基因帮官方
『每日资讯』冻土宏基因组;冻土宏病毒组;CRISPR编辑易导致大的结构变异;过敏性鼻炎GWAS;IF
 1.Nature:冻土宏基因组 From Nature,Genome-centric view of carbon processing in thawing permafrost. DOI: https://doi.org/1...

 1.Nature:冻土宏基因组

 

From NatureGenome-centric view of carbon processing in thawing permafrost.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0338-1

 

随着全球气温升高,永久冻土层中大量的碳封存可被微生物降解。我们对这些微生物群落的理解限制了解冻永久冻土带来的碳气排放的准确预测。在这里,Woodcroft等使用来自永久冻土融化梯度的214个样品的宏基因组测序,获得了1,529个宏基因组组装,包括许多来自基因组资料很少的门类。这些基因组反映了这个复杂生态系统的多样性,其中超过60%的具有属级代表。宏基因组分析揭示了涉及有机物质降解的关键群体,包括其基因组编码先前未描述的木糖降解真菌途径的细菌。微生物和地球化学数据突出了与温室气体产生相关的谱系,并指出了新的互联关系。其研究结果将生物地球化学的变化与碳处理中涉及的特定微生物谱系联系起来,并为预测气候变化对多年冻土系统的影响提供了关键信息。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Genome-resolved view of the microbial communities at Stordalen Mire.

 

2.Nature Microbiology:冻土宏病毒组

 

From Nature MicrobiologyHost-linked soil viral ecology along a permafrost thaw gradient.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0190-y

 

气候变化有可能释放出在高纬度地区螯合的大量碳,但对介导甲烷和二氧化碳释放的微生物代谢的限制却知之甚少。已知影响海洋中微生物动力学,新陈代谢和生物地球化学的病毒的作用在土壤中基本上尚未开发。研究者的目的是研究病毒如何影响瑞典的永久冻土融化梯度下泥炭地土壤的微生物生态和碳代谢。Emerson等从197个大块土壤和大小分级的宏基因组中回收了1,907个病毒群体(基因组和大型基因组片段),其中58%在宏转录组中被检测到并且被认为是活跃的。计算机预测将35%的病毒与微生物宿主群体联系起来,突出了关键碳循环微生物的可能病毒捕食者,包括产甲烷菌和甲烷氧化菌。谱系特异性病毒/宿主比率各不相同,表明病毒感染动态可能差异地影响微生物对气候变化的反应。病毒编码的糖苷水解酶,包括具有确认功能活性的内甘露聚糖酶,表明病毒影响复杂的碳降解,病毒丰度是甲烷动力学的重要预测因子。这些研究结果表明,病毒可能会影响气候关键的陆地生境中的生态系统功能,并确定多种潜在的病毒对土壤碳循环的贡献。[2]

图2.jpg 

Figure 2 overview of Stordalen Mire soil viruses.

 

3.Nature Biotechnology: CRISPR编辑易导致大的结构变异

 

From Nature BiotechnologyRepair of double-strand breaks induced by CRISPRCas9 leads to large deletions and complex rearrangements.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/nbt.4192

 

研究人员已经将CRISPR基因编辑作为一种改变基因组的方法,但有些人警告说,不需要的DNA变化可能会被检测不到。

 

根据716Nature Biotechnology上发表的一篇论文,该工具可以在基因组上的靶位点附近引起大量的DNA缺失和重排。 这种改变可能混淆实验结果的解释,并且可能使基于CRISPR的设计疗法的努力复杂化。

 

该发现不仅与CRISPR以及其他基因编辑系统的先前结果一致。 研究人员Patrick Hsu是加利福尼亚州拉霍亚Salk研究所的生物工程师,这种不必要的编辑是一个需要更多关注的问题。 “我确实认为这一点已被该领域低估,”他指出。

 

CRISPR-Cas9基因编辑依赖于Cas9酶来切割特定靶位点处的DNA 然后细胞尝试使用DNA修复机制重新密封该断裂。 这些机制并不总是完美地起作用,有时DNA片段会被删除或重新排列,或者DNA的不相关部分将被整合到染色体中。

 

“该细胞将试图将各种东西重新组合在一起,”英国HinxtonWellcome Sanger研究所的小鼠遗传学家Allan Bradley说。 “但它并不真正知道DNA的相邻位置。”

 

研究人员经常使用CRISPR来产生小的缺失,希望能够敲除基因的功能。 但在检查CRISPR编辑时,布拉德利和他的同事发现了大量的缺失 - 通常是数千个DNA字母长 - 以及复杂的DNA序列重排,其中先前远距离的DNA序列被拼接在一起。 这种现象在他们测试的所有三种细胞类型中都很普遍,包括在实验室中生长的一种人类细胞。

 

许多研究人员使用一种方法来放大DNA的短片段,以测试他们的编辑是否已经完成。但马萨诸塞州沃尔瑟姆布兰迪斯大学的分子生物学家詹姆斯哈伯说,这种方法可能会错过更大的缺失和重排。

 

Hsu指出,缺失和重排应该仅依赖于DNA切割的基因编辑技术,而不是其他类型的CRISPR修饰,以避免切割DNA。例如,一种称为碱基编辑的方法使用修饰的CRISPR系统将一个DNA字母切换为另一个而不切割DNA。其他系统使用与其他酶融合的灭活Cas9来打开或关闭基因,或靶向RNA

 

一些科学家已经在寻找大的删除。eGenesis公司的联合创始人兼首席科学官Luhan Yang表示,其公司正在使用基因编辑来设计猪器官进行移植,研究人员常常使用多种方法寻找大小缺失。

 

同样,在剑桥的另一家开发基于CRISPR疗法的公司Intellia,科学家们一直在研究小鼠肝脏基因编辑研究中的大量缺失。高级副总裁托马斯巴恩斯说,到目前为止,他们没有发现任何这种删除的证据。他认为这可能是因为他的团队合作的细胞不经常分裂。相比之下,布拉德利及其同事的研究使用了活跃分裂的细胞。

 

总体而言,这些不需要的编辑是一个值得更多关注的问题,但这不应该阻止任何人使用CRISPRHaber说。 “这意味着当人们使用它时,他们需要进行更彻底的分析,了解您的突变是否与您认为的一样,这一点非常重要。”[3]

 

 图3.jpg

Figure 3 Frequency of PigA loss upon editing with exonic and intronic gRNAs in mouse ES cells.

 

4.Nature Genetics:过敏性鼻炎GWAS

 

From Nature Genetics Genome-wide association and HLA fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0157-1

 

过敏性鼻炎是过敏症最常见的临床表现,影响全球4亿人,西方国家的发病率正在增加。为了阐明遗传结构并了解潜在的疾病机制,Waage等对59,762例病例和152,358例欧洲血统对照进行了过敏性鼻炎的meta分析,并确定了过敏性鼻炎的41个风险基因座,包括以前未与之相关的20个基因座,在60,720例和618,527例对照的重复阶段得到验证。功能注释涉及各种免疫途径的基因,并且HLA区域的精细定位表明抗原结合氨基酸变体的重要性。研究者进一步进行了针对吸入性过敏原和非过敏性鼻炎的过敏致敏的GWAS分析,这提示了跨鼻炎相关性状的共同遗传机制。已鉴定的基因座和基因还需要进一步研究确认,这些位点可能会作为确定治疗和预防过敏性鼻炎的新靶点。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Manhattan plot of the meta-GWAs discovery phase.

 图5.jpg

Figure 5 先前研究报道的过敏性鼻炎关联位点。

 图6.jpg

Figure 6  本研究报道的过敏性鼻炎关联位点。

 

5.Nature GeneticsIFN-β诱导的肝损伤GWAS

 

From Nature GeneticsCommon variation near IRF6 is associated with IFN-β-induced liver injury in multiple sclerosis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0168-y

多发性硬化症(MS)是中枢神经系统疾病,常用疾病修饰疗法来治疗,包括生物学干扰素-β(IFN-β)。高达60%的IFN-β暴露的MS患者发生异常的生化肝脏检测结果,50例中有1例出现药物性肝损伤。由于基因组变异可能导致其他形式的药物诱导的肝损伤,研究者的目的是使用两阶段GWAS来鉴定IFN-β诱导的肝损伤的生物标志物。先前与IRF6的差异表达相关的rs2205986变体在组合的两阶段分析中超过了全基因组显著性(P = 2.3×10-8OR= 8.3,95%,CI= 3.6-19.2)。通过电子病历鉴定的独立样本的IFN-β治疗的MS患者的分析显示,rs2205986也与天冬氨酸氨基转移酶(P = 7.6×10-5)和碱性磷酸酶(P = 4.9×10-4)的峰值水平升高有关。本研究证明这些发现可能适用于预测IFN-β诱导的肝损伤,提供对其更安全使用的见解。[5]

 图8.jpg

Figure 7 Regional association plot of chromosome 1q32.2, demonstrating a pharmacogenomic association between rs2205986 and IFN-β-induced liver injury.

 

 

参考文献

 

1.Woodcroft, B.J., et al., Genome-centric view of carbon processing in thawing permafrost. Nature, 2018.

2.Emerson, J.B., et al., Host-linked soil viral ecology along a permafrost thaw gradient. Nature Microbiology, 2018.

3.Kosicki, M., K. Tomberg, and A. Bradley, Repair of double-strand breaks induced by CRISPR–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements. Nature Biotechnology, 2018.

4.Waage, J., et al., Genome-wide association and HLA fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis. Nature Genetics, 2018.

5.Kowalec, K., et al., Common variation near IRF6 is associated with IFN-β-induced liver injury in multiple sclerosis. Nature Genetics, 2018.

 

文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1BsoPaZgbMHCO8IspK-a3DA 密码:4bks

每日资讯
78浏览
0点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』改进纳米孔测序精度的算法;高速成像在单细胞分析中的应用;弧菌感染病;关注疟疾疫苗
 1.Genome Biology:改进纳米孔测序精度的算法 From Genome Biology,From squiggle to basepair: computational approaches for improving nan...

