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『每日资讯』Nature专辑

发表人:基因帮科研服务 发表时间:2018-11-22

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1.文昌鱼功能基因组学及基因调控进化From Nature,Amphioxus functional genomics and the origins of vertebrate gene regulation. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0734-6 脊椎动物极大地阐述了基本的脊索动物躯体,并进化出了两次全基因组复制的高度独特的基因组。本研究对地中海文昌鱼(Branchiostoma lanceolatum)的基因组进行测序,并在多个发育阶段和成人组织中表征DNA甲基化,染色质可及性,组蛋白修饰和转录组,以研究脊索动物基因组调节的进化。与脊椎动物的比较确定了差异甲基化增强子进化的中间阶段,以及文昌鱼和脊椎动物之间基因表达的高保守性及其顺式调节逻辑,其最早发生在胚胎早期胚胎期。研究者分析了全基因组重复后的调节进化,发现在脊椎动物中 - 超过80%的广泛表达的基因家族具有来自全基因组重复的多个旁系同源物,其成员限制了它们的祖先表达,并且经历了专门化而不是亚功能化。与直觉相反,限制其表达的旁系同源物增加了其监管环境的复杂性。这些数据为更好地理解脊椎动物关键创新的监管原则铺平了道路。[1]

图1.jpgFigure 1 Functional genome annotation of amphioxus.2.甘露糖损害肿瘤生长并增强化疗From Nature,Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0729-3 现在已经确定肿瘤经历细胞代谢的变化。由于这可以揭示肿瘤细胞的脆弱性,并且因为许多肿瘤表现出增强的葡萄糖摄取,科研人员一直对肿瘤细胞如何对不同形式的糖产生反应感兴趣。在这里,研究者报告单糖甘露糖在体外引起几种肿瘤类型的生长迟缓,并且响应于主要形式的化学疗法而增强细胞死亡。然后,他们显示这些效果也在口服甘露糖后在小鼠体内发生,而不显著影响动物的体重和健康。从机制上讲,甘露糖被与葡萄糖相同的转运蛋白吸收,但在细胞中作为甘露糖-6-磷酸累积,这损害了糖酵解,三羧酸循环,戊糖磷酸途径和聚糖合成中葡萄糖的进一步代谢。结果,甘露糖与常规化疗联合给药影响Bcl-2家族的抗凋亡蛋白水平,导致对细胞死亡的敏感性。最后,研究表明对甘露糖的敏感性取决于磷酸甘露糖异构酶(PMI)的水平。具有低水平PMI的细胞对甘露糖敏感,而具有高水平的细胞具有抗性,但可通过RNA干扰介导的酶消耗而变得敏感。此外,研究者使用组织微阵列显示不同患者和不同肿瘤类型之间PMI水平也有很大差异,表明PMI水平可用作指导甘露糖成功给药的生物标志物。研究者认为甘露糖的给药可以是治疗癌症的简单,安全和选择性疗法,并且可以适用于多种肿瘤类型。[2]

图2.jpgFigure 2 Mannose impairs tumour growth and induces tumour regression in combination with chemotherapy.3.Helios是外毛细胞成熟的关键转录调节因子From Nature,Helios is a key transcriptional regulator of outer hair cell maturation. DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-018-0728-4 负责听力的感觉细胞包括耳蜗内毛细胞(IHCs)和外毛细胞(OHCs),OHCs是声音灵敏度和调节所必需的。两种细胞类型都被认为是由共同的祖细胞引起的;然而,我们对控制IHC和OHCs命运的因素的理解仍然有限。在这里,研究者将Ikzf2(编码Helios)识别为小鼠中必需的转录因子,这是OHC功能成熟和听觉所必需的。 Helios在出生后小鼠OHCs中表达,并且在大提琴小鼠模型中,Ikzf2中的点突变导致早发性感觉神经性听力丧失。 Ikzf2cello / cello OHCs大大降低了prestin依赖的电动活动,这是OHC功能成熟的标志,并且显示出关键的OHC表达基因水平降低,例如Slc26a5(编码prestin)和Ocm。此外,研究显示Ikz中Ikzf2的异位表达:诱导OHC特异性基因的表达;降低经典IHC基因的表达;并且赋予IHC电流,证明Ikzf2可以部分地将IHC转录组转变为类似OHC的身份。[3] 图3.jpgFigure 3 RiboTag immunoprecipitation enriches for known OHC-expressed transcripts.4.阿尔兹海默症和正常神经元中的体细胞APP基因重组From Nature,Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6 人类大脑的多样性和复杂性被广泛认为是在恒定的基因组内编码的。体细胞基因重组,改变种系DNA序列,以增加分子多样性,从理论上可以改变这个代码,但据我们所知,大脑中没有记录。在这里,研究者描述了阿尔茨海默氏病相关基因APP的重组,其编码人类神经元中的淀粉样蛋白前体蛋白,以数千种变体'基因组cDNA'(gencDNAs)的形式出现。 gencDNAs缺乏内含子,范围从表达的脑特异性RNA剪接变体的全长cDNA拷贝到包含内外显子连接,插入,缺失和/或单核苷酸变异的无数较小形式。 DNA原位杂交鉴定了单个神经元内的gencDNA,其不同于野生型基因座并且不存在于非神经元细胞中。机制研究支持神经元“逆向插入”RNA以产生gencDNA;这个过程涉及转录,DNA断裂,逆转录酶活性和年龄。来自患有散发性阿尔茨海默病的个体的神经元显示出增加的gencDNA多样性,包括已知与健康神经元中不存在的家族性阿尔茨海默氏病相关的11种突变。神经元基因重组可以允许“记录”神经活动,以选择性地“回放”其表达绕过剪接的优选基因变体;这对细胞多样性,学习和记忆,可塑性以及人脑疾病都有影响。[4]

图4.jpgFigure 4  Identification of novel APP RNA variants from small populations of neurons. 参考文献 1.Marlétaz, F., et al., Amphioxus functional genomics and the origins of vertebrate gene regulation. Nature, 2018. 2.Gonzalez, P.S., et al., Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. Nature, 2018. 3.Chessum, L., et al., Helios is a key transcriptional regulator of outer hair cell maturation. Nature, 2018. 4.Lee, M.-H., et al., Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. Nature, 2018.

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