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链接:https://pan.baidu.com/s/1Zaf9OInnI_hDOJMfK_bLIA 

提取码:baqp 

1.利用CRISPR文库实现全基因组水平对lncRNA功能的高效筛选

 

From Nature BiotechnologyGenome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4283

 

2018115日,北京大学生命科学学院魏文胜课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为“Genome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites”的研究论文。

作为强大的基因编辑工具,CRISPR/Cas9系统能够在蛋白编码基因的外显子区域产生移码突变而彻底破坏蛋白表达及功能,这一特性被广泛应用于基因的大规模功能性筛选研究。人类基因组中除了蛋白编码基因,绝大多数区域为非编码序列。其中长链非编码RNAlncRNA)已有上万个位点被注释,但是它们绝大多数功能未知,一些已知功能的lncRNA与癌症等很多疾病的发生发展密切相关。

魏文胜课题组与合作者之前率先建立了通过成对gRNApgRNA)在基因组中产生大片段删除的策略来对lncRNA进行高通量功能性筛选(Zhu et al. Nature Biotechnol 2016)。后续又有报道通过CRISPRiLiu et al. Science 2017)以及CRISPRaJoung et al. Nature 2017)等方法来进行lncRNA的高通量功能性筛选。这些方法在效率、质量(假阳性、假阴性)上各有欠缺:比如CRISPRi的方法只能实现基因表达抑制而不是完全敲除,CRISPRa的方法只能上调基因表达,无法对基因不可或缺的作用实施筛选评估。大片段删除的策略由于步骤的繁琐,也限制了其在更大规模上得到应用。

为了突破以上方法上的局限,魏文胜研究组设计了新的筛选策略,构建了特异性靶向基因的剪接位点的新型CRISPR文库,以高通量的方式产生基因的外显子缺失或者内含子滞留。运用这一策略,实现了全基因组水平上对于lncRNA功能的高效筛选。利用靶向10,996 lncRNA的特殊CRISPR文库,在慢性髓性白血病细胞K562中筛选并发现了230 lncRNA与细胞存活或增殖相关。在HeLa细胞以及人B淋巴细胞GM12878中则分别发现了115个及220个影响细胞存活与增殖的lncRNA。进一步分析表明,lncRNA功能在不同细胞种类中具有显著异质性。这一新型高通量技术平台的建立,首次真正实现了从全基因组水平对长链非编码RNA进行基于完全敲除的高通量筛选,该方法学将为系统发现和解析lncRNA功能提供有效的工具。[1]


 图1.jpg

Figure 1 (a) 真核生物(人)剪接位点区域的基因组序列特征和碱基特异性。(b) 靶向剪接位点的长非编码RNA的功能性筛选策略。(c) K562细胞中影响细胞存活与增殖的lncRNA筛选结果。

 

 

2.三款变异calling软件比较评估

 

From bioRxivComparison of three variant callers for human whole genome sequencing.

 

DOI: https://doi.org/10.1101/461798

 

遗传相关疾病患者的测试正在从单基因测定转向基因组测序,全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)。由于WGS毫无疑问地成为分子分析的新基础,研究者决定比较三种目前使用的工具,用于人类全基因组测序数据的变异calling。他们测试了DeepVariant,这是一种新的基于TensorFlow机器学习的变异calling工具,并使用NA12878 DNA参考样本的30x15x10x WGS数据将此工具与GATK 4.0SpeedSeq进行了比较。根据本文的比较,SNV calling的性能在30倍数据中几乎相似,所有三个变异caller达到F-分数(即召回和精确度的调和平均值)等于0.98。相比之下,DeepVariantindel调用中比GATKSpeedSeq更精确,F-Scores分别为0.94,0.900.84。最后得出结论,DeepVariant工具在分析医学遗传学中的WGS数据方面具有巨大的潜力和实用性。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Current gold standard workflow for analysis of whole genome sequencing data.

 

3.Destin: scATAC-seq分析工具

 

From bioRxivDestin: toolkit for single-cell analysis of chromatin accessibility.

 

DOIhttps://doi.org/10.1101/461905

 

转座酶可获得的染色质的单细胞测定然后测序(scATAC-seq)是用于研究具有单细胞分辨率的基因调节的新兴技术。 来自scATAC-seq的数据是唯一的 - 稀疏的,二进制的,即使在相同的细胞类型中也是高度可变的。 因此,对于大量ATAC-seq或单细胞RNA-seq数据开发的方法都不合适。 本研究介绍Destin,一个用于全面scATAC-seq数据分析的生物信息和统计框架。 研究者使用来自七个不同实验的纯化样品的下采样大量ATAC-seq数据和scATAC-seq数据来评估Destin的性能。 与现有方法相比,Destin在所有数据集和平台上都表现出色。 为了演示,研究者进一步将Destin应用于2,088个成年小鼠前脑细胞,并鉴定了先前报道的精神分裂症GWAS基因座的细胞类型特异性关联。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Benchmark results against existing methods via downsampling and empirical data analysis.

 

4.ebayGSEA:表观关联分析工具

 

From bioRxivebayGSEA: An improved Gene Set Enrichment Analysis method for Epigenome-Wide-Association Studies.


DOI: https://doi.org/10.1101/454025

 

目的:源自表观基因组 - 广泛关联研究的差异甲基化位点的生物学解释仍然是一项重大挑战。基因集富集分析(GSEA)是帮助生物学解释的一般工具,但由于Illumina Infinium DNA甲基化芯片的差异探针表示,其在EWAS环境中的正确且无偏见的实施是困难的。

结果:本文提出了一种新的GSEA方法,称为ebayGSEA,根据差异甲基化的总体水平对基因而非CpG进行排序,使用映射到给定基因的所有探针进行评估。应用于模拟和真实的EWAS数据,作者展示了ebayGSEA如何表现出比现有技术更高的灵敏度和特异性,同时还避免了差分探针表示偏差。因此,ebayGSEA将是一个有用的附加工具,可以帮助解释EWAS数据。可用性和实施:ebayGSEA可从https://github.com/aet21/ebayGSEA 获得,并已纳入ChAMP Bioconductor包(https://www.bioconductor.org)。[4]

 

 

参考文献

1.Liu, Y., et al., Genome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites. Nature Biotechnology, 2018.

2.Supernat, A., et al., Comparison of three variant callers for human whole genome sequencing. bioRxiv, 2018.

3.Urrutia, E., et al., Destin: toolkit for single-cell analysis of chromatin accessibility. bioRxiv, 2018.

4.Dong, D., et al., ebayGSEA: An improved Gene Set Enrichment Analysis method for Epigenome-Wide-Association Studies. bioRxiv, 2018.

 


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参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1DOLpH4CVSm1CXftydJMZWg 提取码:5ote 1.寄生虫基因组学 From Nature Genetics,Comparative genomic...

参考文献:

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提取码:5ote 


1.寄生虫基因组学

 

From Nature GeneticsComparative genomics of the major parasitic worms.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0262-1

 

寄生线虫(蛔虫)和扁形虫(扁虫)导致人类和动物的衰弱性慢性感染,使作物产量大大减少,并且是社会经济发展的主要障碍。 在这里,本研究报告了81个寄生虫和非寄生虫的基因组的泛基因组比较研究。 研究者已经在系统发育中与寄生有关的关键节点上鉴定了基因家族的出生和数百个扩展的基因家族。 实例包括调节宿主免疫应答的基因家族,使寄生虫通过宿主组织迁移或允许寄生虫进食。 他们揭示了历史上针对药物开发的核心代谢和蛋白质家族中广泛的谱系特异性差异。 利用生信流程,他们已经确定并优先考虑新的潜在药物靶标和化合物用于测试。 这种比较基因组学资源为研究界提供了理解和对抗寄生虫的急需。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Genome-wide phylogeny of 56 nematode, 25 platyhelminth species and 10 outgroup species.

 

2.蒙古人基因组重测序

 

From Nature GeneticsWhole-genome sequencing of 175 Mongolians uncovers population-specific genetic architecture and gene flow throughout North and East Asia.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0250-5

 

北亚人口的遗传变异目前未被充分抽样。 为了解决这个问题,本研究通过175名蒙古族人的全基因组测序产生了一个新的遗传变异参考panel,代表了六个部落。 panel的编目变异显示这些部落之间存在强烈的人口分层,这与该地区不同的人口历史相关。 将本结果与1000个基因组计划小组结合起来,确定了芬兰人和蒙古人/西伯利亚人之间共享的衍生等位基因,这表明过去欧亚大陆人口之间已经发生了大量的基因流动。 此外,作者强调,北亚,东亚和东南亚人口彼此之间的关系比这些群体与南亚和大洋洲人口更加一致。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Sampling, variants, and imputation.

