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链接:https://pan.baidu.com/s/1D4dkVFDvB3RPxhvFBm0iQQ 

提取码:6hx0


1.diseaseQUEST:整合预测疾病的候选基因



From Nature Biotechnology,An integrative tissue-network approach to identify and test human disease genes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4246

 

有效发现因果疾病基因必须克服定量遗传学研究的统计挑战和人类生物学实验的实际局限性。在这里,研究者开发了疾病QUEST,这是一种综合方法,将来自人类全基因组疾病研究的数据与模型生物中组织和细胞类型特异性功能的计算机网络模型相结合,以优先考虑功能保守过程和途径中的候选者。他们使用疾病QUEST来预测25种不同疾病和特征的候选基因,包括癌症,长寿和神经退行性疾病。针对帕金森氏病(PD),以QUEST为导向的秀丽隐杆线虫行为筛选确定了几种候选基因,他们通过实验验证并发现其与反映PD临床症状的年龄依赖性运动缺陷有关。此外,编码支链氨基酸转移酶的顶部候选基因bcat-1的敲低在秀丽隐杆线虫中引起痉挛样的“卷曲”和神经变性,与PD患者脑中的BCAT1表达降低相平行。 diseaseQUEST是模块化的,可推广到其他模式生物和感兴趣的人类疾病。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Integrated computational-experimental diseaseQUEST framework for predicting gene candidates with potential relevance to human disease.

 

2.trio binning:单倍体分型基因组组装

 

From Nature Biotechnology,De novo assembly of haplotype-resolved genomes with trio binning.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4277

 

复杂的等位基因变异阻碍了来自二倍体基因组的单倍型分解序列的组装。本文研究者开发了trio binning,这种方法通过在装配前解决等位基因变异来简化单倍型装配。与现有方法相比,该方法的有效性随着杂合度的增加而提高。 Trio binning使用来自两个亲本基因组的短reads,首先将来自后代的长reads分成单倍型特异性组。然后独立地组装每个单倍型,导致完整的二倍体重建。研究者使用trio binning来恢复二倍体人类基因组的单倍型,并鉴定了替代方法遗漏的复杂结构变体。他们对牛亚种Bos taurus taurus和Bos taurus indicus之间的F1杂交进行了测序,并完全组装了两个亲本单倍型,NG50 haplotig大小> 20 Mb,准确度达到99.998%,超过了当前牛参考基因组的质量。他们建议采用三重分类改善二倍体基因组组装,并将促进单倍型变异和遗传的新研究。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Outline of trio binning and haplotype assembly.

 

3.SeqOthello:快速有效的RNA-seq实验查询工具

 

From Genome Biology,SeqOthello: querying RNA-seq experiments at scale.

 

DOI:https://doi.org/10.1186/s13059-018-1535-9

 

本研究提出SeqOthello,一种超快速且内存有效的索引结构,支持针对大量RNA-seq实验的任意序列查询。 它需要SeqOthello仅5分钟和19.1 GB内存来对10,113个TCGA泛癌RNA-seq数据集进行11,658个融合事件的全局调查。 该查询恢复了由TCGA融合基因数据库策划的第1层融合的92.7%,并揭示了270个新发生的事件,所有这些都作为肿瘤特异性存在。 通过提供无参考,无对齐和无参数的序列搜索系统,SeqOthello将使用序列级数据进行大规模综合研究,这是一项以前在许多个体实验室中无法实现的事业。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of SeqOthello structure and query procedure.

 

4.SCoPE-MS:单细胞蛋白组学方法

 

From Genome Biology,SCoPE-MS: mass spectrometry of single mammalian cells quantifies proteome heterogeneity during cell differentiation.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1547-5

 

一些令人兴奋的生物学问题需要量化单细胞中的数千种蛋白质。 为了实现这一目标,研究者通过质谱(SCoPE-MS)开发单细胞ProtEomics,并验证其基于蛋白质组鉴定不同人类癌细胞类型的能力。 他们使用SCoPE-MS来量化分化小鼠胚胎干细胞中的一千多种蛋白质。 单细胞蛋白质组使研究者能够解构细胞群并推断蛋白质丰度关系。 单细胞蛋白质组和转录组之间的比较表明协调的mRNA和蛋白质共变,然而许多基因在mRNA和蛋白质水平上表现出功能协调且不同的调节模式。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Validating SCoPE-MS by classifying single cancer cells based on their proteomes.

 

参考文献

 

1.Yao, V., et al., An integrative tissue-network approach to identify and test human disease genes. Nature Biotechnology, 2018.

2.Koren, S., et al., De novo assembly of haplotype-resolved genomes with trio binning. Nature Biotechnology, 2018.

3.Yu, Y., et al., SeqOthello: querying RNA-seq experiments at scale. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 167.

4.Budnik, B., et al., SCoPE-MS: mass spectrometry of single mammalian cells quantifies proteome heterogeneity during cell differentiation. Genome Biology, 2018. 19(1): p. 161.

 


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『每日资讯』Nature Genetics专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1KBHBdDnVpw7wd7T7I69E5g 提取码:dr271.单分子新生RNA测序鉴定启动子和增强子的调节域结构 From Nature Genetics,Singl...

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提取码:dr27


1.单分子新生RNA测序鉴定启动子和增强子的调节域结构

 

From Nature Genetics,Single-molecule nascent RNA sequencing identifies regulatory domain architecture at promoters and enhancers.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0234-5

 

已经在启动子和远端增强子中发现了真核RNA聚合酶II(Pol II),表明除了mRNA产生之外的其他功能。为了理解这一作用,研究者以单分子分辨率对新生RNA进行测序,以揭示Pol II起始,加帽和暂停全基因组之间的相互作用。本分析确定了两个与不同RNA加帽谱相关的暂停类。更近端的暂停与较少完全的封闭,较少的伸长和较增强剂样转录因子的补充相关,而不是后来的暂停。出乎意料的是,转录起始位点(TSS)主要存在于由多个发散对组成的基因座中。 TSS簇与精确的核小体阵列密切相关,并且与启动子和增强子处的转录因子结合和染色质修饰的边界相对应。在热休克引起的显著转录变化期间,TSS结构基本不变。总之,本研究结果表明,启动子和增强子相关的Pol II是整合TSS集合中信息的监管关系。[1]

 图1.jpg

Figure 1 CoPRO simultaneously measures initiation and the active site of Pol II genome-wide.

 

2.利用ChRO-seq绘制原发性人胶质母细胞瘤景观图

 

From Nature Genetics,Chromatin run-on and sequencing maps the transcriptional regulatory landscape of glioblastoma multiforme.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41588-018-0244-3

 

人类基因组编码了各种知之甚少的RNA物种,这些物种仍然难以使用现有的基因组工具进行识别。研究者开发了染色质运行和测序(ChRO-seq)来绘制RNA聚合酶在几乎所有输入样品中的位置,包括具有RNA测序难以处理的降解RNA的样品。研究者使用ChRO-seq在原发性人胶质母细胞瘤(GBM)脑肿瘤中绘制新生转录图。在原发性GBM中鉴定的增强子类似于正常人脑中的开放染色质。在恶性组织中激活的罕见增强剂驱动类似于发育中的神经系统的调节程序。他们鉴定了调节基因组的增强子,这些基因是每种已知GBM亚型的特征,以及驱动它们的转录因子。最后,他们发现了一组核心转录因子,可控制与临床结果相关的基因表达。该研究描述了GBM的转录景观,并介绍了ChRO-seq作为一种方法来绘制导致复杂疾病的监管程序。[2]

 图2.jpg

Figure 2 ChRO-seq and leChRO-seq measure primary transcription in isolated chromatin.

 

3.深入研究来自亲本的阶段性甲基化组和转录组的印记

 

From Nature Genetics,Insights into imprinting from parent-of-origin phased methylomes and transcriptomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0232-7

 

印记是一个父母等位基因优先于另一个。它主要通过CpG二核苷酸处胞嘧啶的差异甲基化来控制。在这里,研究者将来自外周血样品的285个甲基化组和11,617个转录组与来源亲本定相单倍型组合,以产生跨人类基因组的印迹甲基化和基因表达模式的新图谱。他们证明了印迹甲基化是连续的而不是二元的特征。研究者以高分辨率描述了15q11.2 Prader-Willi / Angelman综合征基因座上的亲本源甲基化模式,几乎汇合的随机父本甲基化被母体甲基化的“尖峰”打断。他们发现与附近的SNP基因型无关(在VTRNA2-1和PARD6G处)或相关(在CHRNE处)的多态印迹甲基化的实例。他们观察到RNA异构体特异性的印迹表达模式,暗示甲基化敏感的转录延伸阻断。最后,他们获得了对DLK1 / MEG3和GNAS基因座表型亲本特异性影响的新见解。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of the study strategy.

