法,将远端顺式调控元件与其潜在的靶基因联系起来。 用户可以无缝集成数千个其他组学数据,以全面了解监管环境和3D基因组结构。[3]

 图3.jpg

Figure 3 The overall design of the 3D Genome Browser.

 

4.Qiita:微生物组meta分析在线工具

 

From Nature MethodsQiita: rapid, web-enabled microbiome meta-analysis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-018-0141-9

 

对微生物组功能和组成的多学科见解通常会推进一项研究。 但是,为了充分了解研究之间的关系,必须将数据汇总到meta分析中。 这使得通过查找可在生物样本和数据层之间重现的特征来生成新假设成为可能。 Qiita在基于网络的微生物组比较平台中大大加速了这种集成任务,作者用人类微生物组计划和综合人类微生物组计划(iHMP)数据进行了演示。[4]

  图4.jpg

Figure 4 Example meta-analysis in Qiita.

 

参考文献

1.Schutsky, E.K., et al., Nondestructive, base-resolution sequencing of 5-hydroxymethylcytosine using a DNA deaminase. Nature Biotechnology, 2018.

2.Kim, S., et al., PHLI-seq: constructing and visualizing cancer genomic maps in 3D by phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 158.

3.Wang, Y., et al., The 3D Genome Browser: a web-based browser for visualizing 3D genome organization and long-range chromatin interactions. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 151.

4.Gonzalez, A., et al., Qiita: rapid, web-enabled microbiome meta-analysis. Nature Methods, 2018. 15(10): p. 796-798.

 


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『每日资讯』基因编辑番茄;基因编辑灯笼果;小鼠泛基因组;割手密基因组;鲨鱼基因组
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1.基因编辑番茄

 

From Nature BiotechnologyDe novo domestication of wild tomato using genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4272

 

From Nature BiotechnologyDomestication of wild tomato is accelerated by genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4273

 

数千年的作物选育以提高产量和生产力导致遗传多样性减少。因此,野生物种的有益特性,如抗病性和抗逆性,已经丧失。第一篇的研究者们设计了CRISPR-Cas9基因组工程策略,将农艺学上所需的性状与野生系中存在的有用性状相结合。研究报告说,对当前番茄作物品系的产量和生产力很重要的6个基因座的编辑使得野生茄属(Solanum pimpinellifolium)能够从头驯化。改变了工程化的S.pimpinellifolium形态,以及果实的大小,数量和营养价值。与野生亲本相比,本工程系列果实大小增加了三倍,果实数量增加了十倍。值得注意的是,与广泛栽培的S.lycopersicum相比,水果番茄红素的积累提高了500%。本结果为利用野生植物中存在的遗传多样性的分子育种计划铺平了道路。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Flower number and fruit size in de novo domesticated S. pimpinellifolium plants.

 

通过近亲繁殖改善作物经常导致适应性惩罚和遗传多样性的丧失。 第二篇文章来自高彩霞研究组,通过使用编码序列的多重CRISPR-Cas9编辑顺式调节区或与形态学,花和果实生产以及抗坏血酸合成相关的基因的上游开放阅读框,将理想的性状引入四种胁迫耐受的野生番茄种质。 编辑植物的后代具有驯化表型,但保留了亲本抗病性和耐盐性。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Genome editing of coding and regulatory regions of SP, SP5G, SlCLV3, SlWUS and phenotypes of T1 progeny.

 

2.基因编辑灯笼果

 

From Nature PlantsRapid improvement of domestication traits in an orphan crop by genome editing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0259-x

 

基因组编辑对于提高作物生产力具有很大的希望,并且特别感兴趣的是在孤儿作物中进行育种,这些作物通常受到类似野生亲缘的不良特征的影响。  Lippman实验室在孤儿茄科作物灯笼果(Physalis pruinosa)中开发了基因组资源和有效转化,并使用CRISPR-Cas9编辑系统去突变番茄的直系同源基因和改良基因,这些基因控制了植物结构,花卉生产和果实大小,从而改善作物主要的生产力特征。 因此,从模型作物中转化知识能够在远缘作物中快速创建目标等位基因多样性和新的育种种质。[3, 4]

 图3.jpg

Figure 3 the process of domestication.

 

3.小鼠泛基因组

 

From Nature GeneticsSixteen diverse laboratory mouse reference genomes define strain-specific haplotypes and novel functional loci.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0223-8

 

本研究报告了16种广泛使用的近交系小鼠品系的参考基因组组装,并发现了广泛的品系特异性单倍型变异。研究者在当前小鼠参考基因组上鉴定和表征2,567个区域,表现出最大的序列多样性。这些区域富含参与病原体防御和免疫的基因,并且表现出转座因子的富集和近期逆转录事件的特征。通常在这些基因座处观察到单个品系特有的等位基因和基因的组合,反映了不同的表型。他们使用这些基因组来改进小鼠参考基因组,从而完成了10个新的基因结构。此外,62个新的编码基因座被添加到参考基因组注释中。这些基因组鉴定了一个大的,以前未注释的基因(Efcab3样),编码5,874个氨基酸。突变的Efcab3样小鼠在多个脑区显示异常,表明该基因可能在调节大脑发育中起作用。[5]

 图4.jpg

Figure 4 Strain-specific alleles for olfactory and immunity loci.

 

4.割手密基因组

 

From Nature GeneticsAllele-defined genome of the autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum L..

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0237-2

 

现代甘蔗是多倍体种间杂种,结合甘蔗的高糖含量与甘蔗自发性的抗寒性,抗病性和再生性。对单倍体割手密(甘蔗的野生近缘种),AP85-441的测序促进了32个假染色体的组装,所述假染色体包含8个同源组,每组4个成员,带有35,525个具有等位基因的基因。 S. spontaneum中基本染色体数目从10减少到8是由2个祖先染色体的裂变和随后易位到4个染色体引起的。令人惊讶的是,80%与抗病相关的核苷酸结合位点编码基因位于4个重排的染色体中,51%位于重排区域。 64个割手密基因组的重测序确定了重排区域的平衡选择,保持了它们的多样性。现代甘蔗中的自发性S. spontaneum染色体随机分布在AP85-441基因组中,表明不同S. spontaneum种质中同源物之间的随机重组。等位基因定义的Saccharum基因组为加速甘蔗改良提供了新的知识和资源。[6]

图5.jpg 

Figure 5 Evolutionary history of S. spontaneum chromosomes.

 

5.鲨鱼基因组

 

From Nature Ecology & EvolutionShark genomes provide insights into elasmobranch evolution and the origin of vertebrates.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0673-5

 

现代软骨鱼类分为软骨鱼类(sharks, rays and skates)和嵌合体,前者缺乏已建立的全基因组序列,这阻碍了我们对早期脊椎动物进化和软骨鱼类独特表型的理解。本研究发布了棕色的竹鲨和阴天猫鲨的全新基因组装配以及鲸鲨基因组的改进装配。这些相对较大的基因组(3.8-6.7 Gbp)含有编码基因和调控元件的稀疏分布,并表现出降低的分子进化速率。基因组注释揭示了先前被假设丢失的Hox C基因,以及视网膜和嗅觉受体的不同基因库,这些基因库与适应独特的水下生态位有关。本研究还展示了在下颌脊椎动物祖先中建立哺乳动物稳态和繁殖的遗传机制的早期建立。这项研究得到基因组学,转录组学和表观基因组资源的支持,为鲨鱼特有的表型的全面,分子探索和对脊椎动物进化起源的见解提供了基础。[7]

 图6.jpg

Figure 6 Elasmobranch evolution and their genomic characters.

 

参考文献

1.Zsögön, A., et al., De novo domestication of wild tomato using genome editing. Nature Biotechnology, 2018.

2.Li, T., et al., Domestication of wild tomato is accelerated by genome editing. Nature Biotechnology, 2018.

3.Lemmon, Z.H., et al., Rapid improvement of domestication traits in an orphan crop by genome editing. Nature Plants, 2018. 4(10): p. 766-770.

4.Comai, L., The taming of the shrub. Nature Plants, 2018. 4(10): p. 742-743.