 

1.Genome Biology:改进纳米孔测序精度的算法

 

From Genome BiologyFrom squiggle to basepair: computational approaches for improving nanopore sequencing read accuracy.

 

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1462-9

 

纳米孔测序是一种快速成熟的测序技术,可以低成本的在便携式测序仪上实时获取reads 目前,纳米孔测序已经迅速获得普及,并成功地将其用于各种研究应用,比如基因组组装,直接转录组测序,直接的表观测序,甚至在蛋白的氨基酸序列鉴定上表现出巨大的潜力。 纳米孔测序的主要限制是其高错误率,大致在5%和15%之间。 Franka J. Rang等总结了目前纳米孔测序错误率的计算方法,并且概述了从原始测序数据做base calling,获取碱基修饰和一致性序列的策略。[1]

图1.jpg 

Figure 1 Timeline of reported MinION read accuracies and Oxford Nanopore Technologies (ONT) technological developments.

 

 图2.jpg

Figure 2 Overview of MinION nanopore sequencing

 图3.jpg

Figure 3 Schematic overview of the algorithms underlying nanopore base callers.

 

2.Chem:高速成像在单细胞分析中的应用

 

From ChemHigh-Speed Imaging Meets Single-Cell Analysis.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.06.011

 

单细胞分析是对群体中个体生物细胞的研究,用于鉴定细胞间差异和阐明群体细胞异质性。 它是癌症生物学,免疫学,微生物学和干细胞生物学等领域重要的研究手段。 近年来,高速成像已被证明对于大规模单细胞分析非常有效,因为它能够以高帧速率获取信息丰富的图像,从而在短时间内获得众多细胞的快照库。

高速成像是当今科学研究,工业和能源中不可或缺的工具,因为它可以实现无模糊观察和快速瞬态动态监测。它通常用于各种领域,包括运动,制造和交叉学科,其中进行慢动作分析以阐明它们的动态。另一方面,过去几年已经看到了另一种全新的高速成像应用,即单细胞分析-群体中个体细胞的研究,用于鉴定细胞间差异,并阐明群体细胞的异质性。

Hideharu Mikami等总结了几种新兴的高速成像方法及其在大规模单细胞分析中的新兴应用。[2]

 

图4.jpg 

Figure 4 Conceptual Schematic of Single-Cell Analysis by High-Speed Imaging.

 

图5.jpg 

Figure 5 Principles of Optical Time-Stretch Imaging for High-Throughput Single-Cell Analysis.

 

 

3.Nature Reviews Disease Primers: 弧菌感染病

 

From Nature Reviews Disease PrimersVibrio spp. infections.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0005-8

 

弧菌是一种普遍存在的细菌,存在于各种水生和海洋生境中; 其中大于 100Vibrio被描述,大约12种能引起人类感染。霍乱弧菌可引起霍乱,这是一种严重的腹泻病,如果不加以治疗,可能很快致命,一般地,通过受污染的水和人与人之间的接触传播。非霍乱弧菌属(例如,副溶血性弧菌,溶藻弧菌和创伤弧菌)引起弧菌病 - 通常通过接触海水或食用未加工或未煮熟的被污染的海产品而获得感染。非霍乱细菌可导致多种临床表现,最常见的是轻度的自限性肠胃炎。但创伤弧菌除外,这是一种具有高死亡率的机会性病原体,可导致伤口感染,可迅速导致败血症。治疗弧菌属感染在很大程度上取决于致病病原体。例如,霍乱弧菌感染的复水疗法和感染组织对创伤弧菌感染的伤口清创,对严重霍乱和全身性感染的抗生素治疗。虽然霍乱是可以预防的,口服霍乱疫苗也是有效的,但是自然灾害或人为事件可能会引起大面积爆发,这些事件会污染饮用水或影响获得安全饮用水和卫生设施。弧菌病的发病率正在上升,这可能部分归因于弧菌的传播,受气候变化和海水温度上升的影响。[3]

 图6.jpg

Figure 6 most important Vibrio spp. that can cause infections in humans.

图7.jpg 

Figure 7 A unifying theme of Vibrio spp..

 

图8.jpg 

Figure 8 Vibrio cholerae and Vibrio parahaemolyticus pandemic spread.

 

 图9.jpg

Figure 9 Pathogenesis of cholera in humans.


4.Cell Host & Microbe:关注疟疾疫苗

 

From Cell Host & Microbe Malaria Vaccines: Recent Advances and New Horizons.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.06.008

 

开发针对人类疟疾寄生虫恶性疟原虫和间日疟原虫的高效和持久疫苗仍然是重中之重。 数十年的努力已经证明,实现这一目标将具有挑战性; 然而,最近在疟疾疫苗研究方面的创新和用于临床评估的新型候选疫苗的多样化使其出现了转机。 第一代红细胞前期疫苗的目标是在未来几年获得许可,重要的是要思考下一代方法如何改进。 Simon J. Draper等回顾了旨在预防疟疾感染,疾病和传播的最新疫苗方法,并强调了一些主要的潜在免疫和分子保护机制。 合理的抗原选择,免疫原设计和免疫策略的合成以诱导定量和定性改善的免疫效应机制为实现持续的高水平保护提供了希望。[4]

 图10.jpg

Figure 10 Malaria Vaccine Candidates in Clinical Development.

 

图11.jpg 

Figure 11 Examples of Approaches to Next-Generation Malaria Vaccine Discovery.

 

 

5.Nature Reviews Genetics:科妮莉亚德兰格综合征诊断与管理

 

From Nature Reviews GeneticsDiagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41576-018-0031-0

 

科妮莉亚德兰格综合征(CdLS)是一种典型的遗传综合症,其特征是智力残疾,特殊的面部特征,上肢异常和非典型生长,以及许多其他症状和体征。 它由7个基因中的任何一种突变体体引起,所有这些基因在cohesin复合物中都具有结构或调节功能。 尽管NGS的最新进展改进了分子诊断,但在全世界的临床和分子诊断方法和护理实践中存在明显的差异性。Antonie D. Kline等概述了一系列建议,记录了一组国际专家对其临床诊断标准的共识,包括经典CdLS和非经典CdLS表型,分子调查,长期管理和护理计划。这篇指导性文章,对CdLS疾病的诊断和护理提供了重要参考。[5]

CdLS疾病的外形特征:

面容特征: 头发粗厚,如墩布样,发际低而不规则,前额变窄,二眉毛粗,与中线会合。睫毛长,鼻梁低,鼻短,鼻孔朝上,上唇长,弯曲向下,嘴如弯月,或鱼口形,小下颌。

肢体特征:四肢短,手足小,肢体如锥形,手指短,第五指呈弯曲状,体格发育落后,短头,耳位低,颈短,颈蹼,通贯掌,性发育不全,全身毳毛,智力发育迟缓。

 图12.jpg

Figure 12 Facial phenotype of individuals with cornelia de Lange syndrome.

 图13.jpg

Figure 13 cardinal facial features of cornelia de Lange syndrome.

 

 图14.jpg

Figure 14 Molecular diagnostic pathways for cornelia de Lange syndrome.

 

 

6.Nature Reviews Microbiology:菌膜形成的单细胞水平认知

 

From Nature Reviews MicrobiologyBacterial adhesion at the single-cell level.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0057-5

 

多细胞微生物群落的形成,称为菌膜,从一些浮游细胞粘附到表面开始。 从自由生活的浮游生活方式向无柄附着状态的过渡是一个多因素过程,由环境,表面和细菌细胞的生物,化学和物理特性决定。 细菌和表面之间最初的弱的可逆相互作用增强,产生不可逆的粘附。 在本综述中,Cecile Berne等总结了目前对控制细胞粘附在单细胞水平的机制的理解,包括细胞在到达表面之前所经历的物理力,与表面的第一次接触以及从可逆到永久粘附的过渡。[6]

 图15.jpg

Figure 15 The impact of flow and solid surfaces on bacterial swimming behaviours.

 

参考文献 

1.Rang, F.J., W.P. Kloosterman, and J. de Ridder, From squiggle to basepair: computational approaches for improving nanopore sequencing read accuracy. Genome Biol, 2018. 19(1): p. 90.

2.Mikami, H., et al., High-Speed Imaging Meets Single-Cell Analysis. Chem, 2018.

3.Baker-Austin, C., et al., Vibrio spp. infections. Nature Reviews Disease Primers, 2018. 4(1).

4.Draper, S.J., et al., Malaria Vaccines: Recent Advances and New Horizons. Cell Host & Microbe, 2018. 24(1): p. 43-56.

5.Kline, A.D., et al., Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nature Reviews Genetics, 2018.

6.Berne, C., et al., Bacterial adhesion at the single-cell level. Nature Reviews Microbiology, 2018.

 

参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1At3S9vIkpnN3d43XRZq1Lg 密码:ip1w


每日资讯
43浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』冰人的最后一餐;黑素瘤单细胞转录组;布氏轮藻基因组;人的DNA 6mA图谱;受精卵分裂中
 1.Current Biology:冰人的最后一餐 From Current Biology,The Iceman’s Last Meal Consisted of Fat, Wild Meat, and Cereals. DO...

 

1.Current Biology:冰人的最后一餐

 

From Current BiologyThe Icemans Last Meal Consisted of Fat, Wild Meat, and Cereals.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.05.067

 

1991年,意大利阿尔卑斯山的徒步旅行者偶然发现了尸体。但这并不是典型的John Doe案例:该男子已经死了大约5300年,被一座已开始融化的山地冰川冻结并完好保存。他被称为Ötzi,或冰人,已成为世界上最著名和研究最好的天然木乃伊之一。现在,研究人员对他的最后一餐进行了详细的化学分析,发现它含有丰富的脂肪。

 

正如之前的报道所描述的那样,当他被箭射杀并且死亡时,Ötzi完全满肚子。在这项新的研究中,科学家量化了保存在胃内容物中的古老DNA,蛋白质和其他化学物质。研究小组今天在Current Biology杂志上写道:DNA表明来自马鹿和北山羊的脂肪残留物约占其未消化食物总量的50%。

 

虽然一餐不能揭示一生的饮食,但高脂肪饮食可能给Ötzi提供了他在高海拔地区生存所需的能量。冰人的最后一餐与来自einkorn小麦的谷物以及一种叫做蕨菜的有毒蕨类植物的痕迹相平衡。研究人员说,他可能已经将蕨菜作为药物治疗,以治疗先前在肠道中发现的寄生虫 - 或者他可能只是简单地用蕨类植物包裹他的其他食物并无意中摄入其有毒孢子。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Researchers analysed samples from the Alpine Iceman’s stomach to profile his nutrient intake.