 

4.曲霉属泛基因组

 

From Nature Genetics,Investigation of inter- and intraspecies variation through genome sequencing of Aspergillus section Nigri.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0246-1

 

曲霉属部分Nigri包含与生物医学,生物能,健康和生物技术相关的丝状真菌。为了更多地了解这些物种在遗传上的区别,以及生物技术和生物医学的潜在应用,本研究从头测序了23个基因组,形成了该部分(26种)的完整基因组纲要,以及6种黑曲霉分离株。这使研究者能够量化种间和种内基因组变异。他们进一步预测了17,903种碳水化合物活性酶和2,717种次级代谢物基因簇。研究者将其归类成455种不同的家族,对应于化合物类别,其中49%仅在单一物种中发现。他们进行了代谢组学和基因工程,将基因型与表型相关联,如代谢物aurasperone所证明,以及柠檬酸生成到构巢曲霉的异源转移。实验和计算分析表明,次级代谢和调节都是曲霉属物种描绘中显著的关键因素。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Dendrogram and bubble plots illustrating phylogenetic distances between 32 genomes from section Nigri as well as four non-Nigri Aspergillus species, a Penicillium genome, and a Neurospora genome (for outgroups).

 

参考文献

1.Tome, J.M., N.D. Tippens, and J.T. Lis, Single-molecule nascent RNA sequencing identifies regulatory domain architecture at promoters and enhancers. Nature Genetics, 2018.

2.Chu, T., et al., Chromatin run-on and sequencing maps the transcriptional regulatory landscape of glioblastoma multiforme. Nature Genetics, 2018.

3.Zink, F., et al., Insights into imprinting from parent-of-origin phased methylomes and transcriptomes. Nature Genetics, 2018.

4.Vesth, T.C., et al., Investigation of inter- and intraspecies variation through genome sequencing of Aspergillus section Nigri. Nature Genetics, 2018.

 


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『每日资讯』综述合集
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1.腹主动脉瘤

 

From Nature Reviews Disease Primers,Abdominal aortic aneurysms.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0030-7

 

腹主动脉瘤(AAA)是肾下主动脉的局部扩张。 AAA是一种多因素疾病,遗传和环境因素起作用;吸烟,男性和阳性的家族史是最重要的危险因素,AAA最常见于65岁以上的男性。 AAA由主动脉壁结构的变化引起,包括由于血管平滑肌细胞的损失和细胞外基质的降解导致的介质和外膜变薄。如果作用在壁上的血压的机械应力超过壁强度,则AAA破裂,导致危及生命的腹腔内出血 - AAA破裂患者的死亡率为65-85%。虽然任何尺寸的AAA都可以破裂,但破裂的风险会随着直径的增加而增加。完整的AAA通常是无症状的,并且在没有实施超声检查筛查程序的环境中,大多数病例是偶然诊断的。现代功能成像技术(PET,CT和MRI)可能有助于评估破裂风险。尽管与这两种技术相关的发病率和死亡率仍然是不可忽视的,但应考虑采用开放手术或血管内主动脉修复术(EVAR)对AAA进行选择性修复以防止AAA破裂。[1]

 图1.jpg

Figure 1 AAAs.

 

2.基因的单碱基编辑

 

From Nature Reviews Genetics,Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0059-1

 

来自CRISPR系统的RNA引导可编程核酸酶在指定位置产生精确的DNA或RNA断裂。在细胞中,这种活性可导致DNA序列或RNA转录物丰度的变化。碱基编辑是一种较新的基因组编辑方法,它使用来自CRISPR系统的组分与其他酶一起直接将点突变安装到细胞DNA或RNA中,而不会产生双链DNA断裂。 DNA碱基编辑器包含与核碱基脱氨酶融合的催化失活的核酸酶,在某些情况下,还包含DNA糖基化酶抑制剂。 RNA碱基编辑使用靶向RNA的组分实现类似的改变。碱基编辑器直接将一个碱基或碱基对转换成另一个碱基或碱基对,从而能够在非分裂细胞中有效安装点突变,而不会产生过多的不需要的编辑副产物。在本综述中,David Liu总结了基因编辑策略,以在基因组DNA和RNA中生成特异性和精确的点突变,突出了最近的发展,扩展了碱基编辑的范围,特异性,精确性和体内传递,并讨论了碱基编辑的局限性和未来方向用于研究和治疗应用。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Cytosine base editing.

 

 图3.jpg

Figure 3 Adenine base editing in DNA and RNA.

 

3.脂质转运蛋白

 

From Nature Reviews Molecular Cell Biology,Lipid transfer proteins: the lipid commute via shuttles, bridges and tubes.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41580-018-0071-5

 

脂质通过不同的细胞膜以高度异质的方式分布。只有少数脂质通过囊泡运输实现其最终的细胞内分布。相反,大量的脂质运输是由一大组脂质转运蛋白(LTPs)介导的,它们使用疏水腔来一次移动少量脂质,这些疏水腔可稳定膜外的脂质分子。虽然第一批LTP是在大约50年前发现的,但是在过去几年中已经在理解这些蛋白质方面取得了大部分进展,从而导致我们对这些脂质转运蛋白功能的理解进行了相当大的时间和空间细化。已知LTP的数量已经增加,其多聚体装配的发现令人兴奋。 LTP的结构研究已经从静态晶体结构发展到动态结构方法,其显示构象变化如何在亚毫秒时间尺度上促进脂质处理。一个主要的发展是发现许多细胞内LTP同时定位于两个细胞器,形成连接供体和受体隔室的穿梭,桥或管。了解不同脂质如何在分子水平上实现其最终目的地,可以更好地解释与脂质转运和分布相关的疾病中发生的缺陷范围,从而开辟了开发专门针对脂质转移的疗法的可能性。[3]

 图4.jpg

Figure 4 Box-like LTPs with lids undergo conformational shifts to allow lipid exchange.

 

4.细胞骨架系统

 

From Nature Reviews Molecular Cell Biology,Actin–microtubule crosstalk in cell biology.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0067-1

 

细胞骨架及其组分 - 肌动蛋白,微管和中间丝 - 已经研究了数十年,并且现在已经很好地建立了单个细胞骨架子结构的多种作用。 然而,近年来,显而易见的是,三种细胞骨架元件也参与对核心生物过程重要的广泛串扰。 肌动蛋白 - 微管串扰对于细胞迁移和分裂期间细胞形状和极性的调节以及神经元和上皮细胞形状和功能的建立尤其重要。 该串扰涉及不同的细胞骨架调节剂并且包括各种物理相互作用,例如交联,锚定和机械支持。 因此,细胞骨架不应被视为单个部分的集合,而应被视为一个统一的系统,其中子组件相互协调以便以精确和高度适应的方式发挥其功能。[4]

 图5.jpg

Figure 5 Mechanisms of actin–microtubule crosstalk.

 

参考文献

1.Sakalihasan, N., et al., Abdominal aortic aneurysms. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 34.

2.Rees, H.A. and D.R. Liu, Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Wong, L.H., A.T. Gatta, and T.P. Levine, Lipid transfer proteins: the lipid commute via shuttles, bridges and tubes. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

4.Dogterom, M. and G.H. Koenderink, Actin–microtubule crosstalk in cell biology. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』蛋白质条形码实现单细胞水平的CRISPR Screen;CRISPR-Cas引物采集复合
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1qYMfb0TkfJllS7b3uIb4RA 提取码:c1r71.蛋白质条形码实现单细胞水平的CRISPR Screen From Cell,Protein Barcodes...