5.Lilue, J., et al., Sixteen diverse laboratory mouse reference genomes define strain-specific haplotypes and novel functional loci. Nature Genetics, 2018.

6.Zhang, J., et al., Allele-defined genome of the autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum L. Nature Genetics, 2018.

7.Hara, Y., et al., Shark genomes provide insights into elasmobranch evolution and the origin of vertebrates. Nature Ecology & Evolution, 2018.

 


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『每日资讯』总结PD-L1在癌症免疫疗法中的潜在作用;迈向定量和多重体内功能性癌症基因组学;溶酶
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1KpYeHh9J21YePf09dsX72w 提取码:5tzr1.总结PD-L1在癌症免疫疗法中的潜在作用 From Trends in Biochemical Scie...

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1.总结PD-L1在癌症免疫疗法中的潜在作用

 

From Trends in Biochemical SciencesBiochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2018.09.004

 

PD-1 / PD-L1免疫检查点阻断对人类癌症治疗显示出有希望的功效。然而,只有有限的癌症患者(15-25%)对抗PD-1 / PD-L1免疫疗法有反应。因此,探索抗性机制将增强患者选择,响应率和抗PD-1 / PD-L1治疗的功效,从而使更多的癌症患者受益。

最近的研究表明,肿瘤细胞上的PD-L1表达水平可能与PD-1 / PD-L1阻断的反应率和功效相关。因此,了解调节PD-L1丰度的分子机制将提供更多策略来改善癌症治疗中的PD-1 / PD-L1阻断。

越来越多的证据表明,PD-L1通过各种机制进行调节,包括基因组改变,表观遗传修饰,转录调控,microRNA,翻译后修饰和DNA损伤信号,以及调节免疫抑制的PD-L1相互作用蛋白。

经常在人类癌症中表达的PD-L1与免疫细胞上的PD-1结合并导致癌症免疫逃避。因此,阻断PD-1 / PD-L1相互作用的抗体重新激活细胞毒性T细胞以根除癌细胞。然而,大多数癌症患者未能对PD-1 / PD-L1阻断作出反应,其潜在机制尚不清楚。最近的研究表明,肿瘤细胞上的PD-L1表达水平可能影响对抗PD-1 / PD-L1疗法的临床反应。因此,了解控制PD-L1表达的分子机制对于提高PD-1 / PD-L1阻断的临床反应率和功效将是重要的。在本综述中,作者主要关注总结PD-L1调节及其在调节抗肿瘤免疫应答中的潜在作用,目的是优化抗PD-1 / PD-L1疗法,使更广泛的癌症患者群体受益。[1]

 图1.jpg

Figure 1  Inhibition of Epigenetic Modifiers Lead to Activate Interferon Signaling Pathways Largely through Increasing Endogenous Retroviral Elements (ERVs).

 

2.迈向定量和多重体内功能性癌症基因组学

 

From Nature Reviews GeneticsTowards quantitative and multiplexed in vivo functional cancer genomics.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0053-7

 

人类肿瘤的大规模测序揭示了大量的基因组改变。 基因工程小鼠模型概括了人类癌症的许多特征,并有助于为特定的癌症相关改变分配生物学意义。 然而,它们的时间,成本和劳动密集型性质限制了它们的广泛用途; 因此,癌症中大多数基因组畸变的功能重要性仍然未知。 最近的进展加速了体内模型中癌症相关改变的功能性询问。 具体而言,过去几年已经出现基于CRISPR-Cas9的策略,以快速产生日益复杂的体细胞改变,并开发多重和定量方法以确定体内基因功能。[2]

 

图2.jpg

Figure 2  Diversity and complexity of somatic mutations in human cancer genomes.

 

3.溶酶体贮积病


From Nature Reviews Disease PrimersLysosomal storage diseases.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0025-4

 

溶酶体贮积病(LSDs)是一组超过70种以溶酶体功能障碍为特征的疾病,其中大多数是遗传性的常染色体隐性遗传。这些疾病是罕见的,但总共影响5,000个活产婴儿中的1个。 LSD通常存在于婴儿期和儿童期,尽管也会出现成人发病形式。大多数LSD具有进行性神经退行性临床过程,尽管其他器官系统中的症状频繁发生。 LSD相关基因编码不同的溶酶体蛋白,包括溶酶体酶和溶酶体膜蛋白。溶酶体是大分子分解代谢,再循环和信号传导的关键细胞中枢,并且损害任何这些功能的缺陷导致未消化或部分消化的大分子在溶酶体中积累(即“储存”)或损害分子的运输,会导致细胞损伤。因此,这些疾病的细胞发病机制很复杂,目前尚未完全了解。几种LSD可以用批准的疾病特异性疗法治疗,这些疗法主要基于酶替代。然而,小分子疗法,包括底物减少和伴侣疗法,也已经开发并被批准用于一些LSD,而基因疗法和基因组编辑处于高级临床前阶段,并且对于一些疾病,已经进展到临床。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Organs affected in disorders of lysosomes and LROs.

 

4.睾丸癌

 

From Nature Reviews Disease PrimersTesticular cancer.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41572-018-0029-0

 

睾丸癌是1444岁男性中最常见的恶性肿瘤,其发病率在过去二十年中在西方国家上升。遗传和环境因素都有助于睾丸癌的发展,其中隐睾症是最常见的危险因素。自1972年睾丸原位癌(现称为原位生殖细胞瘤)的初步描述以来,我们对该疾病的理解取得了进展,从而改善了治疗方案。手术和基于顺铂的化学疗法的结合使得睾丸癌患者的治愈率> 90%,尽管有些患者化疗难以治愈或晚期复发;对肿瘤敏感性和耐药性的分子决定因素的更好理解可能会导致新疗法的发展。本文概述了睾丸癌的生物学,流行病学,诊断和现行治疗指南,重点是生殖细胞肿瘤。作者还概述了未来研究的领域以及未来十年对睾丸癌治疗的期望。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Schematic representation of the types of testicular germ cell tumours.

 

参考文献

 

1.Zhang, J., et al., Biochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy. Trends in Biochemical Sciences.

2.Winters, I.P., C.W. Murray, and M.M. Winslow, Towards quantitative and multiplexed in vivo functional cancer genomics. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Platt, F.M., et al., Lysosomal storage diseases. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 27.

4.Cheng, L., et al., Testicular cancer. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 29.

 


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『每日资讯』Nature Reviews专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1W9U7-1oxN7BAO11FbJImCA 提取码:uwpk1.基于DNA的细胞记录器From Nature Reviews Genetics,DNA-based memory ...

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1.基于DNA的细胞记录器


From Nature Reviews GeneticsDNA-based memory devices for recording cellular events.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0052-8


跨时间和空间测量生物数据对于理解复杂的生物过程和各种生物监测应用至关重要。 但是,这些数据通常难以获取或难以直接获得。 需要更少侵入性,更强大和更高通量的生物记录工具来分析细胞及其环境。 基于DNA的细胞记录是一种新兴且强大的工具,用于跟踪活细胞和群体随时间的细胞内和细胞外生物事件。 本文综述和评估了利用CRISPR核酸酶,整合酶和碱基编辑策略的DNA记录器,以及基于重组酶和聚合酶的方法。 这些DNA记录模式的定量表征,建模和评估可以指导他们针对特定应用领域的设计和实施。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Applications of DNA-based biological recorders.

 

2.基因组层面的转座子分析问题

 

From Nature Reviews GeneticsComputational tools to unmask transposable elements.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0050-x

 

许多物种的大部分基因组来自转座因子(TE)。 此外,通过各种自我复制机制,TE在大多数物种的基因组中继续增殖。 TE已经提供了许多调控,转录和蛋白质创新,并且还与疾病有关。 然而,尽管已经证实了它们的影响,许多基因组研究仍然排除它们,因为它们的重复性导致各种分析复杂性。 幸运的是,正在开发越来越多的方法和软件工具来满足它们。 本综述介绍了TE分析的相关资源,并重点介绍了进行全面基因组分析的一些挑战和差距,这些分析不仅仅是“掩盖”重复。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Computational tools to analyse TEs.