 

3.蒺藜苜蓿多组学landscape

 

From Nature PlantsWhole-genome landscape of Medicago truncatula symbiotic genes.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41477-018-0286-7

 

最近在测序技术方面的突破促进了破译真核基因组功能结构的进展,使基因组序列组装中基因和重复元件的更全面表现,以及基因表达的更敏感和组织特异性分析。本研究显示PacBio测序已经导致蒺藜苜蓿A17的基因组装配得到显著改善,这是一种以内共生菌研究着名的豆科植物模型,并且能够在近碱基对分辨率下鉴定基因型之间的基因组重排。对新的蒺藜苜蓿基因组序列的注释允许对转座因子及其动力学进行全面分析,以及鉴定参与共生结节发育的新参与者,特别是1,037个上调的长非编码RNAlncRNA)。研究者还发现,在结节中上调或在结节分化区中表达的基因的相当大比例(分别约35%和38%)在基因组簇(分别为270211)中共定位,这里称为共生岛。这些岛包含许多表达的lncRNA基因,并且差异地显示DNA甲基化和组蛋白标记。因此,表观遗传调控和lncRNA是蒺藜苜蓿基因组中共生基因表达编排的有吸引力的候选元件。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Overview of the M. truncatula A17 genome.

 

4.利用Nanopore+光学图谱组装高质量植物基因组

 

From Nature PlantsChromosome-scale assemblies of plant genomes using nanopore long reads and optical maps.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0289-4

 

植物基因组通常具有高水平的重复性和多倍体性质。因此,为植物基因组创建基因组装配具有挑战性。 10年前引入短reads技术大大增加了可用植物基因组的数量。通常,这些组装是不完整的和片段化的,并且只有少数是染色体级的组装。最近,PacBioOxford Nanopore已经商业化,可以对长DNA片段(千碱基到兆碱基)进行测序,并使用有效的算法,在重复区域的连续性和完整性方面提供高质量的组装。然而,即使基于长读长的基因组组装表现出高ctg N50> 1Mb),这些方法仍然不足以在染色体水平上破译基因组组装。本研究描述了一种基于长读取(MinIONPromethION测序仪)和光学图谱(Saphyr系统)的策略,它可以产生染色体水平的组装并通过为两种新的双子叶植物形态类型Brassica rapa Z1和一个新的单子叶植物,Musa schizocarpa(香蕉)生成高质量的基因组序列来证明其适用性。所有三个组装均显示ctg N50> 5 Mb并含有代表整个染色体或染色体臂的支架。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Statistics of the genome assemblies.

 

参考文献

1.Coghlan, A., et al., Comparative genomics of the major parasitic worms. Nature Genetics, 2018.

2.Bai, H., et al., Whole-genome sequencing of 175 Mongolians uncovers population-specific genetic architecture and gene flow throughout North and East Asia. Nature Genetics, 2018.

3.Pecrix, Y., et al., Whole-genome landscape of Medicago truncatula symbiotic genes. Nature Plants, 2018.

4.Belser, C., et al., Chromosome-scale assemblies of plant genomes using nanopore long reads and optical maps. Nature Plants, 2018. 4(11): p. 879-887.

 


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参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1l-n8n7x7_1aIK3WzAbHX4g 提取码:ys2i 1.疾病认知:胃轻瘫 From Nature Reviews Disease Primers,Gas...

参考文献:

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提取码:ys2i 


1.疾病认知:胃轻瘫

 

From Nature Reviews Disease PrimersGastroparesis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0038-z

 

胃轻瘫是一种疾病,其特征在于在没有胃的机械性阻塞的情况下胃固体食物的胃排空延迟,导致早期饱腹感,餐后饱胀,恶心,呕吐,嗳气和腹胀的主要症状。胃轻瘫现在被认为是更广泛的胃神经肌肉功能障碍的一部分,包括胃适应障碍。上消化道症状之间的重叠使得胃轻瘫与其他疾病(例如功能性消化不良)之间的区别具有挑战性。因此,确认的胃轻瘫诊断需要通过适当的测试(例如胃闪烁扫描或呼气测试)测量延迟的胃排空。胃轻瘫可具有特发性,糖尿病,医源性,手术后或病毒后病因。胃轻瘫的管理涉及:纠正液体,电解质和营养缺乏;识别和治疗胃排空延迟的原因(例如,糖尿病);用药物作为一线疗法抑制或消除症状。目前正在研究几种新型药物制剂和干预措施,并有望帮助为胃轻瘫患者量身定制个性化治疗方案。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Proposed algorithm for treatment-refractory gastroparesis.

 

2.自闭症谱系障碍认知

 

From Nature Reviews GeneticsAutism spectrum disorder: insights into convergent mechanisms from transcriptomics.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0066-2

 

遗传在自闭症谱系障碍(ASD)中起主要作用,但潜在的因果遗传变异仅在相当小的一部分病例中定义。 ASD相关的巨大遗传异质性强调了识别导致这种疾病的趋同途径和分子机制的重要性。 本综述回顾了最近的转录组学分析如何改变了我们对ASD中途径收敛的理解。 特别是,深度RNA测序结合下游研究表明,大部分自闭症大脑具有不同的转录组学特征。 这些特征部分是神经元活动改变的结果,并且对前mRNA替代剪接模式具有特定影响。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Using transcriptomics to assess molecular changes underlying ASD.

 

3.赖氨酸乙酰转移酶认知

 

From Nature Reviews GeneticsThe many lives of KATs detectors, integrators and modulators of the cellular environment.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41576-018-0072-4

 

过去三十年的研究已经确定赖氨酸乙酰转移酶(KATs)是调节转录的核心参与者。 基因组测序,代谢组学,动物模型和质谱技术的最新进展揭示了KAT在环境和转录调控之间的关系中出乎意料的新角色。 已经在蛋白质组中绘制了数千个可逆的乙酰化位点,这些位点动态响应细胞环境并维持代谢,自噬和应激反应等主要过程。 同时,研究人员不断发现KAT活动的放松管制如何驱动疾病,包括以严重智力残疾为特征的癌症和发育综合症。 这些新发现正在重塑我们对KAT的观点,即仅仅将染色质调节剂转变为细胞环境的检测器,以及具有改变细胞表型能力的多种信号通路的整合者。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Mammalian KAT complexes.

 

4.进化的原因及其演变

 

From Nature Reviews GeneticsThe causes of evolvability and their evolution.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0069-z

 

可进化性是生物系统产生既可遗传又具有适应性的表型变异的能力。 它长期以来一直是轶事观察和理论工作的主题。 然而,近年来,可进化性的分子原因一直是实验工作的重点。 在这里,本综述回顾了最近的实验进展,这些进展与癌细胞中耐药性的演变以及脊椎动物中转录调节通路的重新布线不同。 这项研究揭示了三个主题的重要性:多种遗传和非遗传机制,以产生表型多样性,遗传系统的稳健性和自适应景观地形。 作者还讨论了可演化性可以演变的越来越多的证据,以及它是否能够自适应地演化的问题。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Phenotypic heterogeneity is a cause of evolvability.

 

5.组蛋白脱乙酰酶3生物学功能

 

From Nature Reviews Molecular Cell BiologyIntegrative regulation of physiology by histone deacetylase 3.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0076-0

 

细胞类型特异性基因表达通过转录因子与基因组增强子序列的结合进行生理学调节,其中招募染色质修饰剂如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。 抑制HDAC的药物在临床上使用但缺乏特异性。 HDAC3是核受体共阻遏物复合物的化学计量组分,其酶活性取决于这种相互作用。 HDAC3是哺乳动物发育和生理学的许多方面所必需的,例如,用于控制新陈代谢和昼夜节律。 在本综述中,作者讨论了HDAC3调节细胞类型特异性增强子的机制,HDAC3的结构及其作为核受体共抑制因子的一部分的功能,其酶活性及其翻译后修饰。 然后,作者还讨论了HDAC3过多的组织特异性生理功能。[5]

 图5.jpg

Figure 5 HDAC3 is a core component of nuclear receptor co-repressor complexes that modulate nuclear receptor-mediated transcription.

 

参考文献

1.Camilleri, M., et al., Gastroparesis. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 41.

2.Quesnel-Vallières, M., et al., Autism spectrum disorder: insights into convergent mechanisms from transcriptomics. Nature Reviews Genetics, 2018.