 图2.jpg

Figure 2 Metagenomic and Proteomic.

 

2.Cell:黑素瘤单细胞转录组

 

From CellToward Minimal Residual Disease-Directed Therapy in Melanoma.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.025

 

许多晚期癌症患者对一整套治疗方法产生了显著的反应,但保留了微小的残留病(MRD),最终导致复发。为了深入了解MRD的生物学,Florian Rambow等对RAF / MEK抑制的BRAF突变体患者衍生的异种移植黑素瘤群中分离的恶性细胞进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)。他们鉴定了不同的耐药转录状态,其中不同的组合在PDXMRD中共同发生并且在治疗中患者的活组织检查。其中一个展示了神经嵴干细胞(NCSC)转录程序,主要由核受体RXRG驱动。 RXR拮抗剂减轻了MRDNCSCs的积累并延迟了耐药性的发展。这些数据将NCSC确定为耐药的关键驱动因素,并说明了MRD定向治疗的治疗潜力。他们还强调了基因调控网络结构重编程如何在治疗上被用来限制细胞异质性,这是疾病进展和治疗抵抗的关键驱动因素。[2]

 

亮点:

•黑色素瘤中的微小残留疾病表现出细胞和空间异质性

•细胞状态转变有助于共同出现不同的耐药状态

RXR信号传导驱动细胞群的出现,赋予治疗抗性

•靶向RXR信号传导有望延迟或消除黑色素瘤的复发

 图3.jpg

Figure 3 文章研究思路小结。

 

 

3.Cell: 布氏轮藻基因组

 

From CellThe Chara Genome: Secondary Complexity and Implications for Plant Terrestrialization.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.033

 

陆生植物从藻类进化而来,其中Charophyceae拥有最复杂的体型。日本金泽大学 等单位发布了布氏轮藻的基因组;与陆地植物的比较鉴定了植物陆地化和陆地植物遗传基因的进化新颖性。 布氏轮藻使用独特的木聚糖合酶进行细胞壁生物合成,类似于陆地植物的phragmoplast(细胞分离)机制,以及许多植物激素。 布氏轮藻质体通过陆地植物样逆行信号传导来控制,并且转录调节比其他藻类更精细。这种生物的形态复杂性可能是因为其基因家族的扩张,特别值得注意的三个案例:影响对活性氧(ROS),LysM受体样激酶和转录因子(TF)的耐受性的基因。有性生殖结构的转录组学分析揭示了TF的复杂控制,ROS基因网络的活性,以及受精卵中植物样储存和应激保护蛋白的使用。[3, 4]

 

亮点:

•来自膜生植物的第一个基因组,有助于了解植物陆地化

•布氏轮藻基因组揭示了陆地植物遗传基因

•进化创新包括植物激素和转录因子

•有性生殖受到错综复杂的控制并涉及ROS

 

图4.jpg 

Figure 4 Graphical Abstract.

 

图5.jpg 

Figure 5 Streptophyte Algae and the Rise of Atmospheric Oxygen.

 

4.Molecular Cell:人的DNA 6mA图谱

 

From Molecular Cell N6-Methyladenine DNA Modification in the Human Genome.

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.06.015

 

DNA N6-甲基腺嘌呤(6mA)修饰是原核生物中最普遍的DNA修饰,但是它是否存在于人类细胞中以及它是否在人类疾病中起作用仍然是神秘的。来自中国的科学家们发现6mA广泛存在于人类基因组中,鉴定了881,2406mA位点,占总腺嘌呤的约0.051%。 [G / C] AGG [C / T]6mA修饰中最显着的相关基序。在编码区富集6mA位点并在人细胞中标记活跃的转录基因。人类基因组中的DNA 6mAN6-去甲基腺嘌呤修饰分别由甲基转移酶N6AMT1和去甲基化酶ALKBH1介导。 6mA的丰度在癌症中显着降低,伴随着N6AMT1的减少和ALKBH1水平的增加,并且6mA修饰水平的下调促进肿瘤发生。总的来说,研究结果表明DNA 6mA修饰广泛存在于人类细胞中,并且基因组DNA 6mA的减少促进人类肿瘤发生。[5]

 

亮点:

DNA 6mA修饰广泛存在于人类基因组中

•甲基转移酶N6AMT1负责DNA 6mA甲基化修饰

•去甲基化酶ALKBH1负责DNA 6mA去甲基化修饰

•基因组DNA的减少6mA促进人类肿瘤发生

 

图6.jpg 

Figure 6 Graphical Abstract.

 

 图7.jpg

Figure 7 Distribution of 6mA Sites in the Human Genome.

 

5.Science:受精卵分裂中的纺锤体

 

From ScienceDual-spindle formation in zygotes keeps parental genomes apart in early mammalian embryos.

 

DOI: 10.1126/science.aat0271

 

卵子和精子的融合将父母双方的遗传物质结合在一个细胞中。 在哺乳动物(包括人类)中,每个亲本基因组最初被限制在单独的原核中。 为了使新生物发育,两个基因组必须在空间上协调,以便第一个胚胎分裂可以产生两个细胞,将两个基因组结合在一个细胞核中。 Reichmann等人发现在第一次分裂开始时,两个微管纺锤体组织母本和父本染色体,然后对齐以平行分离亲本基因组(参见ZielinskaSchuhPerspective)。 纺锤体对齐失败导致双细胞胚胎每个细胞有一个以上的细胞核。 因此,受精卵中的双轴组装为生育诊所中人类胚胎中经常观察到的分裂错误提供了潜在的机制解释。[6, 7]

图8.jpg

Figure 8 受精卵分裂及纺锤体功能。

 

参考文献

1.<201807-The Icemans Last Meal Consisted of Fat, Wild Meat, and CerealsCB研究_冰人最后一餐).pdf>.

2.<201807-Toward Minimal Residual Disease-Directed Therapy in MelanomaCell研究_黑素瘤单细胞).pdf>.

3.<201807-The Chara Genome_ Secondary Complexity and Implications for Plant TerrestrializationCell研究_布氏轮藻基因组).pdf>.

4.<201807-An Algal Greening of LandCell预览_布氏轮藻).pdf>.

5.<201807-N6-Methyladenine DNA Modification in the Human GenomeMCell研究_DNA 6mA.pdf>.

6.<201807-Dual-spindle formation in zygotes keeps parental genomes apart in early mammalian embryosScience研究_纺锤体).pdf>.

7.<201807-Double trouble at the beginning of lifeScience评论_纺锤体).pdf>.


文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/139y4GxAD9DsvCGdtrMUHog 密码:zdl5

 


6mA
47浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
Nature Ecology & Evolution--加利福尼亚虎斑猛水蚤基因组及群体进化
  真核生物中,核基因编码的多数蛋白质和线粒体基因编码的少数蛋白质共同作用确保其功能实现(如氧化磷酸化和能量途径等),通常认为线粒体-核等位基因处于强烈的选择压力之下,与线粒体基因相互作用的核基因必须与线粒体基因共同进化,以补偿线粒体基因中积累的有...

  真核生物中,核基因编码的多数蛋白质和线粒体基因编码的少数蛋白质共同作用确保其功能实现(如氧化磷酸化和能量途径等),通常认为线粒体-核等位基因处于强烈的选择压力之下,与线粒体基因相互作用的核基因必须与线粒体基因共同进化,以补偿线粒体基因中积累的有害突变,当线粒体-核基因不相容时,可能会导致内在的生殖隔离,这种现象已经在多种生物中有过报道,包括动物、真菌和酵母等。

图片1.png

1  线粒体-核基因不相容[1]

  桡足类,在分类学上隶属于节肢动物门、甲壳纲、桡足亚纲,在海洋、淡水或半咸水中广泛分布。桡足类是地球上器官最为丰富的物种,其基因组具有巨大的价值,目前,只有少数桡足类物种基因组组装并发表,包括T. japonicus[2]574 Mb)和T. kingsejongensis [3]295 Mb)。T. californicus(加利福尼亚虎斑猛水蚤)基因组尤其重要,因为该物种表现出强烈的线粒体-核基因不相容,是研究杂种衰退的重要模型。

  本研究利用 PacBio+Illumina+ Chicago+ Hi-C组装出一个高质量的桡足类参考基因组,大小在181-191.15 Mb,并将99%的基因组序列挂载至12条染色体。利用MAKER对组装的参考基因组进行功能注释,共预测了15,646个基因,14,23391%)个基因得到转录组数据的支持。

  利用节肢动物的直系同源基因对黑腹果蝇、蜜蜂、淡水枝角水蚤和加利福尼亚虎斑猛水蚤进行分析,发现这四种动物共有的基因家族为4,803,淡水枝角水蚤和加利福尼亚虎斑猛水蚤共有的基因家族为5,767,加利福尼亚虎斑猛水蚤特有的基因家族为661,其中涉及离子转运和受体活性的基因数目明显扩张,如FMRFamide受体基因在大多数节肢动物中都是单拷贝,但在加利福尼亚虎斑猛水蚤中至少检测到60个拷贝。

图片2.png

2  加利福尼亚虎斑猛水蚤基因家族及扩张分析

  除此之外,作者还对另外7个加利福尼亚虎斑猛水蚤种群进行重测序,发现种群间存在极端的线粒体DNA分歧,在37个线粒体基因组中,13个蛋白编码基因核苷酸分歧度最高,22tRNA基因核苷酸分歧度差异较大,0-30%。作者进一步通过dN/dS(非同义替换率与同义替换率的比值)和DoS(选择方向)研究进化动力造成的差异,发现线粒体基因组dN/dS比值为0.326,远低于1,表明纯化选择促使了线粒体的进化,加利福尼亚虎斑猛水蚤线粒体dN/dS比值是动物(比较了1,855个动物)中最高的,核苷酸多态性分析也证实了纯化选择的广泛模式。