参考文献:

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提取码:c1r7


1.蛋白质条形码实现单细胞水平的CRISPR Screen

 

From CellProtein Barcodes Enable High-Dimensional Single-Cell CRISPR Screens.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.022

 

CRISPR池被广泛用于鉴定基因功能。然而,利用DNA作为条形码的现有技术允许有限的表型分析和体细胞分辨率。为了实现新颖的筛选功能,本研究开发了一种在蛋白质水平上运行的条形码系统。研究者合成了编码线性表位的三联体组合的模块,以产生> 100个独特的蛋白质条形码(Pro-Codes)。将表达Pro-Code的载体引入细胞中并通过CyTOF质谱法分析。仅使用14种抗体,他们检测到364Pro-Code群体;建立最大的蛋白质记者集。通过将每个Pro-Code与不同的CRISPR配对,他们同时分析了数十种敲除的多种表型标记,包括磷酸化信号。 Pro-Code / CRISPR筛选发现两个干扰素刺激的基因,即免疫蛋白酶体组分Psmb8和伴侣蛋白Rtp4,对于癌细胞的抗原依赖性免疫编辑是重要的,并且将Socs1鉴定为Pd-l1的负调节物。 Pro-Code技术可以同时对单细胞分辨率的100个基因进行高维蛋白质水平表型分析。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Single-Cell Analysis of 120 Pro-Code-Expressing Populations.

 

2.CRISPR-Cas引物采集复合物单分子表征

 

From CellAssembly and Translocation of a CRISPR-Cas Primed Acquisition Complex.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.039

 

CRISPR-Cas系统赋予针对病毒的适应性免疫。在病毒注射后,Cas1-Cas2将病毒基因组的区段(间隔区)整合到CRISPR基因座中。在ICRISPR-Cas系统中,有效的“引发”间隔物获得和病毒降解(干扰)需要Cascade复合物和Cas3解旋酶/核酸酶。在这里,研究者提出了Thermobifida fuscaTfu)引物采集复合物(PAC)的单分子表征。研究表明,TfuCascade通过促进一维扩散快速取样非特异性DNA Cas3在靶标结合的Cascade上加载,而Cascade / Cas3复合物通过环状DNA中间体转运。 Cascade / Cas3复合物在不同的蛋白质路障中停滞,导致在失速位置发生双链断裂。相比之下,Cas1-Cas2通过3D碰撞瞬时对DNA进行采样。此外,Cas1-Cas2Cascade结合并与Cascade / Cas3易位,形成PAC PAC可以取代不同的蛋白质障碍,这表明了远程间隔物获取的机制。这项工作为基于CRISPR的适应性免疫的协调步骤提供了分子基础。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Graphical Abstract.

 

3.古菌中发现CRISPR-Cas14 ssDNA编辑系统

 

From ScienceProgrammed DNA destruction by miniature CRISPR-Cas14 enzymes.

 

DOI10.1126/science.aav4294

 

CRISPR-Cas系统为微生物提供对感染性核酸的适应性免疫,并广泛用作基因组编辑工具。 这些工具利用RNA引导的Cas蛋白,其大尺寸(950-1400个氨基酸)被认为是其特定DNARNA靶向活性所必需的。 在这里,Doudna研究组提出了一套来自未经培养的古菌的CRISPR-Cas系统,其中含有Cas14,这是一系列特别紧凑的RNA引导核酸酶(400-700个氨基酸)。 尽管Cas14蛋白体积小,但能够进行靶向单链DNAssDNA)切割而无需限制性序列。 此外,Cas14的目标识别触发了ssDNA分子的非特异性切割,这种活动可实现高保真SNP基因分型(Cas14-DETECTR)。 宏基因组数据显示,多个CRISPR-Cas14系统独立进化,并提出了单效应基于CRISPR的适应性免疫的潜在进化起源。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Architecture and phylogeny of CRISPR-Cas14 genomic loci.

 

4.菊花基因组

 

From Molecular PlantThe Chrysanthemum nankingense genome provides insights into the evolution and diversification of chrysanthemum flowers and medicinal traits.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.molp.2018.10.003

 

菊科(Compositae)是一种大型植物家族,大约24,000-35,000种,对植物多样性有很大贡献,占所有被子植物物种的约10%。其最具代表性的成员是经济上重要的菊花(Chrysanthemum L.),它们通过网状进化而多样化。生物多样性通常由多种进化机制产生,例如全基因组重复(WGD)或多倍体化和局部重复的基因组扩增。然而,缺乏基因组数据阻碍了对菊花多样化所涉及的进化机制的深入分析。在这里,研究者使用牛津纳米孔长读技术对二倍体菊花nankingense基因组进行测序,该基因组代表了驯化菊花的祖先基因组之一。分析显示,C.nankingense基因组的进化是由重复元素和WGD事件的爆发驱动的,其中包括最近将菊花与向日葵区分开的WGD,向日葵与大约3880万年前的菊花不同。菊花中观赏性和药用性状的变化与包括旁系同源基因复制事件的候选基因家族的扩展有关。这是第一个适用于衍生菊花祖基因组的参考基因组,对于在未来的育种项目和有益应用中利用菊花的遗传多样性至关重要。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Genes involved in chrysanthemum flower evolution.

 

参考文献

1.Wroblewska, A., et al., Protein Barcodes Enable High-Dimensional Single-Cell CRISPR Screens. Cell.

2.Dillard, K.E., et al., Assembly and Translocation of a CRISPR-Cas Primed Acquisition Complex. Cell.

3.Harrington, L.B., et al., Programmed DNA destruction by miniature CRISPR-Cas14 enzymes. Science, 2018.

4.Song, C., et al., The <em>Chrysanthemum nankingense</em> genome provides insights into the evolution and diversification of chrysanthemum flowers and medicinal traits. Molecular Plant.

 


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『每日资讯』布氏锥虫基因组学研究其抗原变异(评论全文);乌贼皮肤模式研究(评论全文);急性髓性白
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提取码:tjvb



1.布氏锥虫基因组学研究其抗原变异(评论全文)

 

From NatureGenome organization and DNA accessibility control antigenic variation in trypanosomes.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0619-8

 

大多数感染通常不会导致人类长期患病,因为身体的免疫系统会识别出由病原体(称为抗原)产生的分子片段的存在,并将其作为外来物,并触发消除病原体的防御反应。 然而,病原体使用一系列策略来规避这种破坏。 一种方法称为抗原变异,其中病原体群体不断改变表达的抗原。 如果抗原变异发生得比宿主对新表达的抗原有反应更快,则感染可持续存在。 在本周的Nature杂志上,Müller等报道在寄生虫布氏锥虫 Trypanosoma brucei)中 ,称为染色质的DNA-蛋白质复合物的结构在该生物体中如何发生抗原变异中起作用。

抗原变异过程在许多生物体中独立发展。 它具有某些共同的特征,例如存在特定基因的许多形式的储库,因此可以表达许多不同的抗原,其对应于该基因或基因家族。 感染持久性中心的另一个方面是存在确保一次只表达这种基因的一个版本的机制,其他所有版本都处于沉默状态,以后可能会被逆转

已经在布氏锥虫中强烈研究了抗原性变异,其导致非洲锥虫病,在历史上称为昏睡病,在人类中,以及一系列在家畜中的疾病。 如果锥虫进入大脑,这种疾病可能是致命的,导致一系列神经系统症状,包括睡眠模式的紊乱。虽然人类疾病的发病率正在下降 ,但动物疾病仍然是撒哈拉以南非洲农民贫困的主要原因。

T.brucei锥虫的表面覆盖有称为VSG的紧密堆积的糖蛋白分子。 在感染期间,发生转换事件,导致VSG的不同版本从数千个VSG基因的储库中表达,其中大多数VSG基因彼此显着不同。 这种转换过程使寄生虫能够逃避免疫介导的破坏,因此感染可持续数十年

大多数寄生虫的VSG编码基因库都发生在串联阵列中,这些序列靠近称为端粒的DNA序列,这些序列位于染色体的末端; 这些阵列称为亚端粒阵列。 此外,在任何给定时间,大约15种其他VSG编码基因 - 包括表达的基因 - 存在于表达位点。 这些是端粒旁边的染色体区域,其专门用于表达VSG编码基因。只有一个表达位点是活跃的,并且它位于称为表达位点主体的核结构中。 其他表达位点是无活性的,据说所有基因都是沉默的。 抗原变异可以通过称为重组的DNA介导过程中活性表达位点中VSG基因序列的变化,或通过在表达位点体中用另一个表达位点替换一个表达位点而发生。

参与基因沉默的过程必须对VSG编码基因的所有拷贝进行操作,而不是表达的那些。 Müller及其同事的研究解决了有关这一过程的三个问题。 VSG编码基因的亚端粒阵列如何保持沉默? 所有沉默表达网络使用的机制是否相同? 这种沉默如何逆转?