3.Sheikh, B.N. and A. Akhtar, The many lives of KATs — detectors, integrators and modulators of the cellular environment. Nature Reviews Genetics, 2018.

4.Payne, J.L. and A. Wagner, The causes of evolvability and their evolution. Nature Reviews Genetics, 2018.

5.Emmett, M.J. and M.A. Lazar, Integrative regulation of physiology by histone deacetylase 3. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018.

 


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『每日资讯』Nature+Cell精选
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1pHo5phRprBC9FzGQvtsBSw 提取码:26c3 1.MERFISH成像+单细胞转录组:特征化下丘脑视前区 From Science,Molecu...

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1.MERFISH成像+单细胞转录组:特征化下丘脑视前区

 

From ScienceMolecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region.

 

DOI: 10.1126/science.aau5324

 

下丘脑控制着重要的社会行为和稳态功能。 然而,下丘脑细胞核的细胞结构,包括分子特性,空间组织和不同细胞类型的功能,却知之甚少。 在这里,庄小威课题组开发了基于成像的原位细胞类型识别和绘图方法,并将其与单细胞RNA测序相结合,以创建小鼠下丘脑视前区域的分子注释和空间分辨的细胞图谱。 他们分析了约100万个细胞,鉴定了约70个神经元群体,其特征在于独特的神经调节特征和空间组织,并定义了在雄性和雌性小鼠的社会行为期间激活的特定神经元群体,为行为回路的机械研究提供了高分辨率框架。 所描述的方法为在不同组织和生物体中构建细胞图谱开辟了新的途径。[1]

 图1.jpg

Figure 1 scRNA-seq of the preoptic region in the mouse hypothalamus.

 

2.人类肿瘤基因组学和斑马鱼模型确定SPRED1缺失是粘膜黑色素瘤的驱动因素

 

From ScienceHuman tumor genomics and zebrafish modeling identify SPRED1 loss as a driver of mucosal melanoma.

 

DOI: 10.1126/science.aau6509

 

源自粘膜表面的黑素瘤具有低突变负荷,基因组不稳定性和不良预后。 为了识别潜在的驱动基因,研究者对43个人类粘膜黑色素瘤中的数百个癌症相关基因进行了测序,编目点突变,扩增和缺失。 编码MAPK信号传导的负调节因子的SPRED1基因在37%的肿瘤中失活。 四种不同的基因型与SPRED1缺失相关。 使用快速,组织特异性CRISPR技术模拟斑马鱼中的这些基因型,他们发现SPRED1作为肿瘤抑制因子发挥作用,特别是在KIT突变的背景下。 SPRED1敲低引起MAPK活化,增加细胞增殖并赋予对抑制KIT酪氨酸激酶活性的药物的抗性。 这些发现为SPRED1缺陷型黑素瘤中MAPK抑制提供了理论基础,并引入了斑马鱼建模方法,可以更普遍地用于解剖癌症中的遗传相互作用。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Genetic alterations in 43 mucosal melanomas.

 

3.恶性胶质瘤DNA层面的6mA特征图谱

 

From CellN6-methyladenine DNA Modification in Glioblastoma.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.006

 

癌症的遗传驱动因素可能通过DNA的表观遗传修饰而失调。尽管DNA 5-甲基胞嘧啶(5mC)在转录调控中的关键作用得到认可,但其他非经典DNA修饰的功能仍然模糊不清。在这里,研究者报告了人类组织中新的N 6 - 甲基腺嘌呤(N 6-mADNA修饰的鉴定,并暗示这种表观遗传标记在人类疾病中,特别是高度恶性的脑癌胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤显著上调N 6-mA水平,其与异染色质组蛋白修饰共定位,主要是H3K9me3 N 6-mA水平由DNA去甲基化酶ALKBH1动态调节,其耗尽通过降低染色质可及性导致致癌途径的转录沉默。靶向N 6-mA调节剂ALKBH1在患者来源的人胶质母细胞瘤模型中抑制肿瘤细胞增殖并延长荷瘤小鼠的存活,支持这种新的DNA修饰作为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶标。总的来说,本研究的结果通过DNA修饰N 6-mA揭示了癌症中一种新的表观遗传节点。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Graphical Abstract.

 

4.调研美国移民肠道微生物组

 

From CellUS Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

 

许多美国移民人口在移民后出现代谢性疾病,但其原因尚不清楚。 虽然微生物组在代谢疾病中起作用,但是没有研究测量美国移民对肠道微生物组的影响。 本研究收集了来自泰国和美国的514HmongKaren个体的粪便,饮食回忆和人体测量学,包括移民前后的第一代和第二代移民以及19Karen人,以及36名美国出生的欧洲人,美国人。 使用16S和宏基因组DNA测序,研究者发现从非西方国家到美国的迁移与肠道微生物组多样性和功能的立即丧失有关,其中美国相关的菌株和功能取代了天然菌株和功能。 这些影响随着美国居住时间的延长而增加,并且随着肥胖和跨代而复杂化。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Graphical Abstract.

 

参考文献

1.Moffitt, J.R., et al., Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region. Science, 2018.

2.Ablain, J., et al., Human tumor genomics and zebrafish modeling identify <em>SPRED1</em> loss as a driver of mucosal melanoma. Science, 2018.

3.Xie, Q., et al., <em>N</em><sup><em>6</em></sup>-methyladenine DNA Modification in Glioblastoma. Cell.

4.Vangay, P., et al., US Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome. Cell, 2018. 175(4): p. 962-972.e10.

 


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1.基于单细胞TCR追踪方法并揭示结直肠癌T细胞动态变化

 

From NatureLineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0694-x

 

结直肠癌(CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤,但是现今所针对结直肠癌的治疗方案,效果难以令人满意。近年研究报道基因组微卫星不稳定(MSI/ 错配修复基因缺陷(dMMR)患者对免疫检验点抑制剂PD-1抗体敏感,极大增强了学界从免疫角度治疗CRC的信心。肿瘤浸润T淋巴细胞在肿瘤免疫治疗中发挥核心作用,也是PD-1抗体靶向的主要对象。而我们对肿瘤浸润T淋巴细胞在CRC中的分类和特征仍然缺乏了解,特别对于微卫星稳定(MSS/ 微卫星不稳定(MSI)患者间的T细胞分子差异有待精细的刻画。

20181029日,北京大学张泽民课题组联合美国安进公司(Amgen)欧阳文军团队和北京大学人民医院申占龙课题组在Nature杂志发表了题为“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究论文,对来自12例结直肠癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的大量T细胞进行了单细胞全长转录组测序和分析。为了系统性的描述结直肠癌相关T细胞的组织分布特性、克隆性、迁移性和状态转化,研究团队创造性开发了STARTRAC Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking)这一生物信息方法。利用T细胞受体(TCR)作为标签,研究团队发现肿瘤微环境和TCR共同影响了肿瘤浸润CD8 效应记忆T细胞(effector memory T cell)向耗竭性T细胞 exhausted T cell)和效应T细胞(effector T cell)的转化,这一发现有助于我们理解肿瘤微环境中耗竭性T细胞的来源,并为逆转其状态提供新的思路。

CRC患者中,MSI/dMMR病人对免疫检查点抑制剂的治疗响应显著优于MSS病人。本研究首次从单细胞组学角度对其T细胞差异做出了高精度的比较分析。发现相比MSI病人,TH17细胞富集于MSS病人的肿瘤组织中;而高表达CXCL13TH1-like细胞(高表达IFNG)在MSI病人中显著富集。这类细胞同时高表达转录因子BHLHE40,它不仅可以促进产生效应性的IFN-ɣ分子,还可以抑制产生抑制性的IL-10分子,提示CXCL13+TH1-like细胞可能影响到免疫检查点抑制剂的治疗效果。IGFLR1是在CXCL13+TH1-like的细胞上高表达的一类受体蛋白。本研究通过对IGFLR1及其配体IGFL3的体外实验证明,IGFLR1作为新发现的协同刺激因子,IGFLR1/IGFL3通路可能成为潜在的药物治疗靶点。

最后,研究团队还将CRC T细胞的数据与张泽民课题组之前发表的非小细胞肺癌和肝细胞癌的T细胞数据进行了比较分析。相比于肝癌和肺癌,CRC患者中更多地富集CD160高表达的上皮内淋巴细胞(Intraepithelial lymphocytes)以及TH17细胞,提示了器官区域免疫特征对不同器官肿瘤组织免疫特征的影响,并对解释同一免疫治疗在不同癌种上表现的差异给出了线索。[1]