  编码不同呼吸链复合物的基因在群体内和群体间都经历了不同的选择压力,与其他呼吸链复合物相比,编码复合物I的基因的dN/dSDoS值更高,受到了强烈的正选择(ω= 4.39),尽管编码复合物IV的基因的dN/dS值较低,但也受到了正选择(ω= 1.36)。

图片3.png

3  线粒体DNA分歧和进化

  利用dN/dS估计8个加利福尼亚虎斑猛水蚤种群核基因(13,538)编码序列的进化速率,共分为四组进行比较:①mt-RPs(线粒体核糖体蛋白)VS cyt-RPs(细胞质核糖体蛋白),②mt-ARSs(线粒体氨酰-tRNA合成酶)VS cyt-ARSs(细胞质氨酰-tRNA合成酶),③氧化磷酸化复合物I, III, IVV VS氧化磷酸化复合物II,④与线粒体DNA编码产物相互作用的基因VS与线粒体DNA编码产物几乎没有任何作用的基因。

  研究结果显示氨基酸替换率在与线粒体DNA编码产物存在相互作用的蛋白中较高,cyt-RPs中多达15个基因的氨基酸替换率(dN/dS=0)不存在变化,与先前的研究结果一致[4]dN/dS的差异可能受蛋白质功能差异的制约,而非补偿性进化,基因表达水平被认为影响蛋白质的这种制约并与dN/dS呈反比关系。cyt-RPs基因的表达水平显著高于mt-RPs基因,而mt-RPs的进化速率却显著高于cyt-RPs,在ARSs(氨酰-tRNA合成酶)中观察到类似的情况,与线粒体DNA编码的tRNAs有相互作用的ARSs具有更高的dN/dS比值。

  在氧化磷酸化途径中,复合物II是唯一不含线粒体DNA编码亚基的复合物,该研究结果与补偿进化模式一致,复合物I, III, IVdN/dS高于复合物II,虽然复合物IIV与复合物II差异并不显著。

  最后,对核编码的MTPs(线粒体靶向蛋白)进行注释,根据核基因与线粒体基因是否具有相互作用,将细胞器内的蛋白质分为两大类,核基因编码蛋白参与mtDNA编码产物的通路,核基因编码蛋白不参与这些通路,发现与mtDNA具有相互作用的核基因编码蛋白具有更高的进化速率。

图片4.png

4  线粒体和核基因中的 dN/dS 比较

  利用CODEML模型对4,863 个直系同源基因进行分析,结果显示T. kingsejongensis中有34个基因受到正选择,T. japonicus中有52个基因受到正选择,而加利福尼亚虎斑猛水蚤在与T. japonicus分化后,有591个基因受到正选择,主要富集在DNA代谢通路,如复制、重组和修复等,此外,还有28个核基因编码的MTPs受到正选择(7个与mtDNA具有相互作用)。结果表明,加利福尼亚虎斑猛水蚤在与T. japonicus分化后,其基因组普遍经历了适应性进化,包括线粒体转录和翻译途径,在mt-RPs和氧化磷酸化基因中检测到强烈地适应性进化的证据。

图片5.png

5  4种已测序虎斑猛水蚤的系统发育关系

  动物线粒体核苷酸替代率通常比核基因组中的核苷酸替代率高10倍以上,许多核基因编码的蛋白质首先被导入线粒体,再与线粒体DNA或其编码的蛋白质、RNA相互作用,因此,线粒体基因组的快速进化可促使核基因的进化。

  本研究报道了加利福尼亚虎斑猛水蚤群体中mtDNA极高的分化水平,并揭示了这种分化对相关核基因的潜在影响,前人的相关研究仅包含氧化磷酸化途径相关组分,本研究还在tRNA(翻译期间),rRNA(核糖体组装期间)和mtDNA(复制和转录期间)中发现了类似机制,本研究结果支持这样的假设:快速线粒体进化驱动孤立种群内的补偿性核进化,从而提供了引起内在生殖隔离的潜在重要机制。

 

参考文献:

1.Hui J H. L..Copepod incompatibilities. Nature Ecology & Evolution, 2018.

2.Lee J, Rhee J, Kim R, et al. The copepod Tigriopus japonicus genomic DNA information (574 Mb) and molecular anatomy. Marine Environmental Research, 2009.

3.Kang S, Ahn D, Lee J, et al. The genome of the Antarctic-endemic copepod,Tigriopus kingsejongensis. GigaScience, 2017.

4.Barreto F S., Burton R S.. Evidence for Compensatory Evolution of Ribosomal Proteins in Response to Rapid Divergence of Mitochondrial rRNA. Molecular Biology and Evolution, 2012.

5.Barreto F S., Watson E T., Lima T G., et al. Genomic signatures of mitonuclear coevolution across populations of Tigriopus californicus. Nature Ecology & Evolution, 2018.

 




文献解读
15浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』CRISPR系统取代病毒载体重编程T细胞;单细胞水平研究心脏发育缺陷;孤独遗传学;南方菟
1.Nature:CRISPR系统取代病毒载体重编程T细胞 From Nature,Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting...

1.NatureCRISPR系统取代病毒载体重编程T细胞

 

From NatureReprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0326-5

 

数十年的工作旨在使用重组病毒载体对T细胞进行遗传重编程以用于治疗目的,所述重组病毒载体不将转基因靶向特定基因组位点。对病毒载体的需求阻碍了研究和临床使用,因为它们的制造和测试是漫长且昂贵的。基因组编辑带来了使用同源定向修复特异和有效地将大转基因插入靶细胞的希望。Po-Ru Loh等开发了一种CRISPR-Cas9基因组靶向系统,该系统不需要病毒载体,可以在初代人类T细胞基因组中的特定位点快速有效地插入大DNA序列(大于1kb),同时保持细胞活力和功能。这允许内源基因的单独或多重修饰。首先,应用该策略来校正单基因自身免疫疾病患者细胞中的致病性IL2RA突变,并证明信号功能得到改善。其次,用新的TCR替换内源性T细胞受体(TCR)基因座,将T细胞重定向为癌抗原。得到的TCR工程化T细胞特异性识别肿瘤抗原并在体外和体内产生有效的抗肿瘤细胞应答。总之,这些研究提供了临床前证据,即非病毒基因组靶向可以实现快速和灵活的实验操作和原代人免疫细胞的治疗工程。[1]

 

 图1.jpg

Figure 1  Efficient non-viral genome targeting in primary human T cells.

 

2.BioRxiv:单细胞水平研究心脏发育缺陷

 

From BioRxivSingle-cell transcriptome analysis during cardiogenesis reveals basis for organ level developmental anomalies.

 

DOI: https://doi.org/10.1101/365734

 

器官发生涉及无数细胞类型与相互作用的整合,每一种都通过谱系规范和分化的连续阶段进行。在每个细胞内建立独特的基因网络决定了其命运,驱动这种网络的转录因子的突变可能导致出生缺陷。先天性心脏缺陷是最常见的畸形,并且是由于离散的祖细胞亚群的破坏引起的,然而,确定导致心脏或其他器官中器官水平缺陷的单个细胞的转录变化是不易处理的。来自格莱斯顿心血管病研究所的科学家们采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)来调研早期心脏祖细胞,因为它们在正常和异常心脏发生过程中被特化,揭示了特定细胞亚群的失调可能带来灾难性后果。用于单细胞RNA测序的基于网络的计算方法预测指定转录因子的谱系将Hand2鉴定为流出道细胞但不是右心室细胞的特异性,尽管Hand2-null小鼠中右心室形成失败。 Hand2-null胚胎的时间单细胞转录组分析揭示了流出道心肌的失败,而右心室心肌分化但未能迁移到发育中心脏的前极。负责前 - 后模式的视黄酸信号传导的失调与Hand2-null突变体心脏中的前心脏祖细胞的后部化和流出道和右心室前体中的异位心房基因表达相关。这项工作揭示了个体细胞中的转录决定因子,其指定了心脏祖细胞的命运和分化,并揭示了在单细胞分辨率下破坏心脏发育的机制,提供了先天性心脏缺陷研究的框架。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Single-cell RNA-seq reveals heterogeneity of mesoderm- and neural crest-derived

lineages.

 

 

3.Nature Communications: 孤独遗传学

 

From Nature CommunicationsElucidating the genetic basis of social interaction and isolation.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-04930-1

 

社会隔离和孤独对健康的负面影响已有详细记录。然而,关于它们可能的生物决定因素知之甚少。研究者调研452,302UK Biobank样本,对孤独和定期参与社交活动进行全基因组关联研究分析(GWAS)。鉴定了15个基因组位点(P <5×10-8)的孤独感,并证明了肥胖与孤独和抑郁症状易感性之间可能存在因果关系。进一步的位点被确定为经常出席体育俱乐部或健身房(N = 6个位点),酒吧或社交俱乐部(N = 13)或宗教团体(N = 18)。在这些特征中,控制情绪表达和行为的大脑区域中表达的基因显著富集。除了鉴定多个复杂性状中具有多效性的基因座外,他们还证明了每种性状特异的病原学机制。对这些特征的进一步研究可以确定与社会退缩和孤立相关的新的可修改的风险因素。[3, 4]

图3.jpg 

Figure 3 Genetic correlations and tissue enrichment results.