Müller及其同事报告了一种新生成的T. brucei基因组组装,大大增加了之前报道的15 作者重建了33VSG编码基因的亚端粒子阵列,并确定了这些基因中的27个染色体。 我们对锥虫基因组的理解的进展表明,大约一半的寄生虫DNA用于编码VSG的基因。

他们的基因组组装使作者能够研究VSG编码基因的沉默。 他们首先通过RNA测序证实,VSG编码基因的亚端粒阵列未表达。 其次,使用称为Hi-CDNA交联技术来监测DNA序列在细胞核中彼此的物理接近度,作者报告说,亚端粒子阵列的压缩比染色体的其他区域更强。 这种压实是沉默的染色质的特征,其中基因不表达。  T.brucei的端粒位于核的最外部区域附近,称为核周边,并且静音VSG编码阵列也可能位于那里。

如何保持VSG基因沉默阵列的基因沉默和定位到核周边? 答案可能很复杂。几种因素影响VSG编码基因的沉默 Müller及其同事报告说,两种不同形式的组蛋白,称为H3.VH4.V,也在这种沉默过程中起作用。 这些组蛋白是染色质的组成部分,并在T.brucei基因组中标记位点,其中RNA聚合酶II合成RNA转录物终止

作者设计T. brucei缺乏H3.VH4.V,或两者兼而有之,并研究了它如何影响细胞核和染色质的结构以及VSG编码基因的沉默。 使用Hi-C并评估端粒在细胞核中的定位的实验表明,H3.V的缺失,而不是H4.V的缺失,改变了核组织并导致核周边的端粒聚集增加。

作者接下来使用一种称为ATAC-seq的技术分析了染色质结构,该技术评估了酶获取特定DNA序列的能力。 如果酶可以进入特定序列,则DNA可能处于未压实的染色质结构中,这可能有助于获得驱动基因表达所需的组分。 Müller等人发现,如果H3.VH4.V均不存在,则与野生型情况下的可及性相比,表达位点中VSG编码序列的染色质可及性增加。 为了解决这些变化如何影响VSG编码基因的表达,作者使用单细胞RNA测序来确定在单个细胞中表达的表达位点的数量。 他们发现,尽管大多数细胞在没有H3.VH4.V的情况下仍仅表达单一VSG,但是群体中的一些细胞表达多达四种不同的VSG 目前尚不清楚为什么当这些基因的染色质可及性比平常增加时,所有表达位点都未被激活。 但是,由于这种能力是病原体存活的关键因素,因此可能存在许多控制水平以将VSG表达限制为一次一个。

许多问题仍有待解答。 在缺乏H3.VH4.V的细胞中,表达位点体会发生什么? 它的位置是否会发生变化,这些结构的数量可能会增加吗? 也许细胞构建多个表达位点体的能力受到限制,因此可能限制缺乏H3.VH4.V的寄生虫中活性表达位点的数量。 另一个有趣的问题是染色质可及性的变化是否会改变表达位点序列移动到表达位点体内的难易程度。 对这些问题的回答可能有助于阐明基因组结构与世界上最令人费解,有问题和好斗的病原体之一的抗原变异机制之间的密切关系。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Coat switching in the parasite Trypanosoma brucei.

 

2.乌贼皮肤模式研究(评论全文)

 

From NatureElucidating the control and development of skin patterning in cuttlefish.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0591-3

 

我们的思想隐藏在视线之外,埋藏在大脑深处。 虽然这在日常生活中无疑是有益的,但对于神经科学家来说这是一个严重的缺点:因为大量的大脑活动并没有直接转化为行为,所以很难确定其功能。 在本周的Nature杂志上,Reiter等人朝着避免这个问题迈出了一步。 作者研究了墨鱼,它可以根据对外部世界的感知改变它们的外观 - 实质上,它们在皮肤上显示出一些“思想”。 该组使用一系列最先进的计算机视觉,光谱和生物数学技术,以及电生理学,揭示了有史以来最复杂的运动协调系统之一。

乌贼,如鱿鱼和章鱼,是头足类动物。 它们拥有无脊椎动物中最大的大脑之一,可以记忆复杂的空间关系或偶发事件 - 传统上与哺乳动物和鸟类有关的能力。 这些聪明的软体动物缺乏保护壳,但已经发展出一种复杂的显示系统,使它们能够快速改变皮肤的颜色和图案,以响应周围世界的不断变化的感知,产生用于伪装的各种图案,欺骗猎物或性交流

墨鱼皮含有数百万个称为色素细胞的细胞,可以产生微小的颜色点(黄色,橙色,红色,棕色或黑色)。 如果控制色素细胞的放射状肌肉松弛,则颜料难以察觉。 但肌肉收缩会产生数十微米宽的彩色像素。 从远处观看时,数以百万计的单个像素形成了一幅复杂的图像,呈点画风格,展现在动物的皮肤上。 这个过程由许多运动神经元精心策划,这些运动神经元支配个体色素细胞的径向肌肉以控制它们的收缩。

墨鱼移动迅速,因为它们柔软,经常改变形状。 这种恒定的通量对于个体色素细胞的研究提出了巨大的技术挑战,因为这种分析需要能够跟踪视频镜头帧之间的单个细胞的成像技术。 Reiter等人 发现每个色谱细胞被相邻色素细胞的独特排列所包围,类似于可以在单个框架中挑选的指纹,尽管皮肤图案发生了变化。 通过跟踪视频中每个色谱柱的特征指纹,研究人员能够同时跟踪数万个细胞。 这使他们能够研究如何控制单个色素细胞产生由细胞群整体形成的复杂皮肤模式。

作者首先研究了局部皮肤基序的出现,其中暗色素细胞被更多彩色的色素包围。 几周的观察结果令人惊讶地发现:颜色的差异反映了年龄的差异。 每个色素的颜料在变为红色之前开始变黄,然后变成棕色,最后变成黑色。 在墨鱼的整个生命周期中产生新的色素细胞,并且该组发现通过在新细胞的出生率和它们成熟为黑色的时间之间保持紧密平衡来维持黑色与有色色素细胞的比例。

Reiter等表明新的色素细胞产生于没有现有色素细胞的区域,具有简单的局部排斥规则,确保细胞在皮肤上均匀扩散。 作者发现,同样的规则可以解释在其他头足类动物中看到的色素形成模式。 这些研究结果表明,进化上保守的分子相互作用决定着色谱位置 - 这一提议应该在未来进行研究。 该规则还解释了尽管动物身体尺寸不断增大,墨鱼展示系统如何保持稳定的功能。

接下来,研究人员研究了成千上万个色素细胞的径向肌肉收缩和松弛的动态。他们在许多空间尺度上发现了肌肉运动的共同变化,表明色素细胞受到同步运作的运动神经元模块的调节,并且对不同大小的皮肤斑块起作用。 最小的模块由少于10个相同颜色的相邻色素细胞组成。 相比之下,较大的模块在同步收缩时会显示更复杂的形状,例如环形,矩形或类似眼点的脱节结构。 这些结果为研究这些模块的几何形状如何产生乌贼在其自然环境中看到的迷彩图案铺平了道路。

最后,作者研究了色素对头足类动物视觉环境变化的反应,例如当研究者将一只手从动物上方传过来,导致其皮肤模式发生变化。 他们发现,随着时间的推移,色素细胞显示出高度协调的编排 - 让人联想到运动期间神经元群体活动的编排 引人注目的是,每次重复测试时,色素细胞都会经历相同的收缩和松弛序列。 这表明运动神经元具有显著的精细控制水平,并突出了墨鱼研究的潜力,以加深我们对复杂运动系统的理解。