 

2.m6A通过YTHDF1促进海马体依赖性学习和记忆

 

From Naturem6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0666-1

 

N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰,通过m6A特异性结合蛋白调节修饰转录物的命运和功能。在神经系统中,m6A是丰富的并且调节各种神经功能。尽管m6A标记了各种生理过程中协调降解的mRNA组,但m6A对体内mRNA翻译的相关性仍然很大程度上未知。在这里,何川组研究显示,通过其结合蛋白YTHDF1m6A促进靶转录物的蛋白质翻译响应于成年小鼠海马中的神经元刺激,从而促进学习和记忆。具有遗传缺失Ythdf1的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海马突触传递受损和长期增强。在成年Ythdf1敲除小鼠的海马中重新表达YTHDF1挽救了行为和突触缺陷,而编码m6A甲基转移酶复合物的催化组分的Ythdf1Mettl3的海马特异性急性敲低概括了海马缺陷。 YTHDF1结合位点和海马mRNA上的m6A位点的转录组范围的作图确定了关键的神经元基因。海马神经元中的新生蛋白标记和系链报告分析显示YTHDF1以神经元刺激依赖性方式增强蛋白质合成。总之,YTHDF1促进响应于神经元刺激的m6A-甲基化神经元mRNA的翻译,并且该过程有助于学习和记忆。[2]

 图1.jpg

Figure 1 | YTHDF1 facilitates translation of m6A-modified targets in response to neuronal stimulation.

 

3.DYNLL1MRE11结合以限制BRCA1缺陷细胞中的DNA末端切除

 

From NatureDYNLL1 binds to MRE11 to limit DNA end resection in BRCA1-deficient cells.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0670-5

 

有限的DNA末端切除是BRCA1突变癌细胞中受损的同源重组的关键。在这里,使用功能丧失的CRISPR筛选,研究者将DYNLL1鉴定为DNA末端切除的抑制剂。 DYNLL1的缺失使DNA末端切除并恢复BRCA1突变细胞中的同源重组,从而诱导对铂药物和聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的抗性。低BRCA1表达与原发性卵巢癌中染色体畸变的增加相关,并且体细胞结构变体的连接序列表明同源重组减少。具有低BRCA1表达的癌中DYNLL1表达的同时降低减少了基因组改变并且在病变处增加了同源性。在细胞中,DYNLL1通过与DNA末端切除机制(MRN复合物,BLM解旋酶和DNA2核酸内切酶)结合来限制DNA末端的核溶解降解。在体外,DYNLL1直接与MRE11结合以限制其终末切除活性。因此,本文研究者推断DYNLL1是一种重要的抗切除因子,它影响基因组稳定性和对DNA损伤化疗的反应。[3]

 图2.jpg

Figure 2 Genome-wide CRISPR screen reveals DYNLL1 loss causes resistance to PARPi and platinum in BRCA1-mutant HGSOCs.

 

4.恐龙蛋颜色的进化起源

 

From NatureDinosaur egg colour had a single evolutionary origin.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0646-5

 

鸟类是唯一有色蛋的目前存活的羊膜动物,长期以来被认为是鸟类的创新。最近的一项研究表明,红棕色原卟啉IX和蓝绿色胆绿素的存在 - 这种颜色负责禽蛋颜色的所有变化 - 在非鸟类恐龙的化石蛋壳中。这提出了一个基本问题:现代鸟类是否从非鸟类恐龙祖先遗传了蛋的颜色,或者蛋的颜色是否独立进化多次。在这里,本研究提出了非鸟类恐龙蛋颜色的系统发育评估。研究者将高分辨率拉曼显微光谱技术应用于代表恐龙所有主要进化枝的蛋壳中,并发现蛋颜色保存在所有的eumaniraptorans中:蛋颜色在非鸟类兽脚类恐龙中具有单一的进化起源。鸟臀目和蜥脚类动物卵中没有颜色代表真实的信号,而不是一个经典的人工制品。色素表面图显示,非鸟类的eumaniraptoran卵被斑点和斑点,这些卵的颜色模式多样性接近现存的鸟类,这表明非鸟类恐龙的繁殖行为远比以前知道的复杂。深度剖面显示了非鸟类和禽类恐龙蛋中相似的色素沉积机制。鸟类不是第一个生产有色蛋的羊群:与许多其他特征一样,这是一种在恐龙树深处进化的特性,早在现代鸟类的壮观辐射之前。[4]

 图3.jpg

Figure 3 Stacked Raman spectra and ancestral state reconstruction on a pruned supertree.

 

5.跨皮质区单细胞转录组

 

From NatureShared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0654-5

 

新皮层包含多种细胞类型,这些细胞类型被分隔成层和功能上不同的区域。 为了研究小鼠新皮质细胞类型的多样性,本研究分析了来自小鼠新皮质远端两个区域的23,822个细胞:初级视皮层和前侧运动皮层。 他们通过深度单细胞RNA测序定义了133种转录组细胞类型。 几乎所有类型的含GABA(γ-氨基丁酸)的神经元都在两个区域共享,而大多数类型的谷氨酸能神经元在两个区域之一中被发现。 通过结合单细胞RNA测序和逆行标记,研究者将谷氨酸能神经元的转录组类型与其远程投射特异性相匹配。 本研究建立了成人小鼠皮质功能不同区域皮质细胞类型的组合转录组学和投影分类学。[5]

 图4.jpg

Figure 4  Cell type taxonomy in ALM and VISp cortical areas.

 

参考文献

1.Zhang, L., et al., Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer. Nature, 2018.

2.Shi, H., et al., m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1. Nature, 2018.

3.He, Y.J., et al., DYNLL1 binds to MRE11 to limit DNA end resection in BRCA1-deficient cells. Nature, 2018.

4.Wiemann, J., T.-R. Yang, and M.A. Norell, Dinosaur egg colour had a single evolutionary origin. Nature, 2018.

5.Tasic, B., et al., Shared and distinct transcriptomic cell types across neocortical areas. Nature, 2018. 563(7729): p. 72-78.

 


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『每日资讯』方法学专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1JFRsEw5mpVxmiD1NpLioKw 提取码:43bv 1.结合scRNAseq和smFISH数据鉴定空间相关的细胞亚群 From Nature Bio...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1JFRsEw5mpVxmiD1NpLioKw 

提取码:43bv 


1.结合scRNAseqsmFISH数据鉴定空间相关的细胞亚群

 

From Nature BiotechnologyIdentification of spatially associated subpopulations by combining scRNAseq and sequential fluorescence in situ hybridization data.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4260

 

内在基因调控网络如何与细胞的空间环境相互作用来定义其身份仍然知之甚少。 本文开发了一种方法,通过整合基于测序和基于成像的单细胞转录组谱的分析来区分对全局基因表达的内在和外在影响,使用跨平台细胞类型映射结合隐马尔可夫随机场模型。 研究者应用这种方法来剖析小鼠视皮层区域中细胞类型和空间域相关的异质性。 本分析鉴定了谷氨酸能和星形胶质细胞区室中不同的空间相关的,细胞类型独立的特征。 使用这些特征分析单细胞RNA测序数据,研究者确定了以前未知的空间相关亚群,通过与解剖结构和Allen Brain Atlas图像进行比较验证了这些亚群。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Overall goal of the project and cell type prediction in seqFISH data.

 

2.Tri-C:单等位基因染色质相互作用识别动态区室化区域中的调节中枢

 

From Nature GeneticsSingle-allele chromatin interactions identify regulatory hubs in dynamic compartmentalized domains.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0253-2

 

哺乳动物基因的启动子通常由多个远端增强子调节,其在离散的染色质结构域内物理相互作用。 这些结构域如何形成以及它们中的调节元件如何在单细胞中相互作用尚不清楚。 为了解决这个问题,研究者开发了Tri-C,一种新的染色体构象捕获(3C)方法,用于表征个体等位基因的并发染色质相互作用。 Tri-C分析鉴定了CTCF边界元素之间单等位基因相互作用的异质模式,表明染色质结构域的形成可能是动态过程的结果。 在这些域中,研究者观察到特定的高阶结构,其涉及多个增强子和启动子之间的同时相互作用。 这些监管中心为理解多个顺式调控元件如何共同作用以建立基因表达的稳健调节提供了结构基础。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Characterization of the interaction landscape of the regulatory elements of the α-globin locus.