 

4.Nature Communications:南方菟丝子基因组

 

From Nature Communications Large-scale gene losses underlie the genome evolution of parasitic plant Cuscuta australis.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-04721-8

 

自然界绝大部分植物都通过叶片的光合作用和根部的水分和营养吸收维持自养生存,而寄生植物则是一类通过寄生在自养植物上获取能量和营养的植物。寄生植物独特的起源、演化和特殊生理生态长期以来吸引着研究者的目光。旋花科寄生植物菟丝子就是其中的一类,菟丝子属植物在长期的演化过程中丢失了自养植物必须的重要器官—根和叶,营养生长期全株仅有茎,缠绕附着于寄主植物上,并在与寄主接触区长出大量独特器官吸器,从而吸取营养,开花结果。菟丝子的整个生命过程必须依赖寄主才能完成。

近日南方菟丝子(Cuscuta australis)基因组公布,通过全基因组和转录组测序,获得了又一个(第一个是也是近日公布的田野菟丝子基因组)寄生植物高质量参考基因组;通过比较基因组学、分子进化等分析获得了大量信息,为解密菟丝子属植物的演化和以菟丝子为模型的寄生植物生理生态研究提供了重要资源,同时,也为了解其它寄生植物的演化以及与寄主间的互作提供了重要基础。[5]

 图4.jpg

Figure 4 Morphological traits and genome structure of C. australis.

 

 图5.jpg

Figure 5 菟丝子开花控制通路。

 

另外一篇田野菟丝子基因组文章也发表在Nature Communications,题为 Footprints of parasitism in the genome of the parasitic flowering plant Cuscuta campestris.[6]

 

 

参考文献

1.Roth, T.L., et al., Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting. Nature, 2018.

2.de Soysa, T.Y., et al., Single-cell transcriptome analysis during cardiogenesis reveals basis for organ level developmental anomalies. bioRxiv, 2018.

3.Day, F.R., K.K. Ong, and J.R.B. Perry, Elucidating the genetic basis of social interaction and isolation. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 2457.

4.Clyde, D., The genetics of loneliness. Nature Reviews Genetics, 2018.

5.Sun, G., et al., Large-scale gene losses underlie the genome evolution of parasitic plant Cuscuta australis. Nature Communications, 2018. 9(1).

6.Vogel, A., et al., Footprints of parasitism in the genome of the parasitic flowering plant Cuscuta campestris. Nature Communications, 2018. 9(1): p. 2515.


参考文献下载:

链接:https://pan.baidu.com/s/1bZg8AonJkL-doYic0Dh7Ew 密码:gs62

 


每日资讯
31浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』肠道微生物与疾病关联分析;水稻NLR响应稻瘟病机制; 转座子的水平转移;黑素瘤基因组进化
 1.Nature Communications:肠道微生物与疾病关联分析 From Nature Communications,Gut microbiota associations with common diseases and pr...

 

1.Nature Communications:肠道微生物与疾病关联分析

 

From Nature CommunicationsGut microbiota associations with common diseases and prescription medications in a population-based cohort.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-05184-7

 

人体肠道微生物组与许多健康因素有关,但研究之间的差异限制了它们之间效应的探索。 肠道微生物群特征可用于深度表型化TwinsUK(注:TwinsUK,也称为TwinsUK登记处,是英国最大的双胞胎成人登记处,年龄在1698岁之间,用于研究与年龄相关的复杂性状和疾病的遗传和环境病因。)群体的2700多名成员,为此类比较提供统一平台。研究者通过肠道微生物群关联分析了38个常见疾病和51种药物。 他们描述了几种新的关联,强调了多种疾病中常见的关联,并确定哪些疾病和药物与肠道微生物群有最大关联。 这些结果为肠道微生物组的未来研究及其在人类健康中的作用提供了参考价值。[1]

 图1.jpg

Figure 1  Gut microbiota associations with common diseases in TwinsUK.

 

2.Nature Plants:水稻NLR响应稻瘟病机制

 

From Nature PlantsPolymorphic residues in rice NLRs expand binding and response to effectors of the blast pathogen.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0194-x

 

加速适应性进化是植物 - 病原体相互作用的标志。植物细胞内免疫受体(NLR)通常作为具有不同病原体特异性的等位基因。这种特异性的决定因素仍然很大程度上未知。在这里,研究人员揭示了水稻等位基因NLR Pik中广泛特异性的生物物理和结构基础,其响应来自稻瘟病病原体稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)的效应子AVR-Pik。表达Pikm等位基因的水稻可以抵抗表达三种AVR-Pik效应变体中的任一种的胚细胞菌株的感染,而表达Pikp的个体仅响应一种。与Pikp不同,Pikm的与重金属结合相关(HMA)结构域以高亲和力结合三种识别的效应变体中的每一种。通过了解共同进化如何塑造等位基因NLR的反应谱,研究强调自然选择如何推动新受体特异性的出现。这项工作对NLR相关的工作具有重要意义,提高了农业效用。[2]

 图2.jpg

Figure 2 The Pikm-mediated cell death response to AVR-Pik effector variants in N. benthamiana phenocopies the Pikm resistance profile in rice.

 

 

3.Genome Biology: 转座子的水平转移

 

From Genome BiologyHorizontal transfer of BovB and L1 retrotransposons in eukaryotes.

DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-018-1456-7

 

转座因子(TEs)是移动DNA序列,俗称跳跃基因,因为它们能够复制到基因组新的位置上。在水平转移的过程中,借助转移载体(例如蜱或病毒),TE可以在个体或物种之间跳跃。Atma M. Ivancevic等指出LINE-1L1)和Bovine-BBovB)是哺乳动物中最丰富的两个TE家族,最初是通过古老的水平转移事件引入外源DNA的。

他们通过对759种植物,真菌和动物基因组的分析,确定了真核生物中多种可能的L1水平转移事件,主要涉及海洋真核生物中的TxL1。与先前的研究相比,本分析增加了估计转移事件的数量来拓展对BovB深入研究,发现新的寄生虫载体,例如臭虫,水蛭和蝗虫,以及BovB在新的谱系如蝙蝠和青蛙中出现。鉴于这些转座因子在今天的哺乳动物中已经占据了超过一半的基因组序列,本研究结果支持水平转移在新宿主生物中引起长期基因组改变的作用。

总体而言,文章描述了BovB反转录转座子的广泛水平转移,并提供了L1元件也可以进行水平转移的第一个证据。随着基因组测序技术和生物信息学工具的发展,预计本研究将为推断大规模基因组水平转移提供宝贵资源。[3]

图3.jpg 

Figure 3 Presence and coverage of L1 and BovB elements across eukaryotes.

 

4.Nature Communications:黑素瘤基因组进化模式

 

From Nature Communications Patterns of genomic evolution in advanced melanoma.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-018-05063-1

 

黑素瘤发病期间发生的基因组改变以及由此导致的转移性沉积物之间的基因组异质性仍未完全了解。Birkeland等分析了53个病人的86份全外显子组测序(WES),显示低branch/trunk突变率和很少的转移间异质性,driver突变在病变之间几乎完全共享。与UV损伤一致的branch突变表明转移可能来自原发肿瘤中的不同亚克隆。突变的BRAF等位基因的选择性获得作为早期事件发生,对比全基因组重复(WGD)在约40%的病例中作为晚期trunk突变发生。一名患者显示突变多样性升高,可能与之前的化疗和DNA修复缺陷有关。在接受了针对淋巴结转移的放射治疗的另一名患者中,在随后的两次远处复发中检测到放射治疗相关的突变特征,与继发性转移性一致。他们的研究结果增加了对转移性黑色素瘤基因组进化的理解。[4]

 图4.jpg

Figure 4 Overview of mutations

 

 

参考文献

1.Jackson, M.A., et al., Gut microbiota associations with common diseases and prescription medications in a population-based cohort. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 2655.

2.De la Concepcion, J.C., et al., Polymorphic residues in rice NLRs expand binding and response to effectors of the blast pathogen. Nature Plants, 2018.

3.Ivancevic, A.M., et al., Horizontal transfer of BovB and L1 retrotransposons in eukaryotes. Genome Biol, 2018. 19(1): p. 85.

4.Birkeland, E., et al., Patterns of genomic evolution in advanced melanoma. Nature Communications, 2018. 9(1).


文献下载链接:https://pan.baidu.com/s/1NY6NW-Aj6acjn_27jgsvkg 密码:mzrf

 


每日资讯
32浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』新型乙酰胆碱荧光探针;单细胞分辨率的肺肿瘤微环境;海洋水蚤基因组及群体;诱导单倍体水稻
 1.Nature Biotechnology:新型乙酰胆碱荧光探针From Nature Biotechnology,A genetically encoded fluorescent acetylcholine indicator for in ...

 1.Nature Biotechnology:新型乙酰胆碱荧光探针


From Nature BiotechnologyA genetically encoded fluorescent acetylcholine indicator for in vitro and in vivo studies.


DOI: 10.1038/nbt.4184


乙酰胆碱是研究史上第一个被鉴定的神经递质,其相关研究推动了神经递质和突触传递的概念的建立。目前人们已经对乙酰胆碱能神经元在外周神经系统(尤其是神经肌肉接点)的功能有了较为明确的阐述,但对其在中枢神经系统中的结构和功能的认识仍存在较大争议。由于乙酰胆碱能神经元在皮层等区域的广泛投射,传统研究认为乙酰胆碱在大脑中作为广谱的神经调质,在多个脑区起到均一化的作用,如调节觉醒等生理功能。然而,随着近年来神经环路研究的推动,乙酰胆碱能神经元参与的神经环路与学习记忆、注意、奖赏等行为的相关性被逐渐解析,并且其功能多呈现区域特异性甚至神经元特异性的功能调节。与此相对,在多种复杂神经疾病如成瘾、阿兹海默症中都伴随着特定脑区胆碱能信息传递的异常。进一步的了解乙酰胆碱的生理功能及其在疾病中的贡献需要合适的方法,能够细胞特异性且实时灵敏的对乙酰胆碱在特定行为中的动态变化进行追踪。

 

北京大学等单位的研究首次通过对于神经递质特异的G蛋白偶联受体(GPCR)进行改造,通过在特定位置嵌入循环重排的荧光蛋白,将受体在被神经递质激活后的构象变化转变为荧光蛋白荧光信号的变化,进而反映对应神经递质的浓度变化。通过对于乙酰胆碱受体的改造以及一系列突变筛选和优化,该研究获得对于乙酰胆碱具有灵敏光学响应的荧光探针,其对于生理浓度乙酰胆碱具有高信噪比的光学信号变化,并且具有亚秒级的反应速度以及良好的分子特异性,可实现时空特异的对于乙酰胆碱信号的精确指征。在进一步工作中,该研究应用新开发的乙酰胆碱探针,在小鼠的多个脑区的急性脑片体系中成功检测了内源的乙酰胆碱释放,并且阐明了乙酰胆碱释放如何受到突触前神经元活性的调节,以及其在生理情况下的空间作用范围,为该领域长久以来的争论提供了直接的实验证据。同时,应用果蝇和小鼠为模式动物,该研究成功实现了在活体果蝇的嗅觉系统中检测内源乙酰胆碱对嗅觉信息的编码,以及在小鼠视觉皮层神经元乙酰胆碱在注意性视觉刺激时的动态变化。这一系列工作为了解乙酰胆碱在不同生理情况下的释放及其功能提供了良好的范例。

 

图1.jpg

Figure 1 Development of GACh sensors.