Reiter等人已取得突破,使研究人员能够比以前更详细地研究这种电机系统。 接下来的挑战将是确定乌贼如何改变皮肤的3D纹理,以便在沙子,藻类或珊瑚上进行伪装。 这个过程涉及一组称为乳突的肌肉,产生肿块和肿块。为了全面了解动物的展示系统,应该一起研究色素细胞和乳头。

作者的进步也更广泛地影响视觉感知和运动控制。 例如,我们现在应该能够更好地了解头足类动物和它们的脊椎动物捕食者的纹理感知,通过调查墨鱼环境中的哪些视觉特征驱动皮肤模式选择。 鉴于我们可以阅读其皮肤上的墨鱼的感知状态,也可以更容易地研究将视觉感知转化为运动输出的大脑活动。

此外,由于墨鱼同时协调数百万个肌肉,它们可以提供对运动协调潜在原理的见解。 作者的研究结果表明了运动神经元模块的分层组织,其中更高级别的模块控制复杂的全局皮肤模式,而较低级别的模块控制简单的局部图案。 长期以来,人们一直认为这种运动控制器的层次结构是大多数动物行为的关键原则,包括人类 然而,记录人体中每一块肌肉的活动目前是不可能的。 由乌贼的皮肤展示系统提供的简单读数可以使我们更好地理解电机控制。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Chromatophores是在墨鱼皮上发现的色素细胞。 肌肉收缩的调节决定了细胞的色素是否显示,产生了动物用于伪装的不断变化的图案系统。 Reiter 等人。 1使用计算机视觉工具来追踪成千上万的色素细胞。 作者的调查揭示了皮肤模式是如何被控制的以及它如何随时间变化。 为了应对墨鱼周围环境的变化,控制色素细胞群的肌肉一致收缩或松弛,从而产生皮肤外观的协调变化。.

 

3.急性髓性白血病功能基因组学

 

From NatureFunctional genomic landscape of acute myeloid leukaemia.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0623-z

 

急性髓性白血病(AML)的靶向治疗的实施一直具有挑战性,因为患者体内和患者之间的复杂突变模式以及大多数突变事件缺乏药物制剂。本研究报告了来自562名患者的672个肿瘤标本的Beat AML计划的初步结果。研究者使用全外显子组测序,RNA测序和离体药物敏感性分析来评估这些样本。他们的数据显示以前未在AML中检测到的突变事件。研究表明,对药物的反应与突变状态有关,包括对组合突变事件特异的药物敏感性。与RNA测序的整合还揭示了基因表达特征,其预测特定基因网络在药物反应中的作用。总的来说,本研究已经生成了一个可通过Beat AML数据查看器(Vizome)访问的数据集 - 可用于解决AML生物学的临床,基因组,转录组学和功能分析。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Comparative genomic landscape of AML.

 

4.白血病细胞中的LILRB4信号传导介导T细胞抑制和肿瘤浸润

 

From NatureLILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0615-z

 

免疫检查点封锁疗法已成功治疗某些类型的癌症,但尚未显示治疗白血病的临床益处。该结果表明白血病使用独特的机制来逃避这种疗法。由正常免疫细胞表达的某些免疫抑制受体也存在于白血病细胞上。这些受体是否能在肿瘤细胞中启动免疫相关的原发性信号传导仍然未知。本研究的作者们使用小鼠模型和人类细胞显示LILRB4,一种基于免疫受体酪氨酸的抑制基序的受体和单核细胞白血病的标志物,支持肿瘤细胞浸润到组织中,并通过涉及APOELILRB4的信号通路抑制T细胞活性。 ,急性髓性白血病(AML)细胞中的SHP-2uPARARG1。删除LILRB4或使用抗体阻断LILRB4信号传导阻碍了AML的发展。因此,LILRB4通过产生免疫抑制微环境来协调单核细胞白血病细胞中的肿瘤侵袭途径。 LILRB4代表了治疗单核细胞AML的一个引人注目的目标。[4]

 图4.jpg

Figure 4 LILRB4 expressed on leukaemia cells suppresses T cell proliferation.

 

参考文献

1.Müller, L.S.M., et al., Genome organization and DNA accessibility control antigenic variation in trypanosomes. Nature, 2018.

2.Reiter, S., et al., Elucidating the control and development of skin patterning in cuttlefish. Nature, 2018. 562(7727): p. 361-366.

3.Tyner, J.W., et al., Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature, 2018.

4.Deng, M., et al., LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration. Nature, 2018.

 


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『每日资讯』BasePlayer:发现基因组中潜在的致病突变;古DNA提取方法;游牧民族群体研究
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1.BasePlayer:发现基因组中潜在的致病突变

 

From Nature ProtocolsDiscovery of potential causative mutations in human coding and noncoding genome with the interactive software BasePlayer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41596-018-0052-3

 

新一代测序(NGS)通常应用于生命科学和临床实践,但对大量基因组数据的解释已成为一项重大挑战。由NGS实现的全基因组突变分析在揭示多种疾病背后的易感性和驱动DNA改变方面具有革命性的影响。从NGS数据(例如癌症和罕见疾病)中识别致病突变的工作流程通常涉及质量过滤,病例对照比较,基因组注释和功能验证等阶段,这些阶段需要多个处理步骤以及各种工具和脚本的使用。为此,本protocol推出了一种交互式且用户友好的多平台兼容软件BasePlayer,它允许科学家在疾病遗传学环境中进行变异分析,无论生物信息学培训如何。突变簇的调节区域的全基因组扫描可以用台式计算机在~10分钟内执行,涉及到200个全基因组测序(WGS)癌症中具有300万个体细胞变体的数据集。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Overview of the NGS data analysis capabilities and features of BasePlayer.

 

2.DNA提取方法

 

From Nature ProtocolsExtraction of highly degraded DNA from ancient bones, teeth and sediments for high-throughput sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41596-018-0050-5

 

保存在古老骨骼,牙齿和沉积物中的DNA通常是高度分散的并且仅以微量存在。在这里,本protocol提供了一种高度通用的二氧化硅基DNA提取方案,可以从这种材料中回收短(≥35bp)或甚至超短(≥25bp)的DNA片段,同时最大限度地减少物质的残留,从而减少抑制文库制备的因素,以实现高通量测序。可以使用二氧化硅旋转柱进行DNA提取,二氧化硅旋转柱为手动DNA提取提供最方便的选择,或二氧化硅涂层的磁性颗粒。后者允许显著降低成本以及液体处理系统的自动化。此协议更新取代了11年前发布的现已过时的版本,之后高通量测序技术得到广泛应用。它已经过彻底优化,可以从高度降解的样品中提供最高的DNA产量,并且操作快速简便,每个样品的手动操作时间不超过15分钟。[2]

图2.jpg

 Figure 2 DNA extraction workflow.

 

3.游牧民族群体研究

 

From Science AdvancesAncient genomes suggest the eastern Pontic-Caspian steppe as the source of western Iron Age nomads.

 

DOI10.1126/sciadv.aat4457

 

几千年来,Pontic-Caspian草原是欧亚草原和欧洲之间的连接点。 在这个场景中,可能已经发生了不同种群的多向和连续运动,包括欧亚草原游牧民族的运动。 研究者对青铜时代个体(Srubnaya-Alakulskaya)和铁器时代游牧民族(CimmeriansScythiansSarmatians)的35个基因组(低到中等覆盖率)进行了测序,这些游牧群代表了与该地区文化复合体的时间顺序相对应的四个不同的文化实体。 研究结果表明,尽管这些人之间存在遗传联系,但任何群体都不能被视为后续群体的直接祖先。 游牧民族具有异质性,与来自其他几个地区(包括远东和乌拉尔山脉)的人口具有遗传亲和力。 研究者发现了稳定共享遗传特征的证据,使东部的Pontic-Caspian草原成为西方游牧群体的可能来源。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Radiocarbon ages and geographical locations of the ancient samples used in this study.

 

4.鲸鱼回声定位起源和进化

 

From Science AdvancesGenomic and functional evidence reveals molecular insights into the origin of echolocation in whales.