 

3.区分遗传相关性与52种疾病和复杂性状的因果关系

 

From Nature GeneticsDistinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41588-018-0255-0

 

孟德尔随机化是一种推断因果关系的方法,它与反映共同病因的遗传相关性相混淆。本文研究者开发了一个模型,其中潜在的因果变量介导了遗传相关性;如果性状1与潜在因果变量具有强遗传相关性,则使用遗传因果关系比例进行量化,特征1对于性状2具有部分遗传因果关系。研究者使用混合的第四力矩E(α21α1α2E(α12α1α2)和E(α22α1α2E(α22α1α2)对每个性状的边际效应大小拟合该模型;如果性状1是性状2的原因,那么影响性状1(大α21α12)的SNP将对性状2(大α1α2)产生相关影响,但反之则不然。在模拟中,与孟德尔随机化不同,他们的方法避免了由于遗传相关性引起的假阳性。在52个特征(平均n = 331,000)中,研究者确定了30个与高遗传因果关系比例估计的因果关系。新发现包括低密度脂蛋白对骨矿物质密度的因果效应,与他汀类药物在骨质疏松症中的临床试验一致。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Illustration of the LCV model.

 

4.重构祖先的基因组资源

 

From Nucleic Acids ResearchAncestral Genomes: a resource for reconstructed ancestral genes and genomes across the tree of life.

 

DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gky1009

 

越来越多的全基因组测序项目与用于重建基因进化的系统发育方法的发展相结合,为我们提供了一个窗口,可以看到数百万年甚至数十亿年前存在的基因组。祖先基因组网站(http://ancestralgenomes.org)是对这些“化石基因组”进行全面重建的资源。已经为现已灭绝物种的78个基因组重建了全套蛋白质编码基因,这些物种是来自生命树的现存物种的共同祖先。重建的基因基于来自PANTHER数据库的超过15 000个基因家族树的广泛库,并且每年更新。对于每个祖先基因,开发者分配一个稳定的标识符,并提供旨在促进分析的其他信息:推断的名称,重建的蛋白质序列,一组推断的基因本体论(GO)注释,以及每个祖先基因的“代理基因” ,定义为现存基因组中祖先基因的最不发散的后代。在祖先的基因组网站上,用户可以通过选择物种树中的节点来浏览祖先的基因组,并且可以将现存的基因组与其任何重建的祖先进行比较,以了解基因组是如何进化的。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Browsing and selecting an ancestral genome.

 

参考文献

1.Zhu, Q., et al., Identification of spatially associated subpopulations by combining scRNAseq and sequential fluorescence in situ hybridization data. Nature Biotechnology, 2018.

2.Oudelaar, A.M., et al., Single-allele chromatin interactions identify regulatory hubs in dynamic compartmentalized domains. Nature Genetics, 2018.

3.O’Connor, L.J. and A.L. Price, Distinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits. Nature Genetics, 2018.

4.Huang, X., et al., Ancestral Genomes: a resource for reconstructed ancestral genes and genomes across the tree of life. Nucleic Acids Research, 2018: p. gky1009-gky1009.

 


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『每日资讯』骨关节炎meta分析;皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤突变位点鉴定;柑橘颜色进化机制;植物
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1NLu5KXKrHlsFe-4e61qyVw 提取码:exuw1.骨关节炎meta分析 From Nature Genetics,Meta-analysis of Ice...

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1.骨关节炎meta分析

 

From Nature GeneticsMeta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0247-0

 

由于相关的疼痛和关节功能的丧失,骨关节炎对生活质量具有高度负面影响。在这里,本研究描述了迄今为止对冰岛和英国生物银行样本中髋关节和膝关节骨关节炎的最大meta分析(包括17,151例髋关节骨关节炎患者,23,877例膝关节骨性关节炎患者和超过562,000例对照)。研究者在22个位点的添加剂meta分析中发现了23个独立的关联,其中16个位点是新的:12个用于髋关节,4个用于膝关节骨性关节炎。罕见或低频错义变异与髋关节骨关节炎之间存在两种关联,影响基因SMOrs143083812,频率0.11%,优势比(OR= 2.8P = 7.9×10-12p.Arg173Cys)和IL11rs4252548 ,频率2.08%,OR = 1.30P = 2.1×10-11p.Arg112His)。 COL11A1基因中常见的错义变体也与髋关节骨关节炎相关(rs3753841,频率61%,P = 5.2×10-10OR = 1.08p.Pro1284Leu)。此外,使用隐性模型,他们确认髋关节骨性关节炎和CHADL1变体之间的关联(rs117018441P = 1.8×10-25OR = 5.9)。此外,他们还观察到身高与骨关节炎风险之间的复杂关系。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Manhattan plots showing genome-wide association results from our meta-analysis of hip and knee osteoarthritis.

 

2.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤突变位点鉴定

 

From Nature GeneticsGermline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0251-4

 

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL),一种非霍奇金淋巴瘤,与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)相关,这是一种威胁生命的免疫激活,对生存有不利影响。 T细胞免疫球蛋白粘蛋白3TIM-3)是在T亚组和先天免疫细胞上表达的免疫应答的调节剂。研究者在~60%的SPTCL病例中鉴定了种系,功能丧失,错义变异,改变了TIM-3c.245A> Gp.Tyr82Cys)和c.291A> Gp.Ile97Met)的高度保守残基,每个都有特定的地理分布。编码p.Tyr82Cys TIM-3的变体发生在东亚和波利尼西亚血统患者的潜在创始染色体上,而p.Ile97Met TIM-3发生在具有欧洲血统的患者中。两种变体均诱导蛋白质错误折叠并消除TIM-3的质膜表达,导致持续的免疫激活和炎性细胞因子的产生增加,包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β,促进HLHSPTCL。本研究结果强调HLH-SPTCL是一种新的遗传实体,并鉴定导致TIM-3改变的突变是SPTCL中的致病遗传缺陷。虽然具有突变TIM-3HLH-SPTCL患者受益于免疫调节,但TIM-3检查点的治疗性抑制可能具有不良后果。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Haplotype segregation in the Tyr82Cys (Y82C)-patient families and localization of the two altered residues on the TIM-3 protein.

 

3.柑橘颜色进化机制

 

From Nature PlantsSubfunctionalization of the Ruby2Ruby1 gene cluster during the domestication of citrus.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41477-018-0287-6

 

植物中果实颜色的演变是有趣的。柑橘类水果反复获得或丧失了合成花青素的能力。中国盒橙,一种原始的柑橘,可以在其果实和叶子中积累花青素。野生柑橘可以在其叶子中积累花青素。相反,大多数栽培的柑橘已经丧失了积累花青素的能力。本研究描述了一种新的MYB调节基因Ruby2,它与已知的柑橘花青素激活剂Ruby1相邻。不同的Ruby2等位基因对花青素生物合成的调节具有相反的作用。 AbRuby2Full编码一种花青素激活剂,主要作用于中国盒橙的有色叶片。 CgRuby2Short在紫色柚子中被鉴定并编码花青素抑制剂。 CgRuby2Short失去了激活花青素生物合成的能力。但是,它保留了与CgRuby1相同的合作伙伴CgbHLH1进行交互的能力,从而成为监管组合中的被动竞争对手。对不同柑橘品种的进一步研究表明,Ruby2-Ruby1簇在原始,野生和栽培柑橘中表现出亚功能化。本研究阐明了柑橘中Ruby2-Ruby1簇的调控机制和进化历史,它们相比拟南芥,葡萄或矮牵牛中的机制,独特而不同。[3]

 图3.jpg

Figure 3 The evolution of orange-coloured oranges.

 

4.植物中的Pol II动态调节

 

From Nature PlantsRNA polymerase II activity revealed by GRO-seq and pNET-seq in Arabidopsis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0280-0

 

RNA聚合酶IIPol II)在基因表达中起重要作用。 研究者使用植物天然延长转录本测序和全球连续测序来分析拟南芥中新生RNA的基因组。 他们发现Pol II倾向于在转录起始位点(TSS)的下游积累。 此外,具有未磷酸化的羧基末端结构域(CTD)的Pol II主要积聚在TSS的下游,而具有Ser 5P CTDPol II与剪接体结合,具有Ser 2P CTDPol II在下游250个碱基对中呈现尖峰。 聚腺苷酸化位点(PAS)。 Pol II在启动子近端区域暂停,PAS后影响转录率。 有趣的是,基于不同的转录模式,活性基因可以分为三个簇。 他们证明这两种方法适用于研究植物中的Pol II动态。 尽管转录在真核生物中总体上是保守的,但存在植物特异性调节。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Establishment of GRO-seq and pNET-seq in Arabidopsis.