 

3.类器官的研究进展与前景


From Nature Reviews GeneticsProgress and potential in organoid research.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41576-018-0051-9

 

组织和器官生物学在哺乳动物中研究非常具有挑战性,并且通过样本可及性和伦理问题,进展可能受到阻碍,特别是在人类中。 然而,干细胞培养的进步使得有可能获得称为类器官的体外3D组织,其捕获微粒到毫米级的真实器官的一些关键的多细胞,解剖学甚至功能性标记。 最近的研究表明,类器官可用于模拟器官发育和疾病,并在基础研究,药物发现和再生医学中具有广泛的应用。 研究人员现在开始从其他领域(例如生物工程)中获取灵感,以生成更具生理学相关性且更适合现实生活应用的类器官。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of organoid derivation methods.

 

4.淀粉样蛋白原纤维与疾病

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyA new era for understanding amyloid structures and disease.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0060-8

 

蛋白质聚集成淀粉样蛋白原纤维并沉积成斑块和细胞内包涵体是淀粉样蛋白疾病的标志。淀粉样蛋白原纤维的累积和沉积(统称为淀粉样变性)与许多可能与衰老相关的病理状况相关,例如阿尔茨海默病,帕金森病,II型糖尿病和透析相关的淀粉样变性病。然而,阐明由其完整蛋白质前体形成的淀粉样蛋白原纤维的原子结构以及原纤维形成如何与疾病相关仍然是难以捉摸的。结构生物学技术的最新进展,包括低温电子显微镜和固态核磁共振光谱,终于打破了这一僵局。体外形成的淀粉样原纤维的第一个近原子分辨率结构,从斑块材料接种并直接离体分析现在可用。结果显示交叉β结构远比预期复杂。本综述描述了这些结构,突出它们的相似点和不同点,以及它们的毒性基础。作者讨论淀粉样蛋白结构如何影响原纤维以细胞朊病毒的方式扩散到细胞中不同部位和生物体之间的能力,以及它们在疾病中的作用。这些分子见解将有助于了解淀粉样蛋白疾病的发展和传播,并激发治疗干预的新策略。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Progression of amyloid structure research over close to 400 years that has culminated in the first atomic structures of amyloid fibrils.

 

5.miRNA的生物合成调控及相关交联通路

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyRegulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0059-1

 

微小RNAmiRNA)是短的非编码RNA,其通过直接结合其mRNA来抑制靶基因的表达。 miRNA被转录为前体分子,其随后被内切核糖核酸酶DroshaDicer切割。成熟的miRNAArgonauteAGO)蛋白家族成员结合,在称为RISC加载的过程中形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)。 DroshaDicer复合物的结构分析进展使得能够阐明驱动这些分子机器的机制。 miRNA的转录,DroshaDicer的加工以及RISC加载是miRNA生物发生的关键步骤,并且各种其他因子促进,支持或抑制这些过程。最近的研究表明,调节因子不仅协调个体miRNA加工步骤,还将miRNA生物发生与其他细胞过程联系起来。例如,蛋白质磷酸化将miRNA生物发生与各种信号传导途径联系起来,并且这种修饰通常与疾病相关。此外,并非所有miRNA都遵循规范加工途径,并且最近已经表征了许多非经典miRNA生物发生途径。[5]

 图5.jpg

Figure 5 Non-canonical microRNA biogenesis.

 

6.内吞循环的机制与意义

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyTo degrade or not to degrade: mechanisms and significance of endocytic recycling.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41580-018-0053-7

 

新近内吞的整合细胞表面蛋白通常被导向降解或经历再循环回到质膜。整合细胞表面蛋白,包括信号受体,营养转运蛋白,离子通道,粘附分子和极性标记,在内溶酶体网络内进行回收,越来越被认为是调节细胞,组织和生物体生理复杂性的重要特征。水平。从历史上看,内吞循环被认为是一种相对被动的过程,其中大多数内化的整合蛋白通过非特异性序列独立的“体膜流动”途径再循环。最近的工作越来越多地挑战了这种观点。序列特异性分选图案的发现以及货物适配器和相关涂层复合物的识别已经开始揭示内体货物再循环的高度协调性质,从而提供对该过程的功能和(病理)生理学的新见解。[6]

 图6.jpg

Figure 6 The endolysosomal network.

 

参考文献

1.Sheth, R.U. and H.H. Wang, DNA-based memory devices for recording cellular events. Nature Reviews Genetics, 2018.

2.Goerner-Potvin, P. and G. Bourque, Computational tools to unmask transposable elements. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Rossi, G., A. Manfrin, and M.P. Lutolf, Progress and potential in organoid research. Nature Reviews Genetics, 2018.

4.Iadanza, M.G., et al., A new era for understanding amyloid structures and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

5.Treiber, T., N. Treiber, and G. Meister, Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

6.Cullen, P.J. and F. Steinberg, To degrade or not to degrade: mechanisms and significance of endocytic recycling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』精确基因组编辑揭示功能遗传变异;人类骨骼干细胞分析;炎症性肠病中人结肠间充质的结构重
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1.大规模并行精确基因组编辑揭示功能遗传变异From Cell,Functional Genetic Variants Revealed by Massively Parallel Precise Genome Editing. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.057 遗传学的一个主要挑战是鉴定驱动天然表型变异的遗传变异。然而,目前的遗传图谱方法具有有限的分辨率。为了应对这一挑战,研究者开发了基于CRISPR-Cas9的高通量基因组编辑方法,该方法可在单个实验中引入数千种特定的遗传变异。这使研究者能够研究16,006种天然遗传变异在酵母中的适应性后果。他们鉴定了572种具有显着的葡萄糖培养基适应性的变体;这些在启动子中高度富集,特别是在转录因子结合位点,而只有19.2%影响氨基酸序列。引人注目的是,附近的变体几乎总是偏向同一个亲本的等位基因,这表明谱系特异性选择通常由多个聚类变体驱动。总之,本研究的基因组编辑方法揭示了单碱基分辨率下适应度变异的遗传结构,并且可以适应于测量任何筛选中全基因组遗传变异对细胞存活或细胞可分选标记的影响。[1] 图1.jpgFigure 1 CRISPEY—a method for highly efficient, parallel precise genome editing.2.人类骨骼干细胞分析From Cell,Identification of the Human Skeletal Stem Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.029 干细胞调节和人类骨骼祖细胞的分层组织在很大程度上仍然未被探索。本研究报告了自我更新和多能的人类骨骼干细胞(hSSC)的分离,其产生骨骼,软骨和基质的祖细胞,但不是脂肪。自我更新和多能hSSC存在于胎儿和成人骨骼中,并且还可以源自BMP2处理的人脂肪基质(B-HAS)和诱导的多能干细胞(iPSC)。个体hSSC的基因表达分析揭示了从不同来源获得的hSSC之间的总体相似性,并且部分解释了胎儿和iPSC衍生的hSSC中向软骨的偏斜分化。 hSSCs在急性骨骼损伤后发生局部扩张。此外,hSSC衍生的基质可以在无血清培养条件下维持人造血干细胞(hHSCs)。最后,研究者结合基因表达和小鼠骨骼干细胞(mSSCs)和hSSCs的表观遗传数据,以确定驱动SSC介导的骨骼发生的进化保守和发散途径。[2] 图2.jpgFigure 2 Graphical Abstract.3.炎症性肠病中人结肠间充质的结构重塑From Cell,Structural Remodeling of the Human Colonic Mesenchyme in Inflammatory Bowel Disease. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.067 肠间充质细胞在上皮内稳态,基质重塑,免疫和炎症中起重要作用。但是这些过程中结肠间充质的异质性程度仍然未知。使用超过16,500个结肠间充质细胞的无偏单细胞分析,除了周细胞和肌成纤维细胞外,研究者还揭示了表达不同转录调节因子和功能途径的四个成纤维细胞亚群。他们鉴定了位于上皮隐窝附近的生态位群,表达SOX6,F3(CD142)和结肠上皮干细胞功能必需的WNT基因。在结肠炎中,他们观察到这个生态位的失调和活化的间充质群体的出现。该子集表达TNF超家族成员14(TNFSF14),成纤维细胞网状细胞相关基因,IL-33和赖氨酰氧化酶。此外,它诱导了上皮细胞增殖和成熟受损的因子,并导致体内氧化应激和疾病严重程度。本研究工作定义了结肠间质重塑如何促进IBD的炎症和屏障功能障碍。[3] 图3.jpgFigure 3 Single-cell census of the colonic mesenchyme reveals unexpected heterogeneity.4.肠道诱导奖赏的神经回路From Cell,A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049 肠道现在被认为是动机和情绪状态的主要调节器。然而,相关的肠 - 脑神经元电路仍然未知。本研究表明,神经支配迷走神经感觉神经元的光学激活概括了刺激脑奖励神经元的标志效应。具体而言,右侧但不是左侧,迷走神经感觉神经节激活持续自我刺激行为,调节风味和地方偏好,并诱导从黑质中释放多巴胺。细胞特异性跨神经元追踪揭示了整个CNS迷走神经起源的不对称上行通路。特别是,跨神经元标记鉴定背外侧臂旁区域的谷氨酸能神经元是连接右侧迷走神经感觉神经节与黑质多巴胺细胞的强制性中继。一致地,parabrachio-nigral投影的光学激活复制了右迷走神经激发的奖赏效果。本研究结果确定迷走神经 - 肠 - 脑轴是神经元奖励途径的组成部分。他们还提出了新的迷走神经刺激方法来治疗情感障碍。[4] 图4.jpgFigure 4 Critical role for the vagal gut-to-brain axis in motivation and reward. 参考文献 1.Sharon, E., et al., Functional Genetic Variants Revealed by Massively Parallel Precise Genome Editing. Cell. 2.Chan, C.K.F., et al., Identification of the Human Skeletal Stem Cell. Cell, 2018. 175(1): p. 43-56.e21. 3.Kinchen, J., et al., Structural Remodeling of the Human Colonic Mesenchyme in Inflammatory Bowel Disease. Cell. 4.Han, W., et al., A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell.