 

DOI: 10.1126/sciadv.aat8821

 

回声定位允许齿鲸适应视力无效的水下栖息地。由于回声定位需要能够检测异常的高频声音,因此与听觉系统相关的化石可以帮助确定鲸鱼回声定位的起源。然而,由于对古生物化石的解释相互矛盾,鲸鱼何时以及如何进化,与回声定位相关的高频听力仍不清楚。本研究通过系统地研究了16种哺乳动物中7206直系同源物的趋同进化,在分子水平上解决了这些问题,并发现所有鲸鱼的最后共同祖先(LCAW)和回声定位蝙蝠之间的会聚基因在与听觉相关的功能类别中没有显著富集,并且它们之间的听觉相关蛋白的收敛性不强于非连锁哺乳动物谱系和回声定位蝙蝠之间的收敛。然而,这些结果与齿鲸的LCALCATW)和回声定位蝙蝠之间的平行分析形成对比。此外,研究者重建了LCAWLCATW的听觉蛋白prestin的祖先基因;他们证明了LCAW prestin具有与非分裂哺乳动物相同的功能,但LCATW prestin显示出与现存的回声定位哺乳动物的功能趋同。诱变表明,prestin的功能收敛是由LCATW和回声定位蝙蝠中的prestins S392AL497M的收敛变化驱动的。本研究结果提供了支持LCAW高频听力起源的基因组学和功能证据,而不是LCATW,并揭示了鲸鱼回声定位起源和进化轨迹的分子见解。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Functional tests for resurrected ancestral prestin genes.

 

参考文献

 

1.Katainen, R., et al., Discovery of potential causative mutations in human coding and noncoding genome with the interactive software BasePlayer. Nature Protocols, 2018.

2.Rohland, N., et al., Extraction of highly degraded DNA from ancient bones, teeth and sediments for high-throughput sequencing. Nature Protocols, 2018.

3.Krzewińska, M., et al., Ancient genomes suggest the eastern Pontic-Caspian steppe as the source of western Iron Age nomads. Science Advances, 2018. 4(10).

4.Liu, Z., et al., Genomic and functional evidence reveals molecular insights into the origin of echolocation in whales. Science Advances, 2018. 4(10).

 


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『每日资讯』ScISOr-Seq:单细胞剪接事件分析;0XG Read-cloud方法高质量组装宏基
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1zRb4u-7eZAGMQX4XJsb72g 提取码:02s41.ScISOr-Seq:单细胞剪接事件分析 From Nature Biotechnology,Singl...

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提取码:02s4


1.ScISOr-Seq:单细胞剪接事件分析


 

From Nature BiotechnologySingle-cell isoform RNA sequencing characterizes isoforms in thousands of cerebellar cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4259

 

全长RNA测序(RNA-Seq)已应用于大量组织,细胞系和分选的细胞以表征转录组,但应用该技术事实证明,对于单个细胞来说,单个细胞很难被分析,到目前为止已经分析了不到10个单细胞转录组。尽管已经描述了具有统计置信度的≤200单细胞的单剪接事件,但尚未报道数百个细胞的全长mRNA分析。单细胞短读3'测序能够鉴定细胞亚型,但不能分析这些细胞类型的全长mRNA同种型。本文开发了一种方法,从大块组织开始,识别单细胞类型及其全长RNA同种型,无需荧光激活细胞分选。使用单细胞异构体RNA-SeqScISOr-Seq),研究者鉴定了神经元,星形胶质细胞,小胶质细胞和细胞亚型如Purkinje和颗粒细胞中的RNA同种型,以及远缘剪接位点的细胞类型特异性组合模式。他们使用ScISOr-Seq通过确定18,173种已知和16,872种新同种型的细胞类型特异性表达来改进小鼠Gencode版本10中的基因组注释。[1]

  图1.jpg

Figure 1 ScISOr-Seq methods.

 

2.10XG Read-cloud方法高质量组装宏基因组

 

From Nature BiotechnologyHigh-quality genome sequences of uncultured microbes by assembly of read clouds.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4266

 

虽然微生物组样品的鸟枪法宏基因组测序能够部分重建菌株水平的群落结构,但是在不进行分离和培养的情况下获得高质量的微生物基因组草图仍然很困难。在这里,研究者提出了reads clouds,用长程信息标记的短读序列到微生物组样本的应用。他们介绍Athena,一个使用reads clouds来改善宏基因组装配的de novo汇编程序。他们将这种方法用于对来自两个健康个体的粪便样品进行测序,并将其与现有的短读和合成长读取宏基因组测序技术进行比较。reads clouds宏基因组测序和Athena组装产生了最全面的单个基因组草图,具有高连续性(> 200kb N50,少于10个重叠群),甚至对于具有相对低(20x)原始短读序列覆盖的细菌也是如此。研究者还对复杂的海洋沉积物样本进行了测序,并产生了24个中等质量的基因组草图(> 70%完整,<10%污染),其中9个是完整的(> 90%完整,<5%污染)。他们的方法允许通过使用单枪管实验来无培养地生成高质量的微生物基因组草图。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Overview of the read-cloud shotgun sequencing and assembly approach.

 

3.鉴定影响性状变异性的基因座方法

 

From Nature GeneticsIdentifying loci affecting trait variability and detecting interactions in genome-wide association studies.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0225-6

 

鉴定对性状变异性有影响的遗传变异可以提供对控制变异的生物学机制的见解,并可以识别潜在的相互作用。本研究提出了一种二自由度测试,用于联合测试均值和方差效应以识别这些变体。研究者在线性混合模型中实现测试,为此他们提供了一种有效的算法和软件。为了关注具有生物学意义的设置,他们开发了一种色散效应测试,即当特征分布非正常时,方差效应不仅仅由均值效应驱动。他们在具有英国血统的英国生物银行(UK Biobank)人群(n~408,000)的子样本中应用体重指数方法,并表明他们的方法可以增加检测相关基因座的能力。他们通过体重指数的非正态性来识别和复制具有显着方差效应的新型关联,并且他们提供瘦素水平与体重指数变异性之间关联的暗示性证据。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Association signal of AV test for simulated phenotypes with different parameters.

 

4.极端干旱和高温导致全球啤酒供应减少

 

From Nature PlantsDecreases in global beer supply due to extreme drought and heat.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0263-1

 

根据体积消耗,啤酒是世界上最受欢迎的酒精饮料,其主要成分大麦的产量在极端干旱和高温期间急剧下降。虽然五种地球系统模型在未来气候情景范围内干旱和极端极端事件的频率和严重程度大幅增加,但啤酒供应对这种极端情况的脆弱性从未被评估过。研究者将基于过程的作物模型(农业技术转让决策支持系统)和全球经济模型(全球贸易分析项目模型)结合起来,以评估在一系列未来气候情景下预测的同时干旱和极端高温的影响。他们发现这些极端事件可能导致全球大麦产量大幅下降。平均产量损失范围为3%至17%,具体取决于条件的严重程度。全球大麦供应减少导致用于酿造啤酒的大麦按比例减少,最终导致啤酒消费量大幅下降(例如阿根廷为-32%)和啤酒价格上涨(例如,+ 193%)在爱尔兰)。尽管不是未来气候变化影响最大,但与气候有关的极端天气可能会威胁到啤酒的供应和经济可及性。[4]

 图4.png

Figure 4 Extreme events severity and frequency in barley-growing regions and during the barley-growing season under future climate change.

 

参考文献

1.Gupta, I., et al., Single-cell isoform RNA sequencing characterizes isoforms in thousands of cerebellar cells. Nature Biotechnology, 2018.

2.Bishara, A., et al., High-quality genome sequences of uncultured microbes by assembly of read clouds. Nature Biotechnology, 2018.

3.Young, A.I., F.L. Wauthier, and P. Donnelly, Identifying loci affecting trait variability and detecting interactions in genome-wide association studies. Nature Genetics, 2018.

4.Xie, W., et al., Decreases in global beer supply due to extreme drought and heat. Nature Plants, 2018.