 

参考文献

1.Styrkarsdottir, U., et al., Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nature Genetics, 2018.

2.Gayden, T., et al., Germline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome. Nature Genetics, 2018.

3.Huang, D., et al., Subfunctionalization of the Ruby2–Ruby1 gene cluster during the domestication of citrus. Nature Plants, 2018.

4.Zhu, J., et al., RNA polymerase II activity revealed by GRO-seq and pNET-seq in Arabidopsis. Nature Plants, 2018.

 


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『每日资讯』系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性;垂体巨人症;妊娠期糖尿病;蜜蜂作为肠道微生物研究的模
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/1Q5woGCcYEq30Rm2Fh08Wfw 提取码:kh2a1.系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性 From Nature Reviews Disease Primers,...

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链接:https://pan.baidu.com/s/1Q5woGCcYEq30Rm2Fh08Wfw 

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1.系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性


 

From Nature Reviews Disease PrimersSystemic immunoglobulin light chain amyloidosis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0034-3

 

系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性是由免疫球蛋白轻链从其可溶性功能状态转变为导致器官功能障碍的高度组织的淀粉样蛋白原纤维聚集体引起的蛋白质错误折叠疾病。该疾病是进行性的,因此,早期诊断对于防止不可逆的器官损伤是至关重要的,其中心脏损伤和肾损伤占主导地位。用于检测和量化器官受累和损伤的新型敏感生物标志物和成像技术的开发有助于早期诊断和改进对新疗法和现有疗法的功效的评估。治疗以风险评估为指导,风险评估基于心脏生物标志物的水平;密切监测克隆和器官反应指导治疗持续时间和方案的变化。一些新的药物,如蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物,以及高剂量化疗和自体造血干细胞移植,已导致大多数患者快速和深度抑制淀粉样蛋白轻链的产生。然而,对于晚期心脏受累患者的有效治疗是未满足的需求。靶向克隆浆细胞并且直接加速淀粉样沉积物去除的被动免疫疗法有望进一步改善这种日益可治疗的疾病的整体前景。[1]

 图1.jpg

Figure 1  Schematic pathways involved in AL amyloid fibril formation.

 

2.垂体巨人症

 

From Nature Reviews EndocrinologyThe causes and consequences of pituitary gigantism.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0114-1

 

在一般人群中,身高是由遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用决定的。垂体巨人症是一种罕见但非常重要的身高高的患者亚组,因为它具有可识别和临床可治疗的原因。该疾病是由在骨骺闭合之前形成的垂体生长激素腺瘤分泌的慢性生长激素和胰岛素样生长因子1引起的。如果不能有效控制,这种荷尔蒙分泌过多可导致最终成人身高极高。在过去的10年中,对垂体巨人症的理解有了显着的进步,包括在约50%的病例中鉴定遗传原因,例如AIP基因突变或X连锁重症患者染色体Xq26.3重复。垂体巨人症具有男性优势,患者通常有大的垂体腺瘤。肿瘤体积大,患者年龄小,耐药性频繁,使垂体巨人症的处理变得复杂。有效治疗的早期诊断和快速转诊似乎可以改善垂体巨人症患者的预后;因此,高水平的临床怀疑和有效使用诊断资源是控制过度生长和防止患者达到非常高的最终成人身高的关键。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Schematic for performing genetic investigations in patients with pituitary gigantism.

 

3.妊娠期糖尿病

 

From Trends in Endocrinology & MetabolismGestational Diabetes Mellitus: Mechanisms, Treatment, and Complications.

 

DOIhttps://doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.004

 

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期间最常见的代谢紊乱。流行率正在上升,并与近几十年来母亲肥胖的增加相关。 GDM的病因复杂,遗传和环境因素涉及机制和流行病学研究。 GDM会给母亲,胎儿和后代带来重要的短期和长期健康风险。这包括随后的母体2型糖尿病(T2DM)的高可能性,以及后代可能的不良心脏代谢表型。最具临床和成本效益的GDM筛查方法仍然不确定。尽管采用生活方式和药物干预治疗已显示出短期益处,但宫内暴露于抗糖尿病药物后代的长期影响尚不清楚。

 

GDM的患病率正在迅速增加,并且在全球肥胖症流行的背景下将继续攀升。

 

GDM通过尚未完全了解的遗传和环境机制对当代和后代的健康产生严重的不利影响。此外,该疾病对医疗保健系统造成显着的经济负担,临床实践中的可变性通常由资源限制决定。

 

GDM的最佳筛查时间和诊断阈值仍然不确定。

 

新出现的证据表明宫内暴露于二甲双胍可能对患有GDM的女性的后代产生不利影响。持续需要对接触二甲双胍的儿童进行长期随访,以澄清这些潜在的关联,并为临床实践提供更有力的证据基础。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Diagnostic Thresholds for GDM Using OGTT at 24–28 weeks’ Gestation.

 

4.蜜蜂作为肠道微生物研究的模型

 

From Lab AnimalHoney bees as models for gut microbiota research.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41684-018-0173-x

 

蜜蜂(Apis mellifera)的肠道微生物群提供了几个优势,作为解决肠道群落如何影响宿主以及探索决定肠道群落组成和动态的过程的实验系统。少量细菌物种在蜂蜜蜂肠群中占主导地位。这些物种仅限于蜜蜂内脏,可以无菌生长和遗传操作。可以经济地饲养大量无微生物群的宿主,然后用单一分离物或确定的群落接种以检查定殖模式和对宿主表型的影响。蜜蜂由于其作为农业传粉媒介的重要性和作为社会性的模型而被广泛研究。由于蜜蜂研究的这一历史,蜜蜂的生理学,发育和行为相对容易理解,并且可以获得已建立的行为和表型分析。迄今为止,对蜜蜂肠道微生物群的研究表明,它影响宿主营养,体重增加,内分泌信号,免疫功能和病原体抗性,而微生物群的扰动可导致宿主适应性降低。与人类一样,微生物群集中在肠道的远端部分,在那里它有助于植物细胞壁组分的消化和发酵。与人类肠道微生物群非常相似,许多蜂肠细菌对蜜蜂肠道特异,可通过社交互动直接在个体之间传播。虽然比肠道微生物群更简单,但蜜蜂肠道社区提供了理解专门的肠道群落组装过程以及肠道社区影响宿主生物学的途径的机会。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Similarities (center) and differences (right and left sides) between the gut microbiota of humans and the gut microbiota of honey bees.

 

参考文献

1.Merlini, G., et al., Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1): p. 38.

2.Beckers, A., et al., The causes and consequences of pituitary gigantism. Nature Reviews Endocrinology, 2018.

3.Johns, E.C., et al., Gestational Diabetes Mellitus: Mechanisms, Treatment, and Complications. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2018. 29(11): p. 743-754.

4.Zheng, H., et al., Honey bees as models for gut microbiota research. Lab Animal, 2018. 47(11): p. 317-325.

 


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『每日资讯』Science专题
参考文献:链接:https://pan.baidu.com/s/1V1VfTPqXOXSXjjlZri7JDQ 提取码:ynf31.人类癌症染色质可及性景观图 From Science,The chromatin accessibility...

参考文献:

链接:https://pan.baidu.com/s/1V1VfTPqXOXSXjjlZri7JDQ 

提取码:ynf3


1.人类癌症染色质可及性景观图


 

From Science,The chromatin accessibility landscape of primary human cancers.