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本周science专题下载:链接:https://pan.baidu.com/s/17S7tkwWRBJMy0M4Wl_-T1w 提取码:t3s01.单细胞分析揭示了蝾螈肢体再生过程中细胞身份的收敛 From Science,Single-...

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提取码:t3s0


1.单细胞分析揭示了蝾螈肢体再生过程中细胞身份的收敛

 

From ScienceSingle-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration.

 

DOI: 10.1126/science.aaq0681

 

 蝾螈前肢的截肢导致胚泡的形成,胚泡是祖细胞在肢体再生之前积累的短暂组织。 然而,对于胚胎形成的分子理解先前已经因无法鉴定和分离成体组织中的胚细胞前体细胞而受到影响。 在这里,研究者使用Cre-loxP报告谱系追踪和单细胞(scRNA-seq的组合来分子追踪成熟结缔组织(CT)细胞异质性及其向肢体胚胎状态的转变。 研究者发现了一种多相分子程序,其中在未受伤的成年蝾螈肢体中发现的CT细胞类型恢复到相对同质的祖先状态,其重现胚胎肢体芽样表型,包括CT谱系内的多能性。 总之,本研究的数据阐明了脊椎动物复杂器官再生过程中的分子和细胞重编程。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Tracking and molecular profiling of axolotl limb connective tissue (CT).

 

2.轴向Hox基因控制海鞘中的组织分割和身体图案

 

From ScienceAn axial Hox code controls tissue segmentation and body patterning in Nematostella vectensis.

 

DOI: 10.1126/science.aar8384

 

在本期的ScienceHe等人阐明了动物进化中两个长期存在的问题:同源盒(Hox)基因簇的古老功能,以及关于分割动物体出现的数百年历史的争论。

Hox基因编码保守的转录因子,这些因子在控制多种双翅目动物的前后身体模式中的作用最为人所知。 本研究使用CRISPR诱变和基于短发夹RNA的基因敲低的组合来调研海鞘(Nematostella vectensis)中的Hox基因功能。 四个含有同源框的基因构成分子网络,其协调地控制径向内胚层节段的形态发生和触角的图案化。 因此,一个古老的Hox代码可能已经进化到调节bilaterian-cnidarian共同祖先的组织分割和身体图案。[2, 3]

 图2.jpg

Figure 2 Nematostella Hox-Gbx expression patterns cell-autonomously correlate with endodermal segment boundaries in planula larvae.

 

3.等位基因特异性表观基因组图

 

From ScienceAllele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci.

 

DOI10.1126/science.aar3146

 

全基因组表观遗传标记调节基因表达,但这些标记中变异的数量和功能却知之甚少。 使用人类来源的样本,Onuchic等研究了基因调控基因座上与疾病相关的遗传变异和序列依赖性等位基因特异性甲基化。 各个染色体DNA分子内的调节序列在对应于“开”和“关”开关的特定位点处显示完全或没有甲基化。 有趣的是,甲基化没有发生在每个DNA分子上,导致甲基化染色体的可变部分。 这种随机类型的基因调控对于罕见的遗传变异更常见,这可能表明它在人类疾病中起作用。

介绍

人类同源染色体之间DNA甲基化的大部分不平衡依赖于序列;两条染色体之间的DNA序列差异导致同一染色体上相邻胞嘧啶的甲基化状态不同。该序列依赖性等位基因特异性甲基化(SD-ASM)的分析传统上涉及测量许多细胞的平均甲基化水平。缺乏对单细胞和单染色体水平的SD-ASM的详细了解。这种理解上的差距可能隐藏SD-ASM,无处不在的随机细胞与细胞之间的关系,以及DNA甲基化中染色体与染色体之间的差异,以及基因调控基因座中间甲基化的令人费解和进化保守的模式。

 

基本原理

全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)提供了探索SD-ASM所需的最终单染色体水平的分辨率和全面的全基因组覆盖。然而,探索SD-ASMDNA甲基化的随机变异和基因调控之间的联系需要WGBS跨组织和个体的深度覆盖以及其他表观基因组标记和基因转录的背景。

 

结果

研究者构建了来自13个供体的36种不同细胞和组织类型的71个表观基因组中DNA甲基化,组蛋白标记和基因转录的等位基因失衡图。 49个甲基化组的深度(1691倍)组合WGBS读数覆盖率显示,5%的基因座的CpG甲基化失衡超过30%,这比之前估计的8%至10%更为保守;当研究者将检测等位基因失衡的阈值降低到两个等位基因之间的20%甲基化差异时,在他们的数据集中观察到类似的值(8%)。

 

在数千个杂合调节基因座处观察到广泛的序列依赖性CpG甲基化失衡。随机转换(定义为DNA的完全甲基化和未甲基化状态之间的随机转换)发生在数千个由转录因子(TF)结合的调节基因座上。他们的结果通过显示中间甲基化反映完全甲基化和完全未甲基化的外周的相对频率来解释在调节基因座中保守中间甲基化状态。 SD-ASM可通过两个等位基因的甲基化和未甲基化的外周的不同相对频率来解释。数千个TF结合调控基因座的等位基因的等位基因频谱的差异与等位基因对TF结合的亲和力的差异相关,这表明SD-ASM的机制解释。

 

研究者在显示SD-ASM的那些中观察到过量的稀有变体,这表明平均人类基因组含有至少约200种也显示SD-ASM的有害稀有变体。甲基化组对遗传变异的敏感性在基因组中分布不均匀,这与管家基因缓冲随机突变的影响是一致的。相比之下,具有组织特异性表达模式的不太重要的基因显示出敏感性,从而通过基因调控的变化为进化创新提供了机会。

 

结论

等位基因表观基因组图谱的分析提供了一个统一的模型,该模型将表观基因组的序列依赖性等位基因失衡,基因调控基因座上的随机转换,调节电路的选择性缓冲与随机突变的影响以及疾病相关的遗传变异联系起来。[4]

 图3.jpg

Figure 3 SD-ASM is explainable by different frequencies of epialleles.

 

4.癌细胞休眠的微环境控制

 

From ScienceNeutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice.