 


2.Nature Medicine:单细胞分辨率的肺肿瘤微环境


From Nature MedicinePhenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0096-5


癌细胞嵌入肿瘤微环境(TME),这是一种复杂的基质细胞生态系统。在这里,Lambrechts等以单细胞分辨率呈现人肺肿瘤中TME 52,698个细胞转录组的图谱,在独立样本中验证,其中对40,250个额外细胞进行测序。通过与匹配的非恶性肺部样本进行比较,揭示了一种高度复杂的TME,它可以深刻地塑造基质细胞。研究者鉴定了52种基质细胞亚型,包括迄今被认为是同质的细胞类型中的新亚群,以及其异质性的转录因子。例如,他们发现表达不同胶原蛋白组的成纤维细胞,下调免疫细胞归巢的内皮细胞和用已建立的免疫检查点转录物和与T细胞活性相关的基因。通过在来自1,572名患者的大量RNA测序数据中评估这些细胞亚型的标记基因,研究说明了这些与生存相关,而选择标记的免疫组织化学将它们验证为独立肺癌系列中的独立细胞实体。因此,在提供基质细胞类型的综合图谱并通过表征其表型和共同行为时,该研究提供了对肺癌生物学的更深入的见解,这将有助于推进肺癌诊断和治疗。

图2.jpg 

Figure 2 Overview of the 52,698 single cells from lung tumors and distal non-malignant lung samples.


3.Nature Eco & Evo: 海洋水蚤基因组及群体


From Nature Ecology & EvolutionGenomic signatures of mitonuclear coevolution across populations of Tigriopus californicus.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-018-0588-1


桡足类海洋水蚤显示出广泛的种群分歧,并且正在成为理解异域分化和物种形成早期阶段的模型。在这里,Barreto等报告了一个群体的高质量参考基因组(12Scaffold~190Mb~15,500个蛋白质编码基因)。与其他节肢动物的比较揭示了2,526个加利福尼亚群体特有的特异性基因,其中涉及离子转运和受体活性的基因数目明显扩张。除参考群体外,研究者还报告了另外7个群体的重测序基因组,跨越了生殖隔离的连续体。种群显示极端的线粒体DNA分歧,氨基酸分化水平高于其他分类群。在核基因组中,发现蛋白质进化速率升高,预测与线粒体DNA相互作用的基因的阳性选择以及它在多种途径中编码蛋白质和RNA。总之,这些结果支持这样的假设:快速线粒体进化驱动孤立种群内的补偿性核进化,从而提供了引起内在生殖隔离的潜在重要机制。

物种特色:细胞核基因与粒线体基因不相容可能造成杂交劣势。

 

 图3.jpg

Figure 3 evolution of mitonuclear incompatibility.


4.Nature Plants:诱导单倍体水稻


From Nature PlantsOsMATL mutation induces haploid seed formation in indica rice.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41477-018-0193-y


之前的研究发现玉米的MATL基因(编码花粉特异的磷脂酶)出现移码突变会诱导单倍体的产生。基于这样的发现,研究者在水稻上实践了类似的想法,他们对OsMATLZmMATL的同源基因)基因做了突变诱导,发现敲除突变可以导致种子数目减少,并且有2-6%的单倍体发生率。这项研究表明MATL在不同的作物中呈现功能保守性,在未来的水稻育种中具有较大的潜力。

 

 图4.jpg

Figure 4 Progeny of OsMATL mutants.

 

参考文献

1.Jing, M., et al., A genetically encoded fluorescent acetylcholine indicator for in vitro and in vivo studies. Nature Biotechnology, 2018.

2.Lambrechts, D., et al., Phenotype molding of stromal cells in the lung tumor microenvironment. Nature Medicine, 2018.

3.Barreto, F.S., et al., Genomic signatures of mitonuclear coevolution across populations of Tigriopus californicus. Nature Ecology & Evolution, 2018.

4.Hui, J.H.L., Copepod incompatibilities. Nature Ecology & Evolution, 2018.

5.Yao, L., et al., OsMATL mutation induces haploid seed formation in indica rice. Nature Plants, 2018.

 

文献下载链接:https://pan.baidu.com/s/15HDkZngkvFVlXH3Ma2Yn9w 密码:d1dw


每日资讯
46浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』综述导读:疾病类
1.Nature medicine:非酒精性脂肪肝From Nature medicine,Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies.DOI: https://doi.org/10.1...

1.Nature medicine:非酒精性脂肪肝


From Nature medicineMechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0104-9


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率有所上升,与全球糖尿病和代谢综合征的增加趋势一致。 NAFLD是从非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝脏异常的连续体,具有可变的过程,但可导致肝硬化和肝癌。 Scott L. Friedman等综述了NAFLD的致病和临床特征,其主要合并症,临床进展和并发症的风险以及NAFLD的体外和动物模型。 还讨论了临床试验设计的原则,以评估药物疗效和药物开发的新兴目标,这些目标涉及旨在阻止或逆转疾病进展的单一药物或联合疗法。[1]

 图1.jpg

Figure 1 Histologic features of human NASH.


 

 图2.jpg

Figure 2 The substrate-overload liver injury model of NASH pathogenesis.


 

图3.jpg 

Figure 3 intrahepatic drug targets in phase 2 and 3 clinical trials for NASH.

 

2.Nat Rev Clinical Oncology:非小细胞肺癌


From Nature Reviews Clinical OncologyEarly stage NSCLC challenges to implementing ctDNA-based screening and MRD detection.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-018-0058-3


循环肿瘤DNActDNA)是指患者血液中源自肿瘤的非细胞DNA的部分。 DNA测序技术的进步和我们对肿瘤分子生物学的理解使人们对利用ctDNA作为促进早期癌症检测的工具的兴趣增加,从而通过早期干预改善治疗结果。 ctDNA分析还可以通过检测手术后最小(或分子)残留病(MRD)来鉴定疾病复发风险高的患者,从而在辅助治疗环境中具有实用性。这种方法可以促进临床试验的调整,以优化实验风险,综述作者认为这一目标可以通过现有技术实现。在文章中,他们评估当前基于NGS方法的ctDNA检测,重点是非小细胞肺癌。解释了使用基于NGSctDNA分析对低频突变检测的技术和分析挑战,并评估了ctDNA分析在筛选和MRD评估环境中的可行性。[2]

图4.jpg 

Figure 4 Detection of ctDNA in patients with NSCLC.


 

图5.jpg 

Figure 5 The correlation between the abundance of ctDNA, tumour volume, tumour diameter, and T stage.

 

 图6.jpg

Figure 6 Studies on NGS analysis of ctDNA for early detection or MRD assessment of NSClC.

 

 

3.Nat Rev Dis Primers: 尤文瘤


From Nature Reviews Disease PrimersEwing sarcoma.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-018-0003-x


尤文肉瘤是儿童和青春期第二常见的骨肿瘤,也可能出现在软组织中。尤文肉瘤是一种高度侵袭性的癌症,标准风险和局部疾病患者的存活率为70-80%,转移性疾病患者的存活率为30%。治疗包括局部手术,放射治疗和多化疗,这些都与可能影响幸存者生活质量的急性和慢性不良反应有关。组织学上,尤文肉瘤由表达高水平CD99的小圆细胞组成。在遗传上,它们的表现特征是平衡的染色体易位,其中FET基因家族的成员与ETS转录因子融合,最常见的融合是EWSR1-FLI185%的病例)。尤文肉瘤断裂区1蛋白(EWSR1 - 白血病整合1转录因子(FLI1)是一种肿瘤特异性嵌合转录因子(EWSR1-FLI1),具有新形态效应,大量重新调整转录组。此外,EWSR1-FLI1通过在GGAA微卫星上诱导新的增强子并通过改变基因调控元件的状态来重新编程表观基因组,从而产生独特的表观遗传特征。诊断时的其他突变很少见,主要涉及STAG2TP53CDKN2A缺失。关于尤文肉瘤分子机制的新兴研究有望改进早期检测,疾病监测,降低治疗相关毒性,总体生存和生活质量。[3]

 图7.jpg

Figure 7 FET–ETS fusion oncogenes in Ewing sarcoma.


 图8.jpg

Figure 8 Genetic predisposition to Ewing sarcoma.


 

 图 9.jpg

Figure 9 EWSR1–FLI1-mediated epigenetic remodelling of regulatory elements.


 

 图10.jpg

Figure 10 Mechanisms of metastasis in Ewing sarcoma.

 

 图11.jpg

Figure 11 Histomorphology of Ewing sarcoma.

 

图12.jpg 

Figure 12 Radiological presentation of Ewing sarcoma.