 

DOI: 10.1126/science.aav1898

 

现代基因组学工具的发展导致我们对癌症遗传基础的理解迅速发展。最近的大规模努力主要集中在两种类型的分析:通过全外显子组和全基因组测序绘制获得的体细胞突变,并使用全基因组关联研究鉴定增加癌症风险的常见遗传变异( GWAS)。尽管这些技术具有强大功能,但我们仍远未了解个体肿瘤中发现的变异和突变如何精确驱动致癌过程。大量遗传变异会增加患癌症的风险,但大多数只能解释风险的很小一部分。此外,虽然在几乎所有肿瘤中都发现了获得性的体细胞突变,但大多数都没有携带完整的突变组,根据我们目前的机制理解,这些突变足以导致癌症。在本周的Science杂志上,Corces等显示第三种类型的基因组学方法 - 原发性人类肿瘤的功能基因组分析 - 如何在我们对致瘤过程的机制理解中开始弥合这一差距。

 

研究者在来自TCGA的410个肿瘤样本中生成了高质量的ATAC-seq数据,确定了23种癌症类型的不同监管环境。这些染色质可及性概况识别癌症和组织特异性DNA调节元件,其使得肿瘤亚型的分类具有新认识的预后重要性。基于TF-DNA相互作用和基因表达的推断模式的差异,他们鉴定了癌症中不同的TF活性。基因表达和染色质可及性的全基因组相关性预测远端调节元件和基因启动子之间的数万个推定的相互作用,包括癌症免疫疗法中的关键癌基因和靶标,例如MYC,SRC,BCL2和PDL1。此外,这些调节相互作用通知与癌症易感性相关的已知遗传风险基因座,提名许多癌症相关遗传变异体的生化机制和靶基因。最后,通过全基因组测序与突变谱分析整合可识别与基因表达改变相关的癌症相关非编码突变。位于FGD4基因上游12千碱基的单碱基突变(肌动蛋白细胞骨架的调节剂)产生NKX TF的推定的从头结合位点,并且与染色质可及性的增加和FGD4基因表达的伴随增加相关。[1, 2]

 图1.jpg

Figure 1 Sequence and function of the cancer genome.


2.超分辨率染色质追踪揭示了单细胞中的结构域和协同相互作用

 

From Science,Super-resolution chromatin tracing reveals domains and cooperative interactions in single cells.

 

DOI: 10.1126/science.aau1783

 

基因组在细胞核内组织为调节DNA模板化过程的三维结构域。 哈佛大学庄小威课题组使用高通量Oligopaint标记和成像来观察几种不同哺乳动物细胞系细胞核内的染色质动态。 在组合数据集之后,单细胞矩阵显示在拓扑结合域(TAD)中排列的染色质。 去除cohesin导致细胞群体中聚集TAD的丧失,但仍然在单细胞水平检测到特异性TAD。 此外,检测到高阶组织,提示基因组内的协作相互作用。

他们的成像数据揭示了大量的TAD样结构域结构,在单个细胞中具有空间隔离的球状构象。结构域边界因细胞而异,表现出居住在任何基因组位置的非零概率,但优先于CCCTC结合因子(CTCF) - 和粘连蛋白结合位点。值得注意的是,在群体平均水平上消除TAD的cohesin耗竭并未改变单细胞中TAD样结构的流行;只有域边界的优先定位丢失,解释了群体级别TAD的损失。结果表明,cohesin不是形成或维持单细胞域结构所必需的,但它们的优先边界位置受cohesin-CTCF相互作用的影响。

 

此外,他们观察到染色质基因座三联体之间普遍的多向相互作用。这些高阶相互作用是协同的,即,在比成对相互作用的频率所预期的更高的频率下观察到大多数三向接触。值得注意的是,这些多向相互作用也在cohesin耗尽后保留。[3]

图2.jpg 

Figure 2 Super-resolution chromatin tracing reveals TAD-like domain structures in single cells.

 

3.非洲慈鲷鱼黑色素条纹模式分子开关

 

From Science,Agouti-related peptide 2 facilitates convergent evolution of stripe patterns across cichlid fish radiations.

 

DOI:10.1126/science.aao6809

 

由鱼类构成的显眼或其他精细的颜色模式构成了所有活脊椎动物的一半,是最迷人,多样和复杂的自然之一。鱼类着色的重要性可以从它在伪装和交流中的许多角色中得到体现。硬骨鱼的颜色模式发展和进化的分子和细胞机制受到了相当多的关注,主要是通过斑马鱼,Danio rerio及其亲属的工作。在这些物种中,成体水平条纹,垂直条纹和沿身体的斑点是通过及时表达相关基因以及源自胚胎神经嵴前体的三种细胞类型之间的有序迁移和相互作用形成的:黑色黑素细胞,黄色和橙色黄色细胞,和彩虹色的iridophores。这些细胞迁移到皮下组织的最终目的地,并在短距离和长距离以及它们的组织环境中相互作用,产生由图灵反应 - 扩散模型预测的颜色模式,其中周期性模式由相互作用产生。活化剂和抑制剂。在本期Science研究中,Kratochwil等表明,新鉴定的颜色模式基因,刺鼠相关肽2(agrp2)在皮肤中的表达程度作为控制非洲慈鲷鱼中水平黑色素条纹存在与否的分子开关机制。[4, 5]

 

 图3.jpg

Figure 3 Convergent evolution of horizontal stripes across African cichlid radiations.

 

4.哺乳动物肠道微生物传播模式

 

From Science,Transmission modes of the mammalian gut microbiota.

 

DOI: 10.1126/science.aat7164

 

哺乳动物微生物群的自然传播知之甚少。 一些细菌属从母亲传给后代,而其他细菌则从更广泛的环境中获得。 本研究关注来自两个具有不同微生物群的野生群体的近交系小鼠品系,并监测该群体的微生物组3年,同时将它们保存在相同的动物设施中。 即使在10代之后,两种小鼠谱系的微生物群仍然是不同的。 大多数微生物群属垂直传播。 那些通过动物设施的共享环境水平传播的分类群往往是那些包含病原体的分类群。[6]

 图4.jpg

Figure 4 Population- and individual-specific microbiotas of wild mice are vertically inherited for 10 generations in the laboratory.

 

参考文献

1.Taipale, J., The chromatin of cancer. Science, 2018. 362(6413): p. 401-402.

2.Corces, M.R., et al., The chromatin accessibility landscape of primary human cancers. Science, 2018. 362(6413).

3.Bintu, B., et al., Super-resolution chromatin tracing reveals domains and cooperative interactions in single cells. Science, 2018. 362(6413).

4.Gante, H.F., How fish get their stripes—again and again. Science, 2018. 362(6413): p. 396-397.

5.Kratochwil, C.F., et al., Agouti-related peptide 2 facilitates convergent evolution of stripe patterns across cichlid fish radiations. Science, 2018. 362(6413): p. 457-460.

6.Moeller, A.H., et al., Transmission modes of the mammalian gut microbiota. Science, 2018. 362(6413): p. 453-457.

 


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『每日资讯』Nature肠道微生物专题
参考文献下载:链接:https://pan.baidu.com/s/17jFKWnf1vDat0UOwhsI2ew 提取码:q7zd1.儿童肠道微生物与1型糖尿病 From Nature,The human gut microbiome i...

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/17jFKWnf1vDat0UOwhsI2ew 

提取码:q7zd


1.儿童肠道微生物与1型糖尿病

 

From Nature,The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0620-2

 

1型糖尿病(T1D)是一种针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病,其中包括遗传和环境因素,包括复杂的遗传因素,患者暴露和肠道微生物组。病毒感染和更广泛的肠道营养不良已被确定为潜在原因或促成因素;然而,人类研究尚未发现可预测胰岛自身免疫或T1D的微生物组成或功能触发因素。在这里,本研究分析了来自783名白人,非西班牙裔儿童的粪便样本中的10,913个宏基因组。每月从三个月收集样本,直至年轻人糖尿病的环境决定因素(TEDDY)研究中的临床终点(胰岛自身免疫或T1D),以表征与胰岛相关的早期肠道微生物组的自然史。自身免疫,T1D诊断和其他常见的早期生活事件,如抗生素治疗和益生菌。对照儿童的微生物组包含更多与发酵和短链脂肪酸生物合成相关的基因,但这些基因与地理上不同的临床中心的特定分类群并不一致,这表明与T1D相关的微生物因子在分类学上是分散的,但在功能上更连贯。当研究者调查婴儿微生物组的更广泛的建立和发展时,分类学和功能概况都是动态的和高度个性化的,并且在生命的第一年由三种主要排他性的双歧杆菌物种(B.bifidum,B.breve或B)中的一种主导。 (longum)或通过Proteobacteria门。特别地,在母乳喂养的婴儿中特异性地存在用于利用长双歧杆菌子集内的人乳寡糖的基因的菌株特异性携带。据研究者所知,这些对TEDDY肠道宏基因组的分析提供了与胰岛自身免疫,T1D和其他早期儿童事件相关的发育中的肠道微生物组的最大和最详细的纵向功能谱。结合来自人群和T1D小鼠模型的现有证据,这些数据支持短链脂肪酸在早发性人T1D中的保护作用。[1]

 图1.jpg

Figure 1 More than 10,000 longitudinal gut metagenomes from the TEDDY T1D cohort.