 

DOI: 10.1126/science.aao4227

 

当通过常规成像方法检测到转移时,治疗IV期癌症通常是我们必须防御这种致命的疾病阶段的唯一策略。然而,这些病变的种子,播散的癌细胞(DCCs),可以在它们生长之前长时间存在于患者的器官中。 DCC被认为能够持续多年,因为它们解释来自宿主微环境的稳态信号,并通过进入持久的休眠状态进行响应,偶尔进行细胞分裂。为了响应尚未完全识别的信号,休眠的DCC重新唤醒并生长为更大的病变。那么为什么不在DCC处于休眠状态时更早地进行干预呢?这提出了一个挑战,因为DCC休眠的生物学在机理上不清楚,并且无法确定DCC是否处于休眠状态。然而,二十年的机制研究和Pommier等人的近期研究,以及Albrengues等人在本期Science杂志提供了对DCC休眠的微环境控制和导致转移的重新唤醒的重要见解,这可能具有治疗意义。[5, 6]

 图4.jpg

Figure 4 Dormant DCC immune evasion and activation to form metastasis.

 

参考文献

1.Gerber, T., et al., Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration. Science, 2018.

2.He, S., et al., An axial Hox code controls tissue segmentation and body patterning in <em>Nematostella vectensis</em>. Science, 2018. 361(6409): p. 1377-1380.

3.Arendt, D., <em>Hox</em> genes and body segmentation. Science, 2018. 361(6409): p. 1310-1311.

4.Onuchic, V., et al., Allele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci. Science, 2018. 361(6409).

5.Aguirre-Ghiso, J.A., How dormant cancer persists and reawakens. Science, 2018. 361(6409): p. 1314-1315.

6.Albrengues, J., et al., Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science, 2018. 361(6409).

 


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『每日资讯』单细胞微球菌核酸酶测序——scMNase-seq;血管的双重起源;关注苔原群落变暖的
本周nature专题文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1TOPe_RB-0yDfvo9TWCOoEg 密码:c3jf1.单细胞微球菌核酸酶测序——scMNase-seq From Nature,Principles of...

本周nature专题文献下载:

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1.单细胞微球菌核酸酶测序——scMNase-seq

 

From NaturePrinciples of nucleosome organization revealed by single-cell micrococcal nuclease sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0567-3

 

核小体定位对染色质可及性至关重要,并且与细胞中的基因表达程序有关。先前的核小体作图方法汇集来自细胞群的概况并揭示细胞平均模式:核小体被定位并形成围绕活性基因和DNase I过敏性位点的转录起始位点的相控阵列。然而,即使在同源细胞群中,细胞表现出响应于活跃信号的表达异质性,这可能与染色质可及性的异质性有关。在这里,本研究报告了一种技术,称为单细胞微球菌核酸酶测序(scMNase-seq),可用于同时测量单细胞中全基因组核小体定位和染色质可及性。 scMNase-seqNIH3T3细胞,小鼠原代CD4 T细胞和小鼠胚胎干细胞中的应用揭示了核小体组织的两个原则:首先,异染色质区域中的核小体,或围绕沉默基因的转录起始位点的核小体,在定位中显示出大的变异。跨越不同细胞,但沿着核小体阵列高度均匀地间隔;第二,围绕活性基因和DNase I超敏感位点的转录起始位点的核小体在不同细胞上的定位几乎没有变化,但沿着核小体阵列相对不均匀地间隔开。研究者在DNase I过敏性位点发现了核小体间距的双峰分布,这对应于难以接近和可接近的状态,并且与核小体变异和跨细胞的可接近性的变化相关。单个细胞内的核小体变异小于跨细胞,并且在相同细胞类型中比在整个细胞类型中更小。大部分幼期CD4 T细胞和小鼠胚胎干细胞显示在它们各自的分化谱系中检测到的从头增强子处的耗尽的核小体占据,揭示了在未分化细胞群中分化成特定谱系的细胞的存在。[1]

 图1.jpg

Figure 1 scMNase-seq simultaneously measures the positions of nucleosomes and subnucleosome-sized particles in single cells

 

2.血管的双重起源

 

From NatureErythro-myeloid progenitors contribute endothelial cells to blood vessels.

 

DOI:10.1126/science.aau1549

 

与先前的假设相反,似乎血管排列的细胞来自不止一个来源。 除了已知的发育途径外,它们还可以来自胚胎血细胞的祖细胞。

血细胞谱系和排列在血管内部的内皮细胞具有相互交织的生物学和相互关联的胚胎起源。 我们目前的知识表明内皮细胞直接从早期胚胎(中胚层)的三个主要细胞层之一分化,并且一部分内皮细胞随后产生造血干细胞(HSC)。 Plein 等人揭示了内皮细胞的第二个起源,并完善了我们对内皮细胞和血液谱系之间关系的理解。

红细胞和免疫细胞的瞬时胚胎群体在HSC出现之前的早期发育中,来自称为红细胞 - 骨髓祖细胞(EMP)的前体细胞。 与中胚层上升到内皮细胞的模型一致,后者反过来产生血液,EMPs来源于位于胚胎周围的卵黄囊结构中的内皮细胞。 Plein及其同事利用遗传工程方法生产小鼠胚胎,其中卵黄囊来源的EMP及其所有后代都用荧光蛋白标记,他们意外地发现这些细胞也有助于血管壁。

对标记细胞的分析显示,EMP主动从卵黄囊迁移到胚胎中并分化成内皮细胞 - 恢复到它们最初的内皮细胞命运,但现在在胚内部位。 与通过局部增殖形成血管的中胚层衍生的内皮细胞不同,作者发现,EMP衍生的内皮细胞通过融入现有血管并散布在中胚层来源的内皮中而有助于几个器官的脉管系统进入成年期。

2015年,相同的遗传策略被用来表明,成人免疫细胞称为组织驻留巨噬细胞来源于卵黄囊EMPs 这一结果令该领域的研究人员感到惊讶 - 直到那时,人们才认为巨噬细胞仅与称为单核细胞的循环白细胞相区别。 因此,该EMP群体构成通用的细胞群。 它有可能在胚胎生命期间瞬间产生原始红细胞和免疫细胞,但也可能产生组织驻留的巨噬细胞和内皮细胞,其后代在成人中持续存在。

Plein 等人发现源自EMP的成人血管中内皮细胞的百分比范围从大脑中的约30%到肝脏中的60%。 他们表明,EMP衍生的内皮细胞表达高水平的Hoxa基因,并且Hoxa表达的丧失改变了大脑中的血管发育。 Hoxa的丧失也影响了称为小胶质细胞的脑特异性免疫细胞,因此很难确定这些缺陷仅仅是由EMP衍生的内皮细胞的变化引起的。 尽管如此,这些研究结果表明脑内EMP衍生的内皮细胞的基本发育需求。

作者还检查了血管内皮细胞的基因表达谱。 他们发现EMP衍生细胞的转录特征与完全获得内皮命运一致。 然而,这些细胞和直接中胚层下降的邻居之间存在一些细微的差异。 例如,作者发现EMP衍生细胞中一类肝血管特征基因的过度表现,以及内皮细胞脑特异性标志物的较低代表性。

Plein及其同事的实验结果表明,胚胎的脉管系统从两个不同的谱系扩展而来。 为什么这很重要? 这些细胞的起源不仅对智力,还可能对生理和疾病产生影响。 尽管此时只有推测,但可以想象来自不同发育起源的内皮细胞对同一应激源的反应不同,正如其他谱系所发现的那样。

例如,血管平滑肌细胞在内皮下形成收缩肌层,起源于三种不同的胚胎来源。 这些来源影响细胞的基因表达谱和对病理状态的反应。 它们也被认为是当暴露于相同刺激时脉管系统的不同区域反应不同的原因。 在小鼠肾功能衰竭后,血管钙化的模式在主动脉(身体最大的血管)区域有不同的区域,这些区域具有不同的胚胎起源。 人体中称为NT5E的基因突变导致仅在肢体中血管钙化。 最后,动脉瘤,其中血管壁减弱和凸起,似乎是由具有不同起源的血管区域中的不同应激物引发的。