4.Nat Rev Cardiol:家族性高胆固醇血症


From Nature Reviews Cardiology The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-018-0052-6


家族性高胆固醇血症(HF)是最常见的遗传病,使个体易患早发性心血管疾病。然而,大多数患者未被诊断,即使诊断确定,治疗通常也是不理想的。分子技术的进步正在重塑我们对这种状况的理解。此外,潜在的病理生理学复杂性已经逐步被揭示,包括致病基因位点的范围,类型和类型的罕见致病变体的广度,以及许多患者中表型的多基因基础。基因检测并不总是有用或明确的。家族性高胆固醇血症可以被设定为一组相关疾病,其中经典的“教科书”表型是只是其中一个子集。诸如临床皮肤红斑,血脂异常或心血管疾病的家族史以及罕见致病变体的存在等特征都提高了诊断确定性。然而,即使在没有这些元素的情况下,基本特征仍然是血浆LDL胆固醇水平升高,仅此一项就应该促使护理提供者和患者之间就生活方式改变和降脂治疗作为长期基础的对话,来预防或延迟心血管疾病发病。[4]

 图13.jpg

Figure 13 Comparison between clinical scoring systems for FH.

 

 图14.jpg

Figure 14  Major and minor monogenic determinants of FH.

 

 图15.jpg

Figure 15 SNPs used to calculate polygenic genetic risk scores for FH.

 

 图16.jpg

Figure 16 genetic evaluation of a patient with suspected FH.

 

 

5.Trends Biotech:牙周炎床旁检测


rom Trends in Biotechnology Point-of-Care Periodontitis Testing: Biomarkers, Current Technologies, and Perspectives.


DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2018.05.013


牙周炎具有广泛的流行和分布,并且与几种全身性疾病(例如,糖尿病,动脉粥样硬化,癌症和阿尔茨海默氏病)的发展相关。预防和治疗牙周炎有利于口腔和一般健康,牙周炎的诊断和监测尤为重要。

 

牙周炎的现有临床诊断方法可以反映其严重程度和以前的牙周破坏,但它们不能反映其现状或允许监测和预测其进展。相比之下,牙周炎相关的生物标志物可以指示当前的疾病状况并评估治疗效果和未来风险。

 

床边检测(POCT)可在20分钟内在现场检测牙周炎生物标志物。它的低成本,易用性和速度可以帮助人们更密切地关注他们的口腔健康并减少对牙科手术的需求。

 

牙周炎已成为全世界最普遍的慢性炎症性疾病之一。亚临床症状进展最终导致永久性损伤,需要早期诊断和长期监测。然而,传统的临床诊断方法复杂且昂贵,并且不能满足这些要求。最近,随着更多生物标志物和新技术的发展,已经开发了用于牙周炎诊断和监测的各种床旁检测平台。它们易于操作,快速,低成本,非常适合在护理点(POC)进行牙周炎的高频诊断。本综述总结了不同牙周炎阶段的现有生物标志物和最近开发的POCT平台(包括芯片实验室,纸质平台和椅旁测试),讨论了他们现有的挑战和未来潜力,并为未来的POC牙周炎检测提供了一些启发和指导。[5]

 

 图17.jpg

Figure 17 Biomarkers Associated with Tissue Destruction in Periodontitis.

 图18.jpg

Figure 18  Pathogenesis and Associated Biomarkers of Human Periodontitis.

 

 图19.jpg

Figure 19 Microfluidic LOC POCT Platforms for Periodontitis Diagnosis.

 

 图20.jpg

Figure 20 A Roadmap of the Developing History of Periodontitis Diagnostics and Future Perspectives for POCT Strategies.

 

6.Trends Biotech:植物生物药物


From Trends in Biotechnology Green Therapeutic Biocapsules: Using Plant Cells to Orally Deliver Biopharmaceuticals.


DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2018.05.010


植物生物制药已经研究了二十多年,但这些药物尚未商业化。

 

最近的进展改善了植物生物制药的口服递送潜力。

 

使用霍乱毒素B亚基作为透粘膜载体口服递送生物药物为该领域带来了新的希望。

 

口服植物疫苗的开发仍需要解决一些监管和技术方面的问题。

 

使用创新平台廉价生产生物制药并通过无创途径提供生物制药可以扩大其社会效益。由于无痛给药导致成本降低和患者依从性提高,覆盖率应该增加。在二十多年的研究中,已经探索了依赖基因工程植物生产生物制药的口服疗法来治疗或预防高影响疾病。最近有关成功口服植物生物制药的报道为该领域带来了新的希望。一些候选药物已经在动物模型中表现出成功的潜力,并且正在努力以工业规模建立它们的生产。本综述分析了该领域的这些进步和前景。[6]

 


参考文献

1.Friedman, S.L., et al., Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med, 2018.

2.Abbosh, C., N.J. Birkbak, and C. Swanton, Early stage NSCLC — challenges to implementing ctDNA-based screening and MRD detection. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.

3.Grunewald, T.G.P., et al., Ewing sarcoma. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4(1): p. 5.

4.Berberich, A.J. and R.A. Hegele, The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol, 2018.

5.He, W., et al., Point-of-Care Periodontitis Testing: Biomarkers, Current Technologies, and Perspectives. Trends in Biotechnology, 2018.

6.Rosales-Mendoza, S. and R. Nieto-Gomez, Green Therapeutic Biocapsules: Using Plant Cells to Orally Deliver Biopharmaceuticals. Trends Biotechnol, 2018.


文献下载链接:https://pan.baidu.com/s/18LYpHaObeYAodLVTj2Citg 密码:s81z

每日资讯
46浏览
2点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』Science专题:古基因组学
1. 美洲狗驯化史From Science,The evolutionary history of dogs in the Americas.DOI: 10.1126/science.aao4776狗在北美已经存在至少9000年。 为了更好地了解现今...

1. 美洲狗驯化史


From ScienceThe evolutionary history of dogs in the Americas.


DOI: 10.1126/science.aao4776


狗在北美已经存在至少9000年。 为了更好地了解现今的品种和种群如何引入新世界,NíLeathlobhair等对古代狗的线粒体和核基因组进行了测序。 最早的新世界犬不是来自北美狼,而是可能来自西伯利亚的祖先。 此外,这些血统可以追溯到一个共同的祖先,这个祖先恰好与Beringia的第一次人类迁徙相吻合。 这种谱系似乎主要被欧洲人引入的狗取代。

在欧洲殖民者到来之前,狗在美洲出现,但这些未接触犬的起源和命运在很大程度上是未知的。 研究者从大约9000年的时间框架中对来自古代北美和西伯利亚狗的71个线粒体和7个核基因组进行了测序。 分析表明,美洲犬不是来自北美狼。 相反,美洲的狗形成了一种单系的血统,可能起源于西伯利亚,并与人们一起分散到美洲。 在欧洲人到来之后,美洲本土狗几乎完全消失,在现代狗群中留下了极少的遗传遗产。 与美洲犬接触的最接近可检测的现存谱系是犬传染性性病,这是一种传染性的癌症肿瘤,来源于长达8000年前的个体狗。[1, 2]


图1.jpg 

Figure 1 Dog migrations into the Americas.


图2.jpg 

Figure 2 Sample locations and ancestry of PCDs.

 

图3.jpg 

Figure 3 Legacy of PCDs in modern American dogs.

 

2. 山羊驯化史


From ScienceAncient goat genomes reveal mosaic domestication in the Fertile Crescent.


DOI: 10.1126/science.aas9411


我们对畜牧业早期驯化的动物的起源和驯化知之甚少。 为了研究山羊的历史,Daly等人从古代标本中测序的线粒体和核序列,年龄从几百到几千年不等。 在新石器时代,多种野生种群促成了现代山羊的起源。 随着时间的推移,一种线粒体类型扩散并在全世界占据主导地位。 然而,在整个基因组水平上,现代山羊种群是来自不同来源的山羊的混合物,并为近东的驯化过程提供了多重聚焦过程的证据。 此外,所描述的模式支持驯养动物及其人类对应物在新月沃土区域外的多种传播途径的想法。

目前的遗传数据对山羊驯化是多次发生还是单一过程都是模棱两可的。 研究者选取了从近东的旧石器时代到中世纪的背景中的83只古山羊(全基因组覆盖率为51X)做测序。 研究结果表明,多种不同的古代野山羊来源在分散的过程中被驯化,导致新石器时代的山羊群体在遗传和地理上不同,与该地区同期的人类分歧相呼应。 这些早期山羊种群对亚洲,非洲和欧洲的现代山羊的贡献不同。 他们还检测山羊色素沉着,身高,繁殖,挤奶和对饮食变化的反应的早期选择,为山羊的8000年驯化史提供了重要的证据。[3]

 图4.jpg

Figure 4 Principal components analysis of ancient and modern goat genomes.

 

图5.jpg 

Figure 5 D statistics and admixture graph of ancient and modern goats.

 

3.东南亚人群体进化史


第一篇:

From ScienceAncient genomes document multiple waves of migration in Southeast Asian prehistory.


DOI: 10.1126/science.aat3188


第二篇:


From ScienceThe prehistoric peopling of Southeast Asia.


DOI: 10.1126/science.aat3628

 

东南亚人迁徙和群体在古代DNA中研究较少。 Lipson等从大约1700年到4100年前生活在东南亚的人群中筛选来自五个地点的一百多个人的样本,产生了18个个体的古代DNA。与当前人群的比较表明群体之间存在两波混合事件。第一次事件是当地的狩猎采集者与来自华南新石器时代传播的新农民之间的混合。第二次事件导致了在青铜器时代迁移到中国和东南亚的额外的遗传物质脉冲。McColl等人从新石器时代晚期到铁器时代,对来自东南亚和日本的26个古代基因组进行了测序。他们发现,现今的种群是四个古代种群混合的结果,包括来自更多东亚东部种群的多波遗传物质。[4-6]

 图6.jpg

Figure 6 第一篇研究样本分布

 

 图7.jpg

Figure 7 Relative amounts of deeply diverged ancestry.

 

 

 图8.jpg

Figure 8 Exploratory analyses of relationships of ancient Southeast Asian genomes to those of present-day populations.

 

图9.jpg 

Figure 9 Admixture graphs fitting ancient Southeast Asian genomes.

 

 图10.jpg

Figure 10  Model for plausible migration routes into SEA.

 


 

参考文献

1. <201807-The evolutionary history of dogs in the AmericasScience研究_美洲狗群体进化).pdf>.

2. <201807-Americas lost dogsScience展望_美洲狗).pdf>.

3. <201807-Ancient goat genomes reveal mosaic domestication in the Fertile CrescentScience研究_古代羊基因组).pdf>.