 

2.儿童早期肠道微生物组的时间发展

 

From Nature,Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x

 

从婴儿期到儿童期的微生物组的发展取决于一系列因素,在此期间微生物免疫串扰被认为与晚年疾病的病理生物学有关,例如持续性胰岛自身免疫和1型糖尿病。然而,据我们所知,在大型多中心人群中,没有研究对早期微生物组进行过广泛的表征。在这里,研究者通过16S rRNA基因测序(n = 12,005)和宏基因组测序(n = 10,867)分析来自903名3至46个月大的儿童的纵向粪便样本,作为年轻人糖尿病的环境决定因素(TEDDY)的一部分研究。研究者显示发育中的肠道微生物组经历了微生物组进展的三个不同阶段:发育阶段(第3-14个月),过渡阶段(第15-30个月)和稳定阶段(第31-46个月)。母乳的接收,无论是排他性的还是部分的,都是与微生物组结构相关的最重要的因素。母乳喂养与双歧杆菌种类(短双歧杆菌和双歧双歧杆菌)的水平较高有关,并且母乳停止导致肠道微生物组的成熟更快,正如Firmicutes门所标记的那样。在发育阶段,出生模式也与微生物组显着相关,这是由于阴道分娩的婴儿中较高水平的拟杆菌属(特别是脆弱拟杆菌)所致。无论出生模式如何,拟杆菌还与肠道多样性增加和成熟更快相关。环境因素,包括地理位置和家庭暴露(如兄弟姐妹和毛茸茸的宠物)也代表了重要的协变量。巢式病例对照分析揭示了微生物分类学与胰岛自身免疫或1型糖尿病的发展之间的微妙关联。这些数据决定了微生物组在早期生活中的结构和功能组装,并为针对微生物免疫串扰对长期健康的后果进行有针对性的机制调查奠定了基础。[2]

 图2.jpg

Figure 2 DMM clustering of 16S rRNA gene sequencing data (n = 12,005).

 

3.肠道微生物参与调控果蝇的运动行为

 

From Nature,A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila.

 

DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-018-0634-9

 

虽然对动物行为生物学的研究主要集中在中枢神经系统,但外周组织和环境的线索与大脑发育和功能有关。有新的证据表明,肠道与大脑之间的双向交流会影响行为,包括焦虑,认知,伤害感受和社交互动。协调的运动行为对于动物的存活和繁殖至关重要,并且受到内部和外部感觉输入的调节。然而,关于肠道微生物组如何影响宿主运动或所涉及的分子和细胞机制知之甚少。本研究报告无菌状态或抗生素治疗导致果蝇Drosophila melanogaster中过度活跃的运动行为。在没有肠道微生物组的情况下增加的步行速度和日常活动通过用特定细菌(包括苍蝇共生短乳杆菌)的单一定殖来拯救。来自短乳杆菌的细菌酶木糖异构酶通过调节果蝇中的糖代谢来概括微生物定植的运动效应。值得注意的是,octopaminergic神经元的热源激活或去甲肾上腺素的无脊椎动物对应物octopamine的外源性给药消除了木糖异构酶对果蝇运动的影响。这些发现揭示了肠道微生物组在调节运动中的先前未被认可的作用,并且将章鱼胺能神经元识别为调节动物运动行为的外周微生物线索的介质。[3]

 图3.jpg

Figure 3 Select gut bacteria modulate locomotor behaviour in flies.

 

4.Nature评论: 肠道微生物改变果蝇的行走活动

 

From Nature,Gut microbes alter the walking activity of fruit flies.

 

DOI: 10.1038/d41586-018-07080-y

难道“我的微生物让我这样做”是真的吗? 科学评论和大众媒体经常报道微生物可以影响其健康动物或人类宿主行为的许多方面,从认知到社交互动再到情绪状态 。 如果这是真的,也许将来可能会使用基于微生物的疗法来改善心理健康。 然而,大多数这些微生物效应声称的证据是有限的。 迫切需要进行实验,明确地测试细菌是否可以在行为中起到因果作用,并确定潜在的机制。本周的Nature杂志上,Schretter等人提供了一个严谨的科学分析的极好例子,其中他们证明了果蝇的行走活动可能受到特定肠道细菌的影响。 作者确定了一种介导这种效应的细菌酶,并确定了果蝇对细菌的反应机制。

Schretter等人使用标准技术来分析肠道的细菌居民。 作者比较了含有天然肠道微生物(微生物群)的苍蝇的行走活动和已经过消毒以消灭肠道细菌的果蝇,他们观察到处理过的果蝇与其他果蝇相比过度活跃。这些过度活跃的苍蝇走得比其他苍蝇更快,更长,但它们的日常(昼夜节奏)活动和睡眠节奏没有受到干扰。为了确定与这种效应相关的微生物,Schretter等人为过度活跃的苍蝇提供了多动细菌,并发现细菌乳酸杆菌将步行活动恢复到在保留其完整微生物群的果蝇中观察到的水平。

人们普遍期望肠道微生物通过产生小的代谢物(包括神经递质分子)来影响动物行为,这些代谢物直接与肠道中的神经系统相互作用或进入血液并从那里到达大脑。 然而,Schretter及其同事确定的参与行走行为的细菌产品不适合这种范例。 作者提供了有说服力的证据,证明由短乳杆菌产生的糖修饰酶木糖异构酶的存在降低了果蝇运动活性。 进一步的实验表明,向已经消除细菌的果蝇供应木糖异构酶是必要的并且足以调节苍蝇运动。

木糖异构酶如何导致黑腹果蝇减慢? 该酶介导某些糖分子的相互转化 - 例如,葡萄糖变成果糖。 Schretter及其同事发现,处理去除肠道细菌的蝇的海藻糖含量高于保留其常用微生物群的蝇。 也许这意味着木糖异构酶降低了合成海藻糖所需的葡萄糖底物的可用性。 作者向缺乏肠道细菌并且已经提供木糖异构酶的果蝇施用海藻糖,并报告海藻糖处理导致苍蝇的行走速度增加。

作者继续研究多动现象的神经基础。 他们使用遗传方法激活调节果蝇运动的神经元。 黑腹果蝇和结果将注意力集中在一种称为章鱼胺能神经元的神经元上,该神经元产生神经递质分子章鱼胺。 Schretter等 发现通过激活编码章鱼胺合成所需酶的基因,增加了缺乏肠道细菌但已经给予木糖异构酶的果蝇的行走活动。 对于他们测试的其他神经递质没有观察到这种对运动的影响。此外,作者观察到苍蝇的天然微生物群以及那些经过处理以去除肠道细菌但已接受木糖异构酶的果蝇如果接受了章鱼胺则走得更快。

章鱼胺是一种充分表征的果蝇运动调节剂。 在脊椎动物中,神经递质分子去甲肾上腺素在结构上与章鱼胺相关,在促进身体活动中起到类似的作用 。 仍需要做的工作是填补空白,解释木糖异构酶如何影响果蝇中海藻糖的水平和大脑中产生章鱼胺的神经元的活动。 然而,出现了一个关键结论:细菌产物对飞行运动的影响是通过控制行为的已知电路的调制而不是通过先前未知的调节机制来调节的。

为什么L. brevis会产生木糖异构酶? 不应该认为这是对D. melanogaster宿主生命的特定适应。 该细菌不是专门存在于果蝇肠中。 它维持着大量的自由生活种群,并且在自然环境中的D. melanogaster种群中既不普遍存在也不丰富。木糖异构酶可能起到增加短乳杆菌可以利用的碳源多样性的作用,就像产生这种酶的许多其他细菌的情况一样。 了解比较常驻野生型短乳杆菌和缺乏木糖异构酶的短乳杆菌突变体的D. melanogaster的丰度的实验结果将是有趣的,以确定该酶是否增强细菌的适应性以及是否适合效果取决于飞行运动活动。

接下来要问的最重要的问题是短乳杆菌和木糖异构酶对黑腹果蝇的运动活性的影响是否与一般的动物行为有关,包括人类和其他哺乳动物的行为。 与D. melanogaster 中首次发现的许多其他发现一样,不太可能与哺乳动物系统完美对应。 然而,Schretter及其同事的研究确实提醒微生物学家和那些研究动物行为的人注意肠道细菌的酶及其对糖代谢和调节步行活动的神经元回路的可能影响。

 图4.jpg

Figure 4 A gut bacterium affects walking activity in the fruit fly Drosophila melanogaster.

 

参考文献

1.Vatanen, T., et al., The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature, 2018. 562(7728): p. 589-594.

2.Stewart, C.J., et al., Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature, 2018. 562(7728): p. 583-588.

3.Schretter, C.E., et al., A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila. Nature, 2018.

 


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