不同的谱系历史是否也会引起内皮细胞对刺激的不同反应? 这仍然是一个悬而未决的问题,但这个想法提出了内皮反应为功能性马赛克的可能性。 尽管大部分血管平滑肌来自相同的发育来源,但似乎EMP衍生的内皮细胞与直接中胚层来源的细胞交织。 因此,对刺激的替代反应可能发生在同一内皮细胞区段中。

有趣的是,主动脉的内皮衬里容纳具有不同增殖能力的细胞 - 能够再生成体血管的细胞与具有较低增殖潜力的细胞并存 也许这种可变性与这些细胞的起源有关。 延伸这一想法,也许肝脏中高比例的EMP衍生的内皮细胞是该器官显着再生能力的一个因素。 Plein及其同事的工作肯定会激励研究人员开展新的实验,探索内皮细胞起源与其功能之间的关系。

展望未来,这些研究结果适用于人类的程度需要进行正式测试。 自然地,谱系追踪在人类中是不可行的。 另一种策略是鉴定小鼠中两种类型的内皮细胞谱系特征的进化上保守的基因表达模式,并寻找在人类中具有每种谱的细胞。 澄清这两个谱系是否在损伤后对血管修复有不同的贡献也是令人兴奋的。[2]

 

 图2.jpg

Figure 2血管衬里的两个贡献者。 称为中胚层的胚胎组织(未示出)产生内皮细胞,内皮细胞增殖以形成血管的内层和称为围绕发育中的胚胎的卵黄囊的结构的衬里。 卵黄囊的内皮细胞反过来产生(白色箭头)细胞,称为红细胞 - 祖细胞祖细胞(EMPs),其迁移到胚胎中并且已知分化成胚胎血细胞谱系。 Plein 等人。 3在小鼠中证明迁移的EMP也可以恢复为内皮细胞类型。 EMP衍生的内皮细胞被整合到发育中的器官(例如脑,肝和肺)中的中胚层衍生的血管中,在血管内壁上形成马赛克图案。

 

3.关注苔原群落变暖的问题

 

From NaturePlant functional trait change across a warming tundra biome.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0563-7

 

苔原的变暖速度比地球上任何其他生物群落都要快,由于植被和气候之间的全球反馈效应,其潜在的影响是深远的。更好地了解环境因素如何塑造植物结构和功能对于预测环境变化对生态系统功能的影响至关重要。本研究探索了温度,水分和七个关键植物功能性状之间的生物群落范围的关系,这些关系在整个空间和117个苔原地区三十多年的变暖。空间温度 - 性状关系总体上很强,但土壤水分对这些关系的强度和方向有显着影响,突出了水可用性变化对苔原植物群落未来特征变化的潜在重要影响。在过去三十年中,社区高度随着所有地点的变暖而增加,但其他特征远远落后于预测的变化率。本研究结果强调了利用时空替代来预测未来变暖的功能性后果的挑战,并提出与植物高度紧密相关的功能将经历最快速的变化。它们还揭示了环境因素在地球最寒冷的极端情况下塑造生物群落的强度,并将有助于改善对气候变暖的苔原生态系统功能变化的预测。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Geographical distribution of trait and vegetation survey data and climatic change over the study period.

 

4.常见的遗传变异可能导致罕见的神经发育障碍

 

From NatureCommon genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0566-4

有数千种罕见的人类疾病是由单一有害的蛋白质编码遗传变异引起的。然而,具有相同遗传缺陷的患者可能具有不同的临床表现,并且一些携带已知致病变体的个体可能看起来不受影响。在这里,为了理解解释这些差异的原因,本文研究了由临床遗传学家评估的6,987名儿童的样本,这些儿童患有严重的神经发育障碍,例如全局发育迟缓和自闭症,通常与其他器官系统的异常相结合。尽管预计这些神经发育障碍的遗传原因几乎完全是单基因的,但他们发现7.7%的风险差异可归因于遗传的常见遗传变异。研究者通过在来自同一队列的728个三人组(包括儿童加父母双方)的独立样本中显示这种负担从父母过度传递给患有神经发育障碍的儿童,从而复制了这种全基因组常见变异负担。共同变异信号与遗传易感性显著正相关,降低了教育程度,降低了智力和精神分裂症的风险。研究者发现,具有和不具有已知蛋白质编码诊断变体的个体之间的共同变异风险没有显著差异,这表明常见变异风险影响具有和不具有单基因诊断的患者。此外,先前发表的自闭症,身高,出生体重和颅内体积的常见变异得分均与队列中的这些特征相关,这表明单基因障碍个体的表型表达受到与一般人群相同的变异的影响。该研究结果表明,常见的遗传变异会影响通常被认为是单基因的神经发育障碍的整体风险和临床表现。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Outline of analysis exploring the contribution of common variants to risk of severe neurodevelopmental disorders.

 

参考文献

1.Lai, B., et al., Principles of nucleosome organization revealed by single-cell micrococcal nuclease sequencing. Nature, 2018.

2.Plein, A., et al., Erythro-myeloid progenitors contribute endothelial cells to blood vessels. Nature, 2018.

3.Bjorkman, A.D., et al., Plant functional trait change across a warming tundra biome. Nature, 2018.

4.Niemi, M.E.K., et al., Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』拟南芥在天然长日照条件下开花的分子基础;多组学数据联合揭示水果成熟的分子机制;两栖动物基
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1.Nature Plants:拟南芥在天然长日照条件下开花的分子基础

 

From Nature PlantsMolecular basis of flowering under natural long-day conditions in Arabidopsis.

 

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0253-3

季节性开花控制是基因与环境之间相互作用的一个典型例子,并且主要在生长室中进行研究。然而,从自然环境转换为人工条件会影响表型。仅仅通过修改一些环境参数,可以获得更加自然的机制响应。

植物感知光和温度变化以调节开花时间。本研究显示拟南芥成花基因FLOWERING LOCUS TFT)的表达在春天的早晨达到峰值,这与作者在实验室中观察到的模式不同。为他们的实验室生长条件提供类似于开放场条件和日常温度振荡的红/远红光比率,足以模拟自然漫长日子中的FT表达和开花时间。在调整后的生长条件下,关键光信号组分,如光敏色素A和早期花粉3,在早晨FT表达中起重要作用。这些条件在早晨稳定了CONSTANS蛋白,一种主要的FT激活剂,这可能是自然界中光周期开花的关键机制。精炼标准生长条件的参数以更精确地模拟植物自然界的反应可以提供一种强有力的方法来提高我们对季节性反应的理解。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Modification of growth chamber parameters recapitulate the natural molecular and phenotypic

flowering response in long days.

 

2.Nature Plants:多组学数据联合揭示水果成熟的分子机制

 

From Nature PlantsGenome encode analyses reveal the basis of convergent evolution of fleshy fruit ripening.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0249-z

 

本研究以转录组谱,表观基因组标记和染色质可及区域的整合突出了控制肉质果实成熟的保守调节回路,并揭示了干果发育的相似性。

 

使用乙烯调节成熟的肉质果实在被子植物的历史中已经多次发展,呈现出明显的会聚进化的情况,其分子基础仍然很大程度上未知。由361个转录组,71个可获得的染色质,147个组蛋白和45DNA甲基化谱组成的fruitENCODE数据的分析揭示了控制乙烯依赖性果实成熟的三种类型的转录反馈电路。这些回路是通过新功能化或重新利用预先存在的基因从祖先被子植物的衰老或花器官特征途径进化而来。特别是表观基因组H3K27me3在限制成熟基因及其在干燥和乙烯非依赖性肉质果实中的直系同源中发挥了保守作用。本文研究结果表明,成熟的进化受到有限激素分子和遗传表观遗传物质的限制,全基因组重复为植物成功规避这些限制提供了机会。[3, 4]

 图2.jpg

Figure 2 Species bearing climacteric fleshy fruits sustain ethylene synthesis with transcriptional loops involving MADS-type or NAC-type transcription factors, or a combination of both

 

3.Nature Ecology & Evolution :两栖动物基因组大小演化

 

From Nature Ecology & EvolutionMacroevolutionary shift in the size of amphibian genomes and the role of life history and climate.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41559-018-0674-4

 

基因组大小的演变和多样性一直是生物学家长期关注的问题,但很少在广泛的系统发育规模上进行研究。在这里,本文提出了两栖动物基因组大小演变的因素的比较定量分析,两栖动物是现存的基因组大小变异最大的脊椎动物。研究发现两栖类基因组的大小经历了跳跃,尽管这些是罕见的,两栖动物基因组大小的进化历史在其他方面也是逐渐的,时间依赖性的变异(即布朗运动)。考虑到两栖动物自然历史的大多数其他方面的进化和生态多样性,这种宏观进化同质性是显著的。与之前的说法相反,研究者没有发现生命周期复杂性与基因组大小之间存在关联的证据,尽管生殖模式的多样性和群体中不同生命周期的独立进化的多重事件。尽管发育期与基因组大小之间的关系的方向性并不明确,但气候(温度和湿度)至少在青蛙中间接地影响基因组大小,这是由于其对前变形发育期的影响。[5]

 图3.jpg

Figure 3 Best-scoring phylogenetic path analysis models.