4. <201805-Ancient genomes document multiple waves of migration in Southeast Asian prehistoryScience研究_东南亚人基因组).pdf>.

5. <201807-The prehistoric peopling of Southeast AsiaScience研究_东南亚人古基因组).pdf>.

6. 201807-The search for ancient DNA heads eastScience展望_东南亚人古基因组).pdf>.


文献下载链接:https://pan.baidu.com/s/1-mR3Mq4c8v5DpRdXISggwQ 密码:k525

 


每日资讯
73浏览
2点赞
1条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
基因帮官方
『每日资讯』Nature专题
 1.  CRISPR鉴定DNA损伤的源头From Naturel,CRISPR screens identify genomic ribonucleotides as a source of PARP-trapping lesions.D...

 1.  CRISPR鉴定DNA损伤的源头


From NaturelCRISPR screens identify genomic ribonucleotides as a source of PARP-trapping lesions.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0291-z


BRCA1BRCA2缺陷细胞对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的敏感阻碍了使用这些抑制剂靶向同源重组缺陷的癌症疗法的发展。 PARP抑制剂的细胞毒性取决于PARP捕获,形成非共价蛋白质-DNA加合物,并与不明原因的DNA损伤结合。为了解决此类病变的性质和PARP诱捕的细胞结果,来自加拿大西奈山医院的科研人员进行了三次CRISPR筛查,鉴定介导细胞对奥拉帕尼(一种临床批准的PARP抑制剂)的细胞耐药性的基因和途径。在这里,他们提出了一组高可信度的73个基因,这些基因在突变时会增加对PARP抑制剂的敏感性。除了与同源重组相关的基因的预期富集之外,还发现编码核糖核酸酶H2的所有三种基因中的突变使细胞对PARP抑制敏感。确定了核糖核酸酶H2缺陷细胞PARP抑制剂超敏反应的根本原因是核糖核苷酸切除修复受损。嵌入的核糖核苷酸在核糖核苷酸切除修复缺陷的细胞基因组中是丰富的,是拓扑异构酶1切割的底物,导致阻碍DNA复制和危及基因组完整性的PARP捕获损伤。他们得出的结论是:基因组核糖核苷酸是迄今尚未被认可的PARP捕获DNA损伤的来源,并且RNASEH2B在转移性前列腺癌和慢性淋巴细胞白血病中的频繁缺失可提供在治疗上利用这些发现的机会。[1]

 图1.jpg

Figure 1 CRISPR screens identify determinants of PARPi sensitivity.

 

2.高冷的海洋区是鱼类物种形成的福地


From NatureAn inverse latitudinal gradient in speciation rate for marine fishes.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0273-1


在热带地区发现的生物种类远多于温带和极地地区,但这种模式的进化和生态原因仍然存在争议。热带海洋鱼类群落比高纬度地区的冷水鱼类群落更加多样化,对这种纬度多样性梯度的几种解释指出:温暖的珊瑚礁环境是物种形成的进化“热点”。来自美国密歇根大学生态与进化生物学系的动物学博物馆的科学家们测试了海洋鱼类的纬度,物种丰富度和物种形成率之间的关系。他们构建了所有射线鳍鱼的时间校准系统发育树(31,526tips,其中11,638个具有遗传数据)并使用该框架来描述海洋领域中物种形成的空间动态。他们发现,最快的物种形成发生在热带以外的物种贫瘠地区,高纬度鱼类谱系以比热带物种更快的速度形成新物种。地表区域的物种形成率高,表面温度低,地域特征高。他们的研究结果否定了目前许多认知,比如热带作为海洋鱼类多样性的进化摇篮。并提出了关于为什么地球上最冷的海洋是物种形成的现今热点的新问题。[2]

 图2.jpg

Figure 2 Latitudinal gradient in species diversity and speciation rate in marine fishes..

 

 图3.jpg

Figure 3 Latitudinal gradient in per-taxon speciation rate for marine fishes.

 

 

 

3.单细胞测序揭示静脉-动脉转化机制


From NatureSingle-cell analysis of early progenitor cells that build coronary arteries.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0288-7


动脉和静脉由拮抗性转录程序指定。然而,在发育和再生过程中,可以从已存在的静脉产生新的动脉,目前对这些细胞命运的转换知之甚少。来自斯坦福大学的科学家们使用单细胞RNA测序和小鼠遗传学,揭示了发育中心脏的静脉细胞经历早期细胞命运转换,创建一个随后发展成冠状动脉的前动脉群。静脉细胞在一部分细胞越过转录阈值进入前动脉状态之前,经历从静脉到动脉命运的逐渐和同时切换。在冠状动脉血流开始之前,前动脉细胞出现在未成熟的血管丛中,表达成熟的动脉标记物,并且减少细胞周期。静脉特定的转录因子COUP-TF2(也称为NR2F2)通过诱导细胞周期基因防止丛细胞克服前动脉阈值。因此,源自静脉的冠状动脉由前动脉细胞构建,所述前动脉细胞在COUP-TF2和细胞周期因子介导的抑制释放后可独立地分化血流。[3]

 图4.jpg

Figure 4 Identifying pre-artery cells using scRNA-seq

 图5.jpg

Figure 5 Pre-artery cells build coronary arteries.

.

4.冷冻电镜解析DNA复制起始位点结构


From Nature Structure of the origin recognition complex bound to DNA replication origin.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0293-x


北京大学等单位在Nature上以长文形式报道了结合有复制起点DNAARS305)的酿酒酵母起点识别复合物(ORC3-Å分辨率的冷冻电镜结构。此高分辨率结构不仅为理解酵母ORC如何识别和结合序列特异性的DNA复制起点提供了分子基础,同时也阐明了ORC如何通过弯曲DNA来进一步加载DNA复制解旋酶MCM2-7的分子过程。

 

DNA复制起始在真核生物细胞体中受到严格精密的调控。DNA复制启动因子首先结合到DNA复制起点,以加载DNA复制解旋酶MCM2-7复合物到DNA上,随后MCM2-7被激活,DNA双链被解螺旋,从而启动DNA复制。真核生物的复制启动因子ORC由六个亚基组成。所有真核生物都是利用ORC来标记DNA复制起始的位点。除了在基因组稳定性以及肿瘤的发生发展中显而易见的重要作用,人源 ORC复合物的多个亚基(包括ORC1ORC4ORC6Cdc6)的功能缺失突变都和一类罕见遗传发育疾病直接相关(Meier-Gorlin syndromeMGS)。MGS患者在胚胎期生长迟缓并伴随多种发育畸形,出生后发育也严重受阻并导致身材矮小、小耳症、膝盖骨缺失。

 

虽然在不同的真核生物中,ORC的蛋白质序列高度保守,但是ORCDNA复制起点序列的选择性在不同物种间差别很大。酿酒酵母的ORC可以识别特异的DNA复制起点,而人源细胞的ORC结合的DNA序列却没有序列特异性,主要依赖染色体结构识别复制起点。ORC序列识别差异背后的分子机制,也一直是个未解之谜。造成这种局面一个很大的原因,就是多年来一直没有ORC结合DNA的高分辨结构。已经发表的关于ORC结构中,要么复合物中没有DNA,要么分辨率较低,不足以提供足够的细节信息,我们仍然无法推测ORCDNA是如何相互作用从而实现其功能的。为了解开这个谜团,高宁课题组和戴碧瓘课题组克服了一些技术问题,合作解析了酿酒酵母ORC结合DNA复制起始位点3-Å分辨率的冷冻电镜结构。[4]

图6.jpg 

Figure 6 Overall structure of ORC bound to origin DNA.

 

 

5. 抗菌药组合带来新抗性


From Nature Species-specific activity of antibacterial drug combinations.


DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0278-9


抗菌药物耐药性的传播已经成为一个严重的公共卫生问题,使得曾经可治疗的疾病再次致命,并破坏了现代医学的成就。药物组合可以帮助对抗多重耐药的细菌感染,但它们在很大程度上尚未开发,很少用于临床。德国的科学家们分析了来自三种革兰氏阴性病原体 - 大肠杆菌,鼠伤寒沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌和铜绿假单胞菌的六种菌株中近3000种剂量分辨的抗生素,人类靶向药物和食品添加剂组合,以确定抗菌药物组合的一般原则并理解他们的潜力。尽管这三种物种具有系统发育相关性,但研究检测到的药物 - 药物相互作用中超过70%是物种特异性的,20%显示出菌株特异性,显示出窄谱疗法的巨大潜力。总体而言,拮抗作用比协同作用更常见,并且几乎仅发生在靶向不同细胞过程的药物之间,而协同作用更加保守并且富集在针对相同过程的药物中。他们提供了对这种二分法的机制见解,并进一步剖析了食品添加剂香草醛的相互作用。最后,证明了几种协同作用在体外和大蜡蛾Galleria mellonella的幼虫感染期间对多种药物抗性临床分离株有效,对最后一种抗生素粘菌素具有一种逆转性抗性。[5]

图7.jpg 

Figure 7 Principles of drug–drug interaction networks.

 图8.jpg

Figure 8 High-throughput profiling of pairwise drug combinations in Gram-negative bacteria.

 

参考文献

1.Zimmermann, M., et al., CRISPR screens identify genomic ribonucleotides as a source of PARP-trapping lesions. Nature, 2018.

2.Rabosky, D.L., et al., An inverse latitudinal gradient in speciation rate for marine fishes. Nature, 2018.

3.Su, T., et al., Single-cell analysis of early progenitor cells that build coronary arteries. Nature, 2018.

4.Li, N., et al., Structure of the origin recognition complex bound to DNA replication origin. Nature, 2018.

5.Brochado, A.R., et al., Species-specific activity of antibacterial drug combinations. Nature, 2018.


文献下载链接:https://pan.baidu.com/s/1dlzHaolnQNIbfvpm_rI3OQ 密码:or6o

 


每日资讯
41浏览
1点赞
0条评论
收藏
收起
登录后才能评论哦
热门标签
6mA cDNA第一链合成 DNA提取