 


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『每日资讯』免疫介导性疾病;病毒毒力进化发生;口腔微生物群落;细胞压力应答与系统稳态
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1.免疫介导性疾病

 

From Nature Reviews Disease PrimersImmune-mediated neuropathies.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0027-2

 

自从大约100年前发现急性单相性麻痹,后来创造的格林 - 巴利综合征以及50年前发现的慢性,类固醇反应性多发性神经病变以来,免疫介导的多发性神经病变的范围已经扩大,各种亚型继续发展被鉴定,包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)和多灶性运动神经病(MMN)。一般而言,推测这些病症是由位于Ranvier节点或外周神经髓鞘组分的蛋白质的自身免疫引起的,尽管尚未鉴定所有病症的疾病相关自身抗体。由于免疫介导的神经病的众多亚型,在日常临床实践中做出正确的诊断是复杂的。此外,治疗这些疾病,特别是其慢性变体,如CIDPMMN,是一个挑战。通常,这些疾病的治疗包括免疫疗法,例如皮质类固醇,静脉内免疫球蛋白或血浆交换。临床标准的改进和更多疾病特异性免疫疗法的出现应该拓宽这些致残疾病的治疗选择。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Pathomechanisms of immune-mediated neuropathies.

 

2.病毒毒力进化发生

 

From Nature Reviews GeneticsThe phylogenomics of evolving virus virulence.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0055-5

 

病毒跳跃到新宿主物种后毒力如何演变是疾病出现的核心。 我们目前对毒力进化的理解是基于从两个主要独立发展的观点中得出的见解:基于有限的真实数据实例的长期进化理论,通常缺乏基因组基础,以及使用细胞培养或者使用细胞培养确定毒力的实验研究动物模型。 通过病毒基因组序列数据的系统发育分析,作为实验研究的指南,通过弥合这两种研究途径之间的差距,可以更全面地了解毒力突变及其进化。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Phylogenomics of virulence evolution.

 

3.口腔微生物群落

 

From Nature Reviews MicrobiologyThe oral microbiota: dynamic communities and host interactions.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41579-018-0089-x

 

动态和多口腔微生物组是疾病的直接前体,例如龋齿和牙周炎,这是全世界两种最普遍的微生物诱发的疾病。口腔屏障上不同的微环境具有独特的微生物群落,这些微生物群落通过复杂的信号系统以及宿主和环境因素进行调节。微生物群落的集体功能是体内平衡或生态失调以及最终健康或疾病的主要驱动因素。尽管存在不同的病因,牙周炎和龋齿各自由微生物群和宿主因子(分别为炎症和膳食糖)之间的前馈循环驱动,这有利于生态失调的出现和持续存在。在本综述中,讨论了当前的知识和控制口服多种微生物协同作用和生态失调的新机制,这些都增强了我们对致病机制的理解,并有助于设计口腔疾病的创新治疗方法。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Biogeography of oral microbiota colonization in the diverse habitats of the oral cavity.

 

4.细胞压力应答与系统稳态


From Nature Reviews Molecular Cell BiologyLinking cellular stress responses to systemic homeostasis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0068-0

 

哺乳动物细胞通过激活支持细胞功能的机制来应对压力,从而维持微环境和生物体内稳态。已经广泛研究了细胞内对应激的反应,它们的调节和它们的病理生理学意义。然而,人们对于从应激细胞发出的信号知之甚少,以实现跨组织,器官和整个生物体的协调适应性反应。现在已经积累了大量证据,表明细胞内机制响应不同的应激而激活 - 包括DNA损伤反应,未折叠蛋白反应,线粒体应激信号传导和自噬 - 以及确保终末增殖失活或消除的机制。受损细胞 - 例如细胞衰老和受调节的细胞死亡 - 都与产生引起微环境和/或系统反应的信号相结合。这些信号涉及受胁迫细胞表面的变化和/或可溶性因子或微泡的分泌,通常支持系统性体内平衡,但也可能导致适应不良和疾病。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Integration of cellular and systemic stress responses and their roles in the maintenance of organismal homeostasis.

 

参考文献

 

1.Kieseier, B.C., et al., Immune-mediated neuropathies. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 31.

2.Geoghegan, J.L. and E.C. Holmes, The phylogenomics of evolving virus virulence. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Lamont, R.J., H. Koo, and G. Hajishengallis, The oral microbiota: dynamic communities and host interactions. Nature Reviews Microbiology, 2018.

4.Galluzzi, L., T. Yamazaki, and G. Kroemer, Linking cellular stress responses to systemic homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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提取码:3lg3



1.使用远程家族搜索对基因组数据进行身份推断


 

From ScienceIdentity inference of genomic data using long-range familial searches.

 

DOI: 10.1126/science.aau4832

 

消费者基因组学数据库已达到数百万人的规模。最近,执法当局利用其中一些数据库通过遥远的家庭亲属识别嫌疑人。利用128万个用消费者基因组学测试的个体的基因组数据,本文研究了这种技术的强大功能。研究者预计,欧洲人后裔中大约60%的搜索将导致第三个表亲或更接近的匹配,这可以允许使用人口统计标识进行识别。此外,该技术可能在不久的将来揭示几乎所有欧洲裔美国人。研究者证明该技术还可以识别公共测序项目的研究参与者。基于这些结果,他们提出了潜在的缓解策略和对人类主题研究的政策含义。

消费者基因组学已经普及。截至20184月,超过1500万人接受了直接面向消费者(DTC)的常染色体遗传测试,仅2017年就销售了约700万件。几乎所有主要的DTC提供商都使用密集的基因分型阵列来探测约700,000种基因组学变体,并让参与者以纯文本格式下载其原始基因型文件。这导致第三方服务的出现,例如DNA.LandGEDmatch,它们允许参与者上传他们的原始基因型文件以进行进一步分析。几乎所有这些服务都通过定位可以指示共同祖先的逐个身份(IBD)片段来寻找遗传亲属。寻找遗传亲属可以准确地连接甚至远亲,例如第二或第三堂兄弟,并在遗传家谱社区内导致多个“成功故事”,例如被收养者与其生物家庭的团聚。

在过去的几个月里,执法机构开始利用第三方消费者基因组学服务,通过寻找他们的远亲遗传亲属来追踪嫌犯。这种识别个体的途径,被称为远程家族搜索,在之前已被预测,并且在法医数据库中提供了一种强有力的替代家族搜索的方法,该数据库只能识别近亲(第1至第2度)亲属和受到高度监管。在一个值得注意的案例中,执法部门使用远程家庭搜索来追踪金州杀手。调查人员从犯罪现场样本中生成了全基因组的犯罪者档案,并将该档案上传至GEDmatch~100万个DNA谱。 GEDmatch搜索确定了一个三级堂兄。广泛的家谱数据追踪了犯罪者的身份,这已通过标准DNA测试得到证实。据报道,在20184月至8月期间,至少有13例病例通过远程家庭搜查得以解决。这些调查大多集中在冷案,几十年的调查未能确定罪犯。尽管如此,有一起案件涉及20184月的犯罪,这表明一些执法机构已将长期家庭DNA搜索纳入积极调查。法医DNA公司Parabon Nanolabs宣布,他们成立了一个部门,将使用远程家庭搜索,并已向第三方DTC服务上传了100个冷案例。所有这些都表明,远程家庭搜索可能成为标准的调查工具。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Tracing a 1000 Genomes sample using long range familial search.

 

2.人体神经元动力学和唐氏综合症的体内建模

 

From ScienceIn vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome.

 

DOI: 10.1126/science.aau1810

 

利用人类干细胞对皮质电路的生理学和疾病进行建模需要监测体内细胞动力学。 在这里,研究者显示人类iPSC衍生的皮质神经元移植在成年小鼠皮质中一致组织在大的(高达~100 mm3)血管化神经元 - 神经胶质区域与复杂的细胞结构。 > 4000个嫁接的发育中的人类神经元的纵向成像显示神经元通过分支特异性回缩精制; 人类突触网络在4个月内进行了大量重组,具有平衡的突触形成和消除速率; 和振荡的人口活动反映了胎儿神经网络的模式。 最后,研究者发现两名唐氏综合症患者的移植物突触稳定性增加,振荡减少,证明了人体组织移植物体内成像对于皮质发育,生理学和发病机制的患者特异性建模的潜力。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Single-cell-resolution in vivo imaging of human cortical tissue grafts reveals mechanisms of pruning.

 

3.基于免疫疗法的泛肿瘤基因组生物标志物

 

From SciencePan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockadebased immunotherapy.