 

4.Nature Ecology & Evolution:太平洋牡蛎群体进化

 

From Nature Ecology & EvolutionDivergence and plasticity shape adaptive potential of the Pacific oyster.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0668-2

 

分歧和表型可塑性之间的相互作用对于我们理解物种在快速气候变化下的适应性潜力至关重要。本文研究了太平洋牡蛎Crassostrea gigas的自然种群中的分化和可塑性,其中来自中国南方的同类牡蛎Crassostrea angulata用作外群。 371只牡蛎的基因组重新测序显示,在一个小区域内出现了意想不到的遗传差异,这与生长,生理,耐热性和环境梯度基因表达的表型差异相吻合。这些研究结果表明,选择和局部适应是普遍存在的,并且与有限的基因流一起影响种群结构。显示群体之间序列分化的基因在对热应激的转录反应中也存在差异。基因表达的可塑性与进化的分歧正相关,表明可塑性在动态环境下具有适应性并受到生物的青睐。耐热性的差异 - 部分通过乙酰化介导的能量抑制 - 意味着适应性潜力的差异。生长和生存之间的权衡可能在牡蛎和其他海洋无脊椎动物的局部适应中发挥重要作用。[6]

 图4.jpg

Figure 4 Geographic distribution and population divergence of Pacific oysters in northern China.

 

参考文献

1.Song, Y.H., et al., Molecular basis of flowering under natural long-day conditions in Arabidopsis. Nature Plants, 2018.

2.McCarthy, K. and S.J. Davis, Rediscovering natural flowering. Nature Plants, 2018.

3.Lü, P., et al., Genome encode analyses reveal the basis of convergent evolution of fleshy fruit ripening. Nature Plants, 2018.

4.Scossa, F. and A.R. Fernie, How fruit ripening is ENCODEd. Nature Plants, 2018.

5.Liedtke, H.C., et al., Macroevolutionary shift in the size of amphibian genomes and the role of life history and climate. Nature Ecology & Evolution, 2018.

6.Li, L., et al., Divergence and plasticity shape adaptive potential of the Pacific oyster. Nature Ecology & Evolution, 2018.

 


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参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1HCIy0LVlBj-lNGqQkEEuug 密码:33nr1.CRISPR靶向按蚊doublesex基因导致其种群崩溃 From Nature Biotechnology,A C...

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1HCIy0LVlBj-lNGqQkEEuug 密码:33nr


1.CRISPR靶向按蚊doublesex基因导致其种群崩溃

 

From Nature BiotechnologyA CRISPRCas9 gene drive targeting doublesex causes complete population suppression in caged Anopheles gambiae mosquitoes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4245

 

在人类疟疾载体冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)中,基因doublesexAgdsx)编码两个可变剪接的转录物,dsx-雌性(AgdsxF)和dsx-雄性(AgdsxM),其控制两性的分化。与雄性不同,雌性转录物含有外显子(外显子5),其序列在迄今为止所分析的所有按蚊中高度保守。本文研究者发现,内含子-4-外显子5边界的CRISPR-Cas9靶向破坏旨在阻断功能性AgdsxF的形成不影响雄性发育或生育力,而对于破坏的等位基因纯合的雌性显示出双性表型和完全不育。靶向该相同序列的CRISPR-Cas9基因驱动构建体在笼养的蚊子中快速传播,在7-11代内达到100%的流行率,同时逐渐减少产卵量至总种群崩溃的程度。由于靶序列的功能限制,在这些实验室实验中没有选择对基因驱动具有抗性的等位基因。 Cas9抗性变体在目标位点的每一代产生,但不阻止驱动器的扩散。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Targeting the female-specific isoform of doublesex.

 

2.利用高流动性葡萄球菌致病岛来治疗感染

 

From Nature BiotechnologyConversion of staphylococcal pathogenicity islands to CRISPR-carrying antibacterial agents that cure infections in mice.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4203

 

金黄色葡萄球菌和其他葡萄球菌持续在医院和社区环境中引起危及生命的感染。它们对抗生素,尤其是β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的耐药性越来越强,现在它们的感染在许多情况下都是无法治愈的。在这里,研究者提出了一种非抗生素,非噬菌体的方法,通过设计高流动性葡萄球菌致病岛(SaPIs)来治疗葡萄球菌感染。研究者用抗菌货物替换了SaPI的毒素基因,以产生抗菌无人机(ABD),其靶向动物宿主中的感染细菌,表达其货物,杀死或解除细菌,从而消除感染。研究者构建了具有CRISPR-Cas9杀菌或CRISPR-dCas9毒力阻断模块的ABD。他们显示两种ABD都阻断了小鼠皮下金黄色葡萄球菌脓肿的发展,并且杀菌模块通过腹膜内给予致死剂量的金黄色葡萄球菌来拯救小鼠。[2]

图2.jpg 

Figure 2 SaPI and ABD structures.

 

3.利用深度学习做变异SNP Calling

 

From Nature BiotechnologyA universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/nbt.4235

 

尽管测序技术取得了快速进展,但从数十亿个短的错误序列reads中准确地调用个体基因组中存在的遗传变异仍然具有挑战性。 在这里,来自google的研究团队显示深度卷积神经网络可以通过学习假定变异和真实基因型调用周围的读取堆积图像之间的统计关系,在比对的NGS reads数据中调用遗传变异。 这种名为DeepVariant的方法优于现有的最先进工具。 学习的模型概括了基因组构建和哺乳动物物种,允许非人类测序项目从丰富的人类数据中受益。 研究者进一步表明,DeepVariant可以学习在各种测序技术和实验设计中调用变体,包括来自10X GenomicsIon Ampliseq外显子组的深度全基因组,突出了使用更自动化和通用化技术进行变体调用的好处。[3]

 图3.jpg

Figure 3 DeepVariant workflow overview.

 

4.利用合成序列解析大肠杆菌翻译的设计原则

 

From Nature BiotechnologyEvaluation of 244,000 synthetic sequences reveals design principles to optimize translation in Escherichia coli.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4238

 

天然和突变序列的比较分析已被用于探测基因表达的机制,但小样本量可能产生有偏见的结果。本研究应用了一种无偏见的实验设计方法来解析怀疑影响大肠杆菌翻译效率的因素。研究者精确设计了244,000DNA序列,实现了56个完整因子设计的重复,以组合评估核苷酸,二级结构,密码子和氨基酸特性。对于每个序列,研究者测量了报告基因转录物丰度和衰变,多核糖体谱,蛋白质产量和生长速率。设计的序列特性与这些随后的表型之间的关联由二级结构及其在转录物内的相互作用支配。他们证实转录物结构通常限制翻译起始并使用表观遗传测定证明其生理成本。密码子组合物对可译性具有相当大的影响,但仅在相对罕见的延伸限制的转录物中。本研究提出了一套设计原则来提高翻译效率,这将有助于更准确地预测体内二级结构。[4]

 图4.jpg

Figure 4 High-throughput design of experiments.

 

参考文献

 

1.Kyrou, K., et al., A CRISPR–Cas9 gene drive targeting doublesex causes complete population suppression in caged Anopheles gambiae mosquitoes. Nature Biotechnology, 2018.

2.Ram, G., et al., Conversion of staphylococcal pathogenicity islands to CRISPR-carrying antibacterial agents that cure infections in mice. Nature Biotechnology, 2018.

