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『每日资讯』Nature专辑

发表人:基因帮科研服务 发表时间:2018-11-29

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1.CDK12通过抑制内含子多腺苷酸化来调节DNA修复基因

 

From NatureCDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0758-y

 

减弱同源重组(HR)介导的修复的突变促进肿瘤发生并使细胞对导致复制叉塌陷的化学治疗剂敏感,这种表型被称为“BRCAness”。 BRCAness肿瘤起因于22个基因的功能丧失突变。在这些基因中,除了一个(CDK12)之外的所有基因都直接在HR修复途径中起作用。 CDK12磷酸化RNA聚合酶II C-末端结构域七肽重复的丝氨酸,这是一种调节转录延伸,剪接和切割以及多腺苷酸化的修饰。全基因组表达研究表明,CDK12的缺失相对特异地消除了几种HR基因的表达,从而使HR修复变得困难。该观察结果表明,CDK12的突变状态可以预测针对BRCA的靶向治疗的敏感性,例如PARP1抑制剂,并且CDK12抑制剂可以诱导HR-感受态肿瘤对这些治疗的敏感。尽管临床兴趣日益增加,但CDK12调节HR基因的机制仍然未知。本文研究显示CDK12全面抑制小鼠胚胎干细胞中的内含多聚腺苷酸化事件,从而能够产生全长基因产物。许多HR基因比其他表达的基因具有更多的内含子多腺苷酸化位点,并且这些位点对CDK12的丧失特别敏感。这些位点的累积效应解释了HR基因表达对CDK12缺失的增强的敏感性,并且发现该机制在包含功能丧失的CDK12突变的人肿瘤中是保守的。这项工作阐明了CDK12的功能,并强调了其作为化学治疗靶标和肿瘤生物标志物的潜力。[1]

 

图1.jpg

Figure 1 CDK12 depletion causes attenuated DNA damage repair in mES cells.

 

2.FBXO38介导PD-1泛素化并调节T细胞的抗肿瘤免疫力

 

From NatureFBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0756-0

 

肿瘤微环境中功能失调的T细胞具有异常高的PD-1表达,抗PD-1或其配体(PD-L1)的抗体抑制剂已成为治疗各种类型癌症的常用药物。这些抑制剂的临床成功突出了研究PD-1受调控机制的必要性。本研究报告了PD-1降解的机制以及该机制在临床前模型中抗肿瘤免疫中的重要性。研究显示表面PD-1在活化的T细胞中经历内化,随后泛素化和蛋白酶体降解。 FBXO38PD-1E3连接酶,其介导Lys48-连接的多泛素化和随后的蛋白酶体降解。 T细胞中Fbxo38的条件性敲除不影响T细胞受体和CD28信号传导,但由于肿瘤浸润性T细胞中PD-1水平较高,导致小鼠肿瘤进展更快。抗PD-1治疗使FBXO38缺乏对小鼠肿瘤生长的影响正常化,这表明PD-1T细胞中FBXO38的主要靶标。在人肿瘤组织和小鼠癌症模型中,FBXO38Fbxo38的转录水平分别在肿瘤浸润性T细胞中下调。然而,IL-2疗法挽救了Fbxo38转录,因此下调了小鼠PD-1 + T细胞中的PD-1水平。这些数据表明FBXO38调节PD-1表达并突出显示阻断PD-1途径的替代方法。[2]

 

图2.jpg

Figure 2 Analysis of surface PD-1 dynamics.

 

3.整合素信号传导胰腺祖细胞的命运决定

 

From NatureMechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors.

 

DOIhttps://doi.org/10.1038/s41586-018-0762-2

 

胰腺起源于前肠的两个上皮外翻,其由多能上皮祖细胞组成,其组织成复杂的肾小管上皮网络。每个上皮分支的主干结构域由双能胰腺祖细胞(bi-PPs)组成,其产生导管和内分泌谱系,而尖端产生腺泡细胞。在这里,本研究确定了外在和内在的信号机制,协调这些谱系命运决定的转录事件。来自人类胚胎干细胞的胰腺双能胰腺祖细胞的单细胞分析显示,细胞限制是内分泌规范的先决条件,而扩散驱使祖细胞朝向导管命运。机制研究确定细胞外基质(ECM)与整合素α5的相互作用作为细胞外线索,细胞自主地通过F-肌动蛋白-YAP1-Notch机械信号转导轴控制双能胰腺祖细胞的命运。尽管ECM-整联蛋白α5信号传导促进向导管谱系的分化,但当该信号级联被破坏时刺激内分泌发生。该级联可以在药理学上或遗传上被破坏,以将源自人胚胎干细胞的双能胰腺祖细胞转化为产生激素的胰岛细胞。本研究结果确定了细胞 - 外在和内在的机械转导途径,它在发育中的胰腺的双能胰腺祖细胞的命运决定中充当了守门人。 [3]

 

 图3.jpg

Figure 3 Cell spreading determines cell specification and gene expression in pancreatic progenitors.

 

4.Stella通过阻止DNMT1介导的从头甲基化来保护卵母细胞甲基化组

 

From NatureStella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1.

 

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0751-5

 

哺乳动物卵母细胞的出生后生长伴随着DNA甲基化的逐渐增加,其主要由DNMT3A介导,DNMT3A是从头DNA甲基转移酶。与精子和大多数体细胞的基因组不同,卵母细胞基因组在转录惰性区域中被低甲基化。然而,如何确定卵母细胞甲基化组的这种独特特征,并且其对早期胚胎发育能力的贡献很大程度上仍然未知。本研究证明了Stella的重要性,Stella是女性生育所必需的因素,用于塑造小鼠卵母细胞甲基化组。缺乏Stella的卵母细胞在全基因组水平上获得过多的DNA甲基化,包括在无活性基因的启动子中。这种异常的高甲基化部分地由双细胞期胚胎遗传并损害合子基因组活化。从机制上讲,Stella的丢失导致DNA甲基化调节因子UHRF1的异位核积累,这导致维持DNA甲基转移酶DNMT1在细胞核中的错误定位。遗传分析证实了UHRF1DNMT1Stella缺陷卵母细胞中产生异常DNA甲基化组的主要作用。因此,Stella通过阻止由DNMT1UHRF1介导的异常DNA从头甲基化来保护独特的卵母细胞表观基因组。[4]

 

图4.jpg

Figure 4  Stella disrupts the nuclear localization of UHRF1 through nuclear export.

 

参考文献

 

1.Dubbury, S.J., P.L. Boutz, and P.A. Sharp, CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation. Nature, 2018.

2.Meng, X., et al., FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells. Nature, 2018.

3.Mamidi, A., et al., Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors. Nature, 2018.

4.Li, Y., et al., Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1. Nature, 2018.

 


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