 

DOI10.1126/science.aar3593

 

临床试验数据可以提供有关药物如何运作的大量信息。 然而,这些信息通常属于制药公司,很少有科学界可以获取。 Cristescu等人提供来自默克公司的PD-1免疫治疗药物pembrolizumab的四个独立临床试验中收集的癌症基因组学数据集的探索性分析。 这个信息丰富的公共资源检查了代表22种不同肿瘤类型的300多个患者样本。 目前预测免疫治疗反应的两种广泛使用的特征是肿瘤突变负荷和“热”T细胞发炎的微环境。 该研究分析了这两种提出的生物标志物的组合,以了解它们可能具有的预测性临床效用。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Biomarker-defined responses to pembrolizumab monotherapy identify targetableresistance biology.

 

4.细菌转移DNA的常用诡计

 

From ScienceGenome hypermobility by lateral transduction.

 

DOI: 10.1126/science.aav1723      

 

细菌繁殖的一个关键原因是它们能够在物种内部和物种之间轻松交换基因组的部分。这种水平基因转移过程使它们能够快速适应不同的生态环境,不幸的是,人类可以广泛分散编码抗生素抗性和毒力因子的基因。噬菌体,感染细菌的病毒,是水平基因转移的关键参与者。宿主细菌DNA可以在称为转导的过程中包装到噬菌体颗粒中。得到的转导颗粒可以感染其他细胞,从而递送细菌DNA。从历史上看,转导被认为是罕见的事件,由噬菌体制造“错误”和包装“错误的”DNA引起。但是,在本周的Science上,陈等人描述了在比先前观察到的频率高1000倍的介导转导的机制。这种转导模式是噬菌体生命周期的自然部分,并且可能经常发生在多种细菌物种中,因此对水平基因转移和细菌进化产生强烈影响。[4, 5]

图4.jpg

Figure 4 The mechanism of lateral transduction.

 

参考文献

1.Erlich, Y., et al., Identity inference of genomic data using long-range familial searches. Science, 2018.

2.Real, R., et al., In vivo modeling of human neuron dynamics and Down syndrome. Science, 2018.

3.Cristescu, R., et al., Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science, 2018. 362(6411).

4.Chen, J., et al., Genome hypermobility by lateral transduction. Science, 2018. 362(6411): p. 207-212.

5.Davidson, A.R., A common trick for transferring bacterial DNA. Science, 2018. 362(6411): p. 152-153.

 


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本周Nature文章精选下载链接:

链接:https://pan.baidu.com/s/1sp8YrVsl9b410A20Rf0SYw 

提取码:aqrz


1.UK Biobank计划收录50万人深度表型和基因组数据


 

From NatureThe UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0579-z

 

英国生物银行项目是一项前瞻性研究,收集了来自英国各地的约500,000名个体的深度遗传和表型数据,年龄在4069岁之间。开放资源的大小和范围是独一无二的。每位参与者都可获得丰富的表型和健康相关信息,包括生物测量,生活方式指标,血液和尿液中的生物标志物以及身体和大脑的成像。通过链接健康和医疗记录提供后续信息。已经收集了所有参与者的全基因组基因型数据,为发现新的遗传关联和复杂性状的遗传基础提供了许多机会。本文描述了遗传数据的集中分析,包括基因型质量,种群结构的属性和遗传数据的相关性,以及有效的阶段和基因型插补,将可测试变异的数量增加到大约9600万。估计11种人白细胞抗原基因的经典等位基因变异,导致人白细胞抗原等位基因与许多疾病之间已知关联的信号恢复。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Summary of the UK Biobank resource and genotyping array content.

 

2.UK Biobank计划脑成像表型的全基因组关联研究

 

From NatureGenome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0571-7

 

大脑结构和功能的遗传结构在很大程度上是未知的。为了研究这一点,研究者对来自UK Biobank3,144种功能和结构脑成像表型进行了全基因组关联研究(发现数据集8,428名受试者)。结果显示许多这些表型是可遗传的。他们在单核苷酸多态性和成像表型之间鉴定了148个关联簇,当P <0.05时,预计21个偶然复制。值得注意的重要可解释关联包括:铁转运和储存基因,与皮质下脑组织的磁化率有关;细胞外基质和表皮生长因子基因,与白质微结构和病变有关;调节中线轴突发育的基因,与脑桥交叉道的组织有关;总共17个基因参与发育,途径信号传导和可塑性。本研究结果提供了与神经和精神疾病,大脑发育和衰老相关的大脑遗传结构的见解。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Manhattan plot and spatial mapping of the associations between T2* in the putamen and four SNPs.

 

3.蚂蚁的工人阶级制度与基础器官的发育

 

From NatureSocial regulation of a rudimentary organ generates complex worker-caste systems in ants.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0613-1

 

蚂蚁中复杂的工蚁 社会制度的起源困扰着达尔文,并且一直是进化和发育生物学的长久性问题。蚂蚁起源于大约1.5亿年前,产生有翅膀的蚁后和雄蚁的殖民地以及无翼的工蚁。在超深度的Pheidole属中,工蚁已演变成两个形态上不同的子体 - 小头颅的小型工人和大头颅的士兵。雌性和雄性的翅膀从幼虫中的细胞群发展而来,称为翅膀成像圆盘。虽然未成年工人和士兵是无翼的,但是在士兵发展期间,翼状成像盘的痕迹或雏形似乎是短暂出现的。这些基本特征在系统发育上很普遍,主要用作共同血统的证据,但它们的功能重要性仍然是模棱两可的。本研究表明,基本翼片的增长对于调节头部和身体大小之间的异速生长 - 不成比例的缩放以生成Pheidole属中的大头战士是必要的。研究还表明,Pheidole殖民地已经进化出社会调节基本翼片生长的能力,以控制工人次生物的确定,这使得这些殖民地能够保持未成年工人与士兵的比例。最后,研究者提供了比较和实验证据,表明基本的翼盘促进了蚂蚁之间复杂的工蚁-社会制度的平行演变。更一般地,基本器官可能在开发期间意外地获得新的调节功能以促进适应性进化。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Head-to-body allometry and rudimentary wing discs of Pheidole worker subcastes.

 

4.神经胚泡互补使小鼠前脑器官发生成为可能

 

From NatureNeural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0586-0

遗传修饰的小鼠通常通过将多能胚胎干(ES)细胞显微注射到野生型宿主胚泡中而产生,产生需要繁殖以进行种系传递和修饰等位基因的纯合性的嵌合后代。作为替代方法和促进免疫系统的研究,研究者以前开发了RAG2缺陷的胚泡互补。由于RAG2缺陷小鼠不能进行VDJ重组,它们不会在祖细胞阶段之外发育BT谱系细胞:将RAG2足够的供体ES细胞注射到RAG2缺陷的胚泡中产生体细胞嵌合体,其中所有成熟淋巴细胞来自供体ES细胞。这使得能够在成熟淋巴细胞中分析更普遍用于小鼠发育所需的基因功能。囊胚互补已扩展到胰腺器官发生,并用于产生其他几种组织或器官,但尚未实现脑器官发生的等效方法。在这里,研究者描述神经胚泡互补(NBC),可用于研究特定前脑区域的发展和功能。 NBC涉及在发育过程中由宿主来源的背侧脑源性祖细胞的白喉毒素亚基A介导的靶向消融。这种消融在宿主胚胎中产生空白的前脑生态位,导致大脑皮层和海马的发育不全。通过前脑特异性靶向白喉毒素亚单位A将供体ES细胞注射到胚泡中,使得供体来源的背侧脑源性祖细胞能够填充宿主胚胎中的空位,产生新的皮质和海马,在形态和神经学方面与学习相关。和记忆形成。此外,通过CRISPR-Cas9方法产生的双皮质素缺陷型ES细胞产生的NBC嵌合体忠实地再现了常规的种系双皮质素缺陷型小鼠的表型。研究者得出结论,NBC是一种快速有效的方法,可用于生成用于研究前脑功能的复杂小鼠模型;这种方法可以更广泛地促进基于胚泡互补的器官发生。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Generation of NBC chimaeras with forebrain regions derived from donor ES cells.

 

参考文献

 

1.Bycroft, C., et al., The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data. Nature, 2018. 562(7726): p. 203-209.

2.Elliott, L.T., et al., Genome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank. Nature, 2018. 562(7726): p. 210-216.

3.Rajakumar, R., et al., Social regulation of a rudimentary organ generates complex worker-caste systems in ants. Nature, 2018.

4.Chang, A.N., et al., Neural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis. Nature, 2018.

 


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