3.Poplin, R., et al., A universal SNP and small-indel variant caller using deep neural networks. Nature Biotechnology, 2018.

4.Cambray, G., J.C. Guimaraes, and A.P. Arkin, Evaluation of 244,000 synthetic sequences reveals design principles to optimize translation in Escherichia coli. Nature Biotechnology, 2018.

 


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一周science精选文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1zprCqaTLArCHY9VB4dQfow 密码:qkw51.鸟类羽毛条纹模式形成机制 From Science,The periodic coloration...

一周science精选文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1zprCqaTLArCHY9VB4dQfow 密码:qkw5


1.鸟类羽毛条纹模式形成机制

 

From ScienceThe periodic coloration in birds forms through a prepattern of somite origin.

 

DOI: 10.1126/science.aar4777

 

装饰这么多鸟类和哺乳动物的彩色条纹的周期性模式是如何形成的?这些模式是美学魅力的对象,也是关于产生它们或使它们多样化的机制的无休止争论的焦点。理论家们表明,最复杂的规则模式可以使用类似图灵的反应 - 扩散机制在计算机上复制,其中活化剂和抑制剂的浓度和扩散性质调节它们的相互作用,从而确定最终的周期性模式。相比之下,实验数据表明,依赖于皮肤细胞之间相互作用的自组织过程建立了条纹图案。在本期的ScienceHaupaix等人从不同的角度,通过检查胚胎结构的贡献来解决这个问题,胚胎结构可以作为指导性的空间标志,指导鹌鹑,野鸡,鹧和它们的雏鸡背面形成交替的黄色和黑色条纹(galliform birds)。他们表明,皮肤下的早期发育信号决定了条纹的位置,因此决定了周期性的模式。这提供了一个新的框架,在其中可以了解顶部羽毛外套装饰的丰富多样性。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Stripes form through yellow pulses independent of tract differentiation.

 

2.用于营养感觉转导的肠 - 脑神经回路

 

From ScienceA gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction.

 

DOI: 10.1126/science.aat5236

 

解剖学家Friedrich S. Merkel1880年预测,感觉系统由上皮细胞和感觉神经组成,它们将环境线索一起转化为神经信号,触发我们丰富的感官体验。我们现在知道这个假设大多适用于视觉,听觉,味觉和触觉的规范感官。也许令人惊讶的是,这些经典感官系统(眼睛,耳朵,舌头和皮肤)的外围前哨与人体最大的感觉器官 - 肠道相比相形见绌。肠内分泌细胞是装饰肠道内层的罕见上皮细胞,长期以来一直被怀疑是感觉受体细胞,可以通知大脑摄入的营养物质。自从他们的描述以来,这些细胞被认为通过释放刺激整个肠道和大脑神经元的缓慢作用的肽激素在新陈代谢和肠道生理学中发挥作用。在本期的ScienceKaelberer等人证明肠内分泌细胞通过神经递质谷氨酸的释放局部激发感觉神经来挑战这一观点。最近对肠嗜铬细胞(肠内分泌细胞的一个子集)的一项研究也发现,肠道信号通过神经递质血清素的释放在上皮 - 神经突触中传播。总之,这些研究结果推翻了几十年前的教条,即肠内分泌细胞完全通过激素发出信号。[3, 4]

 图2.jpg

Figure 2 A gut feeling.

 

3.合成生物学领域可编程的细胞和组织

 

From ScienceProgrammable protein circuits in living cells.

 

DOI10.1126/science.aat5062

 

From ScienceCellular checkpoint control using programmable sequential logic.

 

DOI10.1126/science.aap8987

 

合成生物学领域设想设计用于编程细胞和组织的遗传电路。这些电路将使细胞能够检测疾病状态并采取行动对其进行补救,指导细胞产生有用的物质和材料,甚至允许细胞自组装成新的,用户定义的组织。从包含少量组件的电路开始,已经策划了生物部件的注册,并且已经在电池中设计了越来越大的电路,但是这些电路的尺寸和能力受到限制。设计大型系统的一个关键挑战是可组合性:连接任意两个部件并实现可预测行为的能力。在本期ScienceGao等人描述了一种用于构建电路的可组合的基于蛋白质的系统。Andrews等人描述具有许多状态的顺序逻辑系统。最近,Toda等人使用合成细胞细胞信号传导来驱动分化和粘附以形成原型组织。这些研究表明,对可组合性的仔细关注可以将合成生物学扩展到其传统限制之外。[5-7]

 图3.jpg

Figure 3 Programming cells and tissues.

 

4.从诱导多能干细胞体外产生人卵原细胞

 

From ScienceGeneration of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro.

 

DOI: 10.1126/science.aat1674

 

人体外配子发生可能转化生殖医学。 人多能干细胞(hPSCs)已被诱导为原始生殖细胞样细胞(hPGCLCs; 然而,尚未实现进一步向成熟生殖细胞的分化。 在这里,来自日本的科学家们显示hPGCLCs在具有小鼠胚胎卵巢体细胞的异种重建卵巢中的长期体外培养(~4个月)期间逐渐分化为卵原细胞样细胞。 hPGCLC衍生的卵原细胞显示表观遗传重编程的标志,即全基因组DNA去甲基化,印记擦除和hPSC中异常DNA甲基化的消除,并获得减数分裂重组的直接前体状态。 此外,无活性的X染色体显示出进行性去甲基化和再活化,尽管是部分的。 这些发现确立了hPSC的种系能力,并为人体外配子发生提供了关键的一步。[8]

 图4.jpg

Figure 4 hPGCLC differentiation in xrOvaries.

 

5.哺乳动物区域化脊椎进化

 

From ScienceFossils reveal the complex evolutionary history of the mammalian regionalized spine.

 

 

DOI: 10.1126/science.aar3126

哺乳动物代表了形态上最多样化的分类群之一。这种多样性背后的独特特征之一是脊柱的可变性,这有利于从快速运行的灵活性和直立行走的支持。琼斯等人研究了一群祖先对现代哺乳动物 - 非哺乳动物的突触,或类似哺乳动物的爬行动物。随着前肢功能的多样化,脊柱形成了不同的区域。然后这些区域进一步分化,导致我们今天看到的各种各样的哺乳动物形式。

 

哺乳动物的独特特征是具有解剖学上不同区域的脊柱,但这种性状何时以及如何进化仍然是未知的。研究者重建了脊髓区域及其在哺乳动物灭绝前体中的形态差异,即非哺乳动物的突触,以阐明哺乳动物轴向分化的演变。通过羊膜动物的区域化和差异(异质性)的映射模式揭示了在突触进化期间两种性状都增加。然而,区域化的开始早于异质性的增加。在推断的同源模式的基础上,他们提出了区域获取的“胸前优先”假设,其中非哺乳动物的前肢功能的进化变化在脊柱分化之前推动了增加的椎体模块性,以用于哺乳动物的特殊功能。[9]

 图5.jpg

Figure 5 Evolution of presacral differentiation in amniotes.

 

参考文献

1.Haupaix, N., et al., The periodic coloration in birds forms through a prepattern of somite origin. Science, 2018. 361(6408).

2.Prud'homme, B. and N. Gompel, A bird's inner stripes. Science, 2018. 361(6408): p. 1202-1203.

3.Kaelberer, M.M., et al., A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science, 2018. 361(6408).

4.Hoffman, B.U. and E.A. Lumpkin, A gut feeling. Science, 2018. 361(6408): p. 1203-1204.

5.Gao, X.J., et al., Programmable protein circuits in living cells. Science, 2018. 361(6408): p. 1252-1258.

6.Glass, D.S. and U. Alon, Programming cells and tissues. Science, 2018. 361(6408): p. 1199-1200.

7.Andrews, L.B., A.A.K. Nielsen, and C.A. Voigt, Cellular checkpoint control using programmable sequential logic. Science, 2018. 361(6408).

8.Yamashiro, C., et al., Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science, 2018.

9.Jones, K.E., et al., Fossils reveal the complex evolutionary history of the mammalian regionalized spine. Science, 2018. 361(6408): p. 1249-1252.